《药物制剂的设计》PPT课件

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1、知识回顾知识回顾我们学习了哪些制剂类型？我们学习了哪些制剂类型？学习了灭菌剂、固体制剂、液体制剂、半固体制学习了灭菌剂、固体制剂、液体制剂、半固体制剂、气雾剂剂、气雾剂通过学习，我们对药物制剂有了相当的认识。通过学习，我们对药物制剂有了相当的认识。随着各专业学科的迅速发展，药物制剂的研究与随着各专业学科的迅速发展，药物制剂的研究与生产也相应迅速发展，新工艺、新设备不断涌现。生产也相应迅速发展，新工艺、新设备不断涌现。新型给药系统研发是医药行业最受关注的领域之新型给药系统研发是医药行业最受关注的领域之一，一，“新制剂与新释药系统技术平台新制剂与新释药系统技术平台”建设也被建设也被列为列为“十一五

2、十一五”期间国家期间国家“重大新药创制重大新药创制”科技科技重大专项的重要组成部分。重大专项的重要组成部分。制剂研发的目的就是要保证药物的安全、有效、制剂研发的目的就是要保证药物的安全、有效、稳定、使用方便。稳定、使用方便。如剂型选择不当，处方、工艺设计不如剂型选择不当，处方、工艺设计不科学科学，对产，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品的药品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品的药效及安全性。效及安全性。制剂研究在药物研发中占有十分重要的地位。制剂研究在药物研发中占有十分重要的地位。第第八八章药物制剂的设计章药物制剂的设计1.熟悉给药途径和剂型的确定原则熟悉给药途径和剂型的确定原则2.

3、熟悉制剂的剂型与药物吸收关系、制剂的评价与熟悉制剂的剂型与药物吸收关系、制剂的评价与生物利用度关系生物利用度关系3.熟悉药物文献检索常用方法、处方优化的作用熟悉药物文献检索常用方法、处方优化的作用4.了解申报新药、新制剂的主要内容了解申报新药、新制剂的主要内容5.熟悉药品注册申请相关程序、新药的分类熟悉药品注册申请相关程序、新药的分类本章学习内容本章学习内容第一节第一节 概述概述第二节第二节药物药物制剂设计的基础制剂设计的基础第三节第三节 药物制剂处方设计前工作药物制剂处方设计前工作第四节第四节药物制剂处方的优化设计药物制剂处方的优化设计第第五五节节新药制剂的研究与申报新药制剂的研究与申报第一

4、节第一节概述概述药物制剂的设计是新药研究和开发的起点，是决药物制剂的设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。应性的重要环节。在新制剂的研究与开发过程中，首先应根据药物在新制剂的研究与开发过程中，首先应根据药物本身的理化性质及临床用药的要求对制剂进行设本身的理化性质及临床用药的要求对制剂进行设计。计。药物制剂的设计目的药物制剂的设计目的临床用药的需要临床用药的需要药物的理化性质药物的理化性质给药途径给药途径药物剂型药物剂型合适的辅料合适的辅料制备工艺制备工艺最佳处方最佳处方工艺条件工艺条件确定包装确定包装

5、制剂产品制剂产品适合生产适合生产临床应用临床应用药物制剂设计的过程药物制剂设计的过程药物制剂的设计主要包括：药物制剂的设计主要包括：对处方前工作对处方前工作：理化性质、药理学、药动学有一理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。如果个较全面的认识。如果缺少缺少某些必须的参数，应先某些必须的参数，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计；进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计；确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型；合适的剂型；根据剂型的特点，选择适合的辅料或添加剂，测根据剂型的特点，选择适合的辅料或添加剂，测定方法考察制剂

6、的各项指标，采用实验设计优化法定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。对处方和制备工艺进行优选。第二节第二节制剂设计的基础制剂设计的基础一、给药途径的选择与剂型的确定一、给药途径的选择与剂型的确定二、制剂设计的基本原则二、制剂设计的基本原则三、制剂的剂型与药物吸收三、制剂的剂型与药物吸收一、给药途径的选择与剂型的确定一、给药途径的选择与剂型的确定医生可以通过哪些途径对患者给药？医生可以通过哪些途径对患者给药？（一）口腔及消化道（一）口腔及消化道（二）腔道（二）腔道 （三）血管组织（三）血管组织 （四）呼吸道（四）呼吸道 （五）皮肤（五）皮肤（一）口腔及消化道（一）

7、口腔及消化道口腔、舌下、颊部、胃肠道等；口腔、舌下、颊部、胃肠道等；适用的剂型适用的剂型：口服制剂（如片剂、胶囊等）、口口服制剂（如片剂、胶囊等）、口含片、舌下片等；含片、舌下片等；给药给药特点特点： 经口腔、舌粘膜或胃肠道粘膜吸收而发挥药效；经口腔、舌粘膜或胃肠道粘膜吸收而发挥药效；给药方法简便；给药方法简便； 凡是不受胃肠道破坏，没有首过效应的药物均可凡是不受胃肠道破坏，没有首过效应的药物均可口服给药。口服给药。 （二）各种腔道（二）各种腔道给药途径有耳道、鼻腔、直肠、阴道给药途径有耳道、鼻腔、直肠、阴道、子宫、尿子宫、尿道等。道等。适用的剂型适用的剂型：栓剂、灌洗剂等。栓剂、灌洗剂等。特

8、点特点：通过通过腔道粘膜腔道粘膜吸收起全身作用，以治疗各吸收起全身作用，以治疗各种疾病，可免于肝首过效应；也可以只用于腔道种疾病，可免于肝首过效应；也可以只用于腔道局部，发挥局部的治疗作用。局部，发挥局部的治疗作用。（三）血管组织（三）血管组织给药途径给药途径：皮内、皮下、肌内、静脉、动脉等；皮内、皮下、肌内、静脉、动脉等；适用剂型适用剂型：注射剂；注射剂；其特点其特点：药物作用迅速、吸收快；药物作用迅速、吸收快；静脉注剂，不经吸收，直接进入血管，适用于急救用药；静脉注剂，不经吸收，直接进入血管，适用于急救用药；注射给药适用于易被消化液破坏的药物；注射给药适用于易被消化液破坏的药物；制备工艺与

9、使用比较复杂，质量要求较严格。制备工艺与使用比较复杂，质量要求较严格。（四）呼吸道（四）呼吸道给药途径给药途径：咽喉、支气管、肺部等；咽喉、支气管、肺部等；适用的剂型适用的剂型：喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等；喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等；其特点其特点： 直接到达作用部位，起效快；直接到达作用部位，起效快； 可免于胃肠道破坏；可免于胃肠道破坏； 需要耐压容器与特殊设备，成本较高。需要耐压容器与特殊设备，成本较高。（五）皮肤给药（五）皮肤给药 给药途径给药途径：皮肤；皮肤；适用的剂型适用的剂型：外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏、外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏、凝胶、硬膏剂、糊剂、贴剂等；凝胶、硬膏剂、糊剂、贴剂

10、等；其特点其特点：可在局部起治疗作用可在局部起治疗作用 经皮吸收发挥全身治疗作用经皮吸收发挥全身治疗作用 皮肤给药的优点皮肤给药的优点可维持恒定的血药浓度；可维持恒定的血药浓度；可避免消化液的破坏与肝首过效应，可避免消化液的破坏与肝首过效应，可减少胃肠道给药的副作用；可减少胃肠道给药的副作用；可延长药物作用时间，减少用药次数；可延长药物作用时间，减少用药次数；可以病人自主的随时开始或终止用药。可以病人自主的随时开始或终止用药。药物理化性质药物理化性质药物理化性质是药物制剂设计中的基本要素之一。药物理化性质是药物制剂设计中的基本要素之一。全面地把握药物的理化性质，找出该药物在制剂全面地把握药物的

11、理化性质，找出该药物在制剂研发中重点解决的难点，有目的地选择适宜的剂研发中重点解决的难点，有目的地选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺。型、辅料、制剂技术或工艺。药物的某些理化性质在某种程度上限制了其给药药物的某些理化性质在某种程度上限制了其给药途径和剂型的选择。途径和剂型的选择。在进行药物的制剂设计时，应充分考虑理化性质在进行药物的制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。溶解度溶解度易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。适合于各种给药途径。难溶性药物，其溶出

12、是吸收的限速过程，常常是难溶性药物，其溶出是吸收的限速过程，常常是影响生物利用度的最主要因素。影响生物利用度的最主要因素。稳定性稳定性药物由于受到外界因素如空气、光、热、氧化、药物由于受到外界因素如空气、光、热、氧化、金属离子等的作用，常常发生分解，使药物疗效金属离子等的作用，常常发生分解，使药物疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。降低，甚至产生未知的毒性物质。进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要内容之一。内容之一。稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片可减少与外界如固体剂

13、型或加隔离层，薄膜衣片可减少与外界的接触，减少分解。的接触，减少分解。新新剂型确定的剂型确定的因素因素充充分分发发挥挥药药物物应应有有的的治治疗疗作作，保保证证用用药药安安全全及及使使用方便，起全身或局部作用。用方便，起全身或局部作用。给给药药途途径径的的不不同同，药药物物的的吸吸收收速速度度与与吸吸收收量量会会不不同，必须选择符合临床治疗要求的剂型。同，必须选择符合临床治疗要求的剂型。药物对消化道有不良作用或易被消化酶破坏或被药物对消化道有不良作用或易被消化酶破坏或被胃液分解时，必须考虑非口服给药剂型或采取加胃液分解时，必须考虑非口服给药剂型或采取加入保护剂等措施。入保护剂等措施。 二、药物

14、制剂设计的基本原则二、药物制剂设计的基本原则1.要使药物迅速达到作用部位并保持有效浓度要使药物迅速达到作用部位并保持有效浓度 静脉注射的作用速率很快，生物利用度为静脉注射的作用速率很快，生物利用度为100% 100% 。其中：静脉推注可立即发挥药效其中：静脉推注可立即发挥药效； 静脉滴注能以稳定的速率输入药物发挥迅静脉滴注能以稳定的速率输入药物发挥迅 速而持久的治疗作用。速而持久的治疗作用。2.要避免药物在体内转运过程中的破坏要避免药物在体内转运过程中的破坏制剂剂型设计时，要了解活性药物在体内是否会制剂剂型设计时，要了解活性药物在体内是否会被肝首过效应破坏而失效，是否会被胃肠液的酸被肝首过效应

15、破坏而失效，是否会被胃肠液的酸碱和酶破坏等，应通过适宜合理的剂型设计加以碱和酶破坏等，应通过适宜合理的剂型设计加以解决。解决。3.3.要考虑药物在体液中的溶解性要考虑药物在体液中的溶解性 药物在药物在不同粒度、不同晶型、不同不同粒度、不同晶型、不同pH、不同离子强度、不同离子强度下的溶解度与溶解速度下的溶解度与溶解速度即即解离度解离度不同不同；药物油药物油/水两相的分配系数，药物在生物膜的透过性；水两相的分配系数，药物在生物膜的透过性；药物本身的稳定性等药物本身的稳定性等如某种药物口服生物利用度不高，是因为药物在体液如某种药物口服生物利用度不高，是因为药物在体液中溶出过慢或不完全，这时就可以采

16、用物理化学方法中溶出过慢或不完全，这时就可以采用物理化学方法改善溶解度或溶解速度；或选择其它给药途径设计其改善溶解度或溶解速度；或选择其它给药途径设计其它剂型。它剂型。4.4.要研究体外溶出与体内吸收的相关性要研究体外溶出与体内吸收的相关性体外溶出（或释放）试验与体内吸收试验结果要体外溶出（或释放）试验与体内吸收试验结果要有较好的相关性，这样体外的试验才有实际意义，有较好的相关性，这样体外的试验才有实际意义，尤其在缓控释制剂研究中特别重要。尤其在缓控释制剂研究中特别重要。 5.5.要考虑吸收部位及其特点要考虑吸收部位及其特点在在胃胃肠肠道道中中，小小肠肠粘粘膜膜吸吸收收表表面面积积很很大大，药

17、药物物在在小肠内的吸收速率比其在胃中吸收速率要大。小肠内的吸收速率比其在胃中吸收速率要大。经经皮皮吸吸收收的的主主要要屏屏障障是是角角质质层层，角角质质层层的的类类脂脂通通道道是是经经皮皮吸吸收收的的限限速速步步骤骤，在在制制剂剂设设计计时时要要考考虑虑该部位的这些具体吸收特点。该部位的这些具体吸收特点。三、剂型与药物的吸收三、剂型与药物的吸收 剂剂型型对对药药物物的的吸吸收收、起起效效时时间间、作作用用强强度度、持持续续时时间间、毒副作用及生物利用度有很大影响毒副作用及生物利用度有很大影响； 同同一一药药物物不不同同剂剂型型的的吸吸收收差差异异很很大大，生生物物利利用用度度也也不不相相同。同

18、。 药药物物的的溶溶出出释释放放决决定定于于剂剂型型的的差差别别，药药物物的的吸吸收收进进入入生生物膜中，决定于生理因素。物膜中，决定于生理因素。 口服给药各种剂型的生物利用度的顺序是：口服给药各种剂型的生物利用度的顺序是： 溶液剂溶液剂 混悬剂混悬剂 胶囊剂胶囊剂 片剂片剂 包衣片包衣片。各种常用剂型中药物的吸收过程各种常用剂型中药物的吸收过程（一）口服液体剂型（一）口服液体剂型1.1.溶液制剂：溶液制剂： 吸吸收收特特点点：药药物物以以分分子子或或离离子子形形式式分分散散在在液液体体中中，吸收快而完全。吸收快而完全。 影影响响吸吸收收的的因因素素：胃胃液液pHpH、食食物物粘粘度度、胃胃排

19、排空空、络合作用、胶团增溶作用、药物的理化性质等。络合作用、胶团增溶作用、药物的理化性质等。（一）口服液体剂型（一）口服液体剂型2.2.混悬剂：混悬剂： 吸吸收收特特点点：在在吸吸收收前前，药药物物颗颗粒粒必必须须溶溶解解。溶溶解解过过程程是是否否为为限限速速过过程程取取决决于于药药物物溶溶解解度度和和溶溶出出速速度度以以及剂型中的附加剂等。及剂型中的附加剂等。 影影响响的的因因素素：药药物物粒粒子子大大小小、晶晶型型、附附加加剂剂、分分散散介质种类、粘度以及组分间的相互作用。介质种类、粘度以及组分间的相互作用。3.3.乳乳剂剂：口口服服乳乳剂剂生生物物利利用用度度较较高高，是是口口服服给给药

20、药的的较较好剂型。好剂型。（二）口服固体剂型（二）口服固体剂型1.1.散剂与颗粒剂：散剂与颗粒剂： 吸吸收收特特点点：吸吸收收前前，药药物物颗颗粒粒必必须须溶溶解解。颗颗粒粒大大小小对对药药物物溶溶解解性性和和生生物物利利用用度度有有很很大大影影响响。散散剂剂中中稀稀释释剂剂和颗粒剂中其他辅料对药物的溶解与吸收亦有影响。和颗粒剂中其他辅料对药物的溶解与吸收亦有影响。2.2.胶胶囊囊剂剂：在在胃胃中中或或肠肠中中崩崩解解较较快快，药药粉粉可可迅迅速速分分散散，故药物释放溶出快，吸收较好，生物利用度较高。故药物释放溶出快，吸收较好，生物利用度较高。 如如明明胶胶胶胶囊囊对对药药物物的的溶溶出出有有

21、阻阻碍碍作作用用，通通常常可可有有10102020分钟的滞后现象，要求迅速吸收的药物应当注意。分钟的滞后现象，要求迅速吸收的药物应当注意。（二）口服固体剂型（二）口服固体剂型3.3.片剂：普通片、糖衣片、薄膜片、肠溶衣片、缓释片剂：普通片、糖衣片、薄膜片、肠溶衣片、缓释片、长效片、多层片等片、长效片、多层片等；特点特点：口服后经崩解，然后分散成微细颗粒，微粒中口服后经崩解，然后分散成微细颗粒，微粒中药物释放溶解后，才能被机体吸收，故难溶性药物片药物释放溶解后，才能被机体吸收，故难溶性药物片剂，虽然崩解时限符合药典规定，但生物利用度可能剂，虽然崩解时限符合药典规定，但生物利用度可能很差，尤其是包

22、衣片更应该注意。很差，尤其是包衣片更应该注意。影响因素：加入粘合剂的种类与用量、压片时的压力、影响因素：加入粘合剂的种类与用量、压片时的压力、药物的晶型、颗粒状态及崩解剂、润滑剂等均对药物药物的晶型、颗粒状态及崩解剂、润滑剂等均对药物的溶解吸收有一定影响。的溶解吸收有一定影响。（三）直肠给药剂型（三）直肠给药剂型1.1.灌肠剂：特点是使用体积较大，保留时间较长，灌肠剂：特点是使用体积较大，保留时间较长，且药物是以溶液状态应用，因而有利于吸收。且药物是以溶液状态应用，因而有利于吸收。 一般比栓剂吸收好，但应考虑加入增稠剂，有利一般比栓剂吸收好，但应考虑加入增稠剂，有利于在肠内贮留于在肠内贮留。（

23、三）直肠给药剂型（三）直肠给药剂型2.2.栓剂：栓剂： 吸收特点吸收特点：药物从基质中释放，溶解在周围的体药物从基质中释放，溶解在周围的体液中，通过粘膜上皮细胞，进入直肠的上、下静液中，通过粘膜上皮细胞，进入直肠的上、下静脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收。脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收。 药物从基质中直接到直肠粘膜吸收，这是被动扩药物从基质中直接到直肠粘膜吸收，这是被动扩散，促进粘膜吸收。散，促进粘膜吸收。 影响因素：基质的种类、药物粒度、分散状态和影响因素：基质的种类、药物粒度、分散状态和表面活性剂加入等。表面活性剂加入等。（四）肺部吸入剂型（四）肺部吸入剂型 气雾剂、气溶胶等气雾剂、气溶胶等 特

24、点特点：药粒微小药粒微小(0.5m(0.5m5m)5m)，奏效快，一般，奏效快，一般属于速效剂型，起局部作用或经肺部吸收起全身属于速效剂型，起局部作用或经肺部吸收起全身作用。作用。 影响吸收因素影响吸收因素：药物的粒度与分布，对作用部位、药物的粒度与分布，对作用部位、吸收、疗效有极大的关系。吸收、疗效有极大的关系。 （五）注射剂型（五）注射剂型1.1.静脉注射给药：静脉注射给药：不需经过吸收阶段，作用快，生物利用度为不需经过吸收阶段，作用快，生物利用度为100。在制剂设计中对制剂的安全性与质量要求必须充在制剂设计中对制剂的安全性与质量要求必须充分考虑。分考虑。（五）注射剂型（五）注射剂型2.2

25、.肌内、皮下注射给药：肌内、皮下注射给药：从注射部位扩散及向血液循环从注射部位扩散及向血液循环的转运是吸收的限速过程。的转运是吸收的限速过程。肌肉血管多，吸收较快。吸收速度的快慢主要取决于注肌肉血管多，吸收较快。吸收速度的快慢主要取决于注射部位血管的分布。射部位血管的分布。注入的药物向结缔组织内扩散，透过毛细血管壁向血中注入的药物向结缔组织内扩散，透过毛细血管壁向血中运行，通常分子量愈大，吸收愈慢。运行，通常分子量愈大，吸收愈慢。分子量很大的药物，由于通过毛细管壁细孔困难，主要分子量很大的药物，由于通过毛细管壁细孔困难，主要由淋巴系统吸收。由淋巴系统吸收。亲脂药物可直接透过毛细管的内皮细胞膜，

26、有利于吸收亲脂药物可直接透过毛细管的内皮细胞膜，有利于吸收非脂溶性药物主要靠穿透内皮细胞膜上细孔扩散进入毛非脂溶性药物主要靠穿透内皮细胞膜上细孔扩散进入毛细血管而吸收。细血管而吸收。药物从合成到上市的过程药物从合成到上市的过程药理活性筛选；药理活性筛选； 初步毒理学及分析方法研究；初步毒理学及分析方法研究； 处方前工作；处方前工作； 临床研究；临床研究； 处方与制备工艺研究；处方与制备工艺研究； 申报工作申报工作第二节第二节 处方前的研究工作处方前的研究工作处方前工作主要任务处方前工作主要任务 获取新药的相关理化常数获取新药的相关理化常数 测定其动力学特征；测定其动力学特征； 测定与处方有关的

27、物理性质；测定与处方有关的物理性质； 测定新药与普通辅料间的相互作用；测定新药与普通辅料间的相互作用； 处方前工作出发点是：获得原料药物及其有关性质，处方前工作出发点是：获得原料药物及其有关性质，如结构、熔点、光谱性质等情报，同时进行认真的必如结构、熔点、光谱性质等情报，同时进行认真的必要的文献检索，然后根据药物特点有重点地工作。要的文献检索，然后根据药物特点有重点地工作。处方设计前工作流程图处方设计前工作流程图第二节第二节 处方前的研究工作处方前的研究工作文献资料的检索，调研清楚该药物的国内外研究文献资料的检索，调研清楚该药物的国内外研究情况，尽量全面收集到所需的有关科学数据。情况，尽量全面

28、收集到所需的有关科学数据。调研清楚该药物的物理化学性质、理化常数、光调研清楚该药物的物理化学性质、理化常数、光谱资料等，为建立质量控制方法奠定基础。谱资料等，为建立质量控制方法奠定基础。调研清楚该药物的稳定性与辅料的相容性情况，调研清楚该药物的稳定性与辅料的相容性情况，为制剂的剂型、制备工艺条件、处方组成等提供为制剂的剂型、制备工艺条件、处方组成等提供科学依据。科学依据。一、文献检索一、文献检索 新化合物可以检索与其相似的化合物研究的科学新化合物可以检索与其相似的化合物研究的科学情报资料。情报资料。 已有药物市售，就要通过国际范围的联机情报检已有药物市售，就要通过国际范围的联机情报检索系统与国

29、内联机情报检索，一般在科技情报所，索系统与国内联机情报检索，一般在科技情报所，但检索费用较高。但检索费用较高。 目前新发展网络信息检索比较方便、简捷、经济。目前新发展网络信息检索比较方便、简捷、经济。实现了实现了InternetInternet上各计算机间相互自由的链接，上各计算机间相互自由的链接，可以获得国内外的信息。可以获得国内外的信息。 （一）光盘检索（一）光盘检索 1.IPA1.IPA光盘检索光盘检索 国国际际药药学学文文摘摘是是由由美美国国医医院院药药剂剂师师学学会会(ASHP)(ASHP)在在19701970年年推推出出的的药药学学专专业业核核心心期期刊刊，收收录录世世界界7507

30、50多多种种杂杂志志的的文文献献，其其特特点点是是在在药药理理学学、药药物物评评价价和和药剂学等方面有独特优势。药剂学等方面有独特优势。 2. 2.中国科技期刊光盘数据库中国科技期刊光盘数据库 1989 1989年由中国科学情报所重庆分所建立，收录年由中国科学情报所重庆分所建立，收录50005000种期刊，其中医药期刊种期刊，其中医药期刊800800余种，余种，19941994年对核年对核心期刊做了文摘题录。心期刊做了文摘题录。 （二）网络检索（二）网络检索1.Rxlist-theInternetDrugIndex(http:/)它收录了美国它收录了美国4000多种新上市或即将上市的药物、多种

31、新上市或即将上市的药物、产品。该药物数据库包括药物商品名称、普通名产品。该药物数据库包括药物商品名称、普通名称和类目等信息。称和类目等信息。（三）国内因特网上的药学信息（三）国内因特网上的药学信息1.1.可可通通过过网网上上采采用用分分类类检检索索、关关键键词词检检索索的的方方法法进进行查找，常用的搜索引擎有行查找，常用的搜索引擎有：（1）Infoseek(http:/)（2）Yahoo(http:/)（3）搜狐）搜狐(http:/)（4）网易搜索）网易搜索(http:/)（5）Google搜索搜索2.医药信息资源搜寻器医药信息资源搜寻器（1）MedicalMatrix(http:/www.m

32、edmatrix.org/index.asp)（2）HealthAtoz(http:/)3.3.药学期刊杂志药学期刊杂志（1）中国药学杂志）中国药学杂志http:/ 收收集的内容着重临床应用，收录近年来国内外千余种药物。集的内容着重临床应用，收录近年来国内外千余种药物。(6)(6)北京中关村地区书目文献信息服务系统北京中关村地区书目文献信息服务系统http:/ （三）药物的溶解性（三）药物的溶解性 药药物物的的溶溶解解性性关关系系到到注注射射液液溶溶剂剂的的选选择择、固固体体药药物物的的溶溶出出、释放与吸收等问题。释放与吸收等问题。（四）药物的解离平衡（四）药物的解离平衡 药药物物的的解解离离

33、常常数数测测定定，对对弱弱酸酸、弱弱碱碱性性药药物物特特别别重重要要，对对药物的溶解性、稳定性、在胃肠道的吸收具有重要意义。药物的溶解性、稳定性、在胃肠道的吸收具有重要意义。（五）药物的分配平衡（五）药物的分配平衡 药物的分配系数的数据是考虑药物在体内分布、透皮给药、药物的分配系数的数据是考虑药物在体内分布、透皮给药、制剂辅料选择的重要参数。制剂辅料选择的重要参数。（六）药物的理化常数与光谱（六）药物的理化常数与光谱 药药物物的的理理化化常常数数与与光光谱谱性性质质是是确确定定药药物物纯纯度度、分分析析鉴鉴别别、含量测定方法选择与建立质量控制方法拟订的依据。含量测定方法选择与建立质量控制方法拟

34、订的依据。 （七）药物的稳定性（七）药物的稳定性 药药物物的的稳稳定定性性包包括括原原料料药药和和制制剂剂的的稳稳定定性性两两方方面面，是是确确定定处处方方组组成成、制制备备工工艺艺条条件件、贮贮存存条条件件、保保证证用药安全的重要依据。用药安全的重要依据。 （八）药物与辅料的相容性（八）药物与辅料的相容性 药药物物与与辅辅料料是是否否存存在在化化学学反反应应，是是否否形形成成络络合合物物、复复合合物物、包包合合物物等等，是是否否影影响响药药效效与与药药物物生生物物利利用用度。度。（九）药用表面活性剂的性质（九）药用表面活性剂的性质药用表面活性剂的药用表面活性剂的CMCCMC值、值、HLBHL

35、B值、值、KrafftKrafft点及两点及两性表面活性剂的等电点等，是制剂辅料选择的重性表面活性剂的等电点等，是制剂辅料选择的重要依据。要依据。（十）药用高分子化合物的性质（十）药用高分子化合物的性质药用高分子化合物的平均分子量、聚合度、溶胀药用高分子化合物的平均分子量、聚合度、溶胀度、溶剂化值以及两性高分子化合物的等电点等度、溶剂化值以及两性高分子化合物的等电点等直接影响固体制剂中药物的释放与稳定性。直接影响固体制剂中药物的释放与稳定性。（三）药物的分析方法（三）药物的分析方法根根据据药药物物的的理理化化性性质质与与光光谱谱特特征征，建建立立药药物物的的分分析析方法是处方前研究的最重要工作

36、之一。方法是处方前研究的最重要工作之一。选择要求简单、灵敏、专属性强的分析方法。选择要求简单、灵敏、专属性强的分析方法。应用最多是紫外、高效液相色谱法、荧光分析法，应用最多是紫外、高效液相色谱法、荧光分析法，在稳定性测定中还经常用到薄层色谱法。在稳定性测定中还经常用到薄层色谱法。1.1.紫外分光光度法紫外分光光度法大多数药物是芳香族的或含有双键的，在紫外区都大多数药物是芳香族的或含有双键的，在紫外区都有吸收。如果药物分子结构中含有双键，不管其是有吸收。如果药物分子结构中含有双键，不管其是脂肪族或芳香族，一定有紫外吸收，可制备溶液，脂肪族或芳香族，一定有紫外吸收，可制备溶液，于于190nm390

37、nm波长范围进行扫描，得光谱图。波长范围进行扫描，得光谱图。选择合适波长，作为检测波长，然后根据其吸收度选择合适波长，作为检测波长，然后根据其吸收度和浓度的线性关系，进行定量测定。和浓度的线性关系，进行定量测定。一般可用甲醇作溶剂，因为甲醇在紫外光谱区是透一般可用甲醇作溶剂，因为甲醇在紫外光谱区是透明无吸收，同时可溶解多数极性和非极性药物，紫明无吸收，同时可溶解多数极性和非极性药物，紫外分光光度法是常选用的方法。外分光光度法是常选用的方法。2.2.荧光分析法荧光分析法荧光分析法灵敏度高。荧光分析法灵敏度高。原理是药物分子结构中具有芳香结构的化合物，原理是药物分子结构中具有芳香结构的化合物，因有

38、因有共轭体系共轭体系，在紫外光照射下容易吸收光能在紫外光照射下容易吸收光能而发生荧光。而发生荧光。采用荧光法采用荧光法可可作初步鉴别及含量测定。作初步鉴别及含量测定。3.3.高效液相色谱法高效液相色谱法低沸点、高沸点的、极性的、对热稳定与不稳定低沸点、高沸点的、极性的、对热稳定与不稳定的、分子量大小不同的有机化合物都可用高效液的、分子量大小不同的有机化合物都可用高效液相色谱法测定，操作又较简便，适用范围应用较相色谱法测定，操作又较简便，适用范围应用较广。广。对微量对微量(ng)(ng)水平以上的绝大多数有机物都能达到水平以上的绝大多数有机物都能达到分离检测目的，所以分离检测目的，所以高效液相色

39、谱法高效液相色谱法法已作为首法已作为首选的定量方法。选的定量方法。 4.4.薄层色谱法薄层色谱法薄层色谱法操作简便、仪器简单、分离速度快、薄层色谱法操作简便、仪器简单、分离速度快、分离能力强、灵敏度高、显色方便分离能力强、灵敏度高、显色方便。适用于微量样品的分离鉴定，特别适用于药物降适用于微量样品的分离鉴定，特别适用于药物降解产物的分离鉴定，但测定误差较大。解产物的分离鉴定，但测定误差较大。（四）药物的配伍与相容性（四）药物的配伍与相容性药物与辅料相互作用的研究有助于处方设计时选药物与辅料相互作用的研究有助于处方设计时选择合适的辅料，使药物具有恒定的释放速率和生择合适的辅料，使药物具有恒定的释

40、放速率和生物利用度，提高药物稳定性。物利用度，提高药物稳定性。1.1.固体制剂的配伍固体制剂的配伍（1 1）将将少少量量药药物物和和辅辅料料混混合合，放放入入小小瓶瓶中中，密密塞塞（可可阻阻止止水水气气进进入入），贮贮存存于于2020以以及及5555（硬硬脂脂酸酸，磷磷酸酸二二氢氢钙钙一一般般用用4040），然然后后定定时时检检查查其其物物理理性性质质变变化化，如如结结块块、液液化化、变变色色、臭臭味味等等，同同时时用用DSCDSC、DTADTA、TLCTLC或或HPLCHPLC进行分析。进行分析。（2 2）药物与辅料在同样条件下单独进行对比试验，）药物与辅料在同样条件下单独进行对比试验，一般

41、在一般在5555贮存贮存2 2周，没有新的斑点出现或斑点的强周，没有新的斑点出现或斑点的强度不变为标准。度不变为标准。2.2.液体制剂的配伍液体制剂的配伍（1 1）最重要的是选择最稳定）最重要的是选择最稳定pHpH与缓冲液系统。与缓冲液系统。（2 2）药药物物溶溶液液和和混混悬悬液液，应应研研究究其其在在酸酸性性、碱碱性性、高高氧氧、高高氮氮环环境境以以及及加加入入螯螯合合剂剂、稳稳定定剂剂时时，不不同同湿湿度度条件下的稳定性。条件下的稳定性。（3 3）注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂）注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂（重金属、抗氧剂、充氧、氮等及光照）的条件下研（重金属、抗氧

42、剂、充氧、氮等及光照）的条件下研究。目的是了解药物和辅料对氧化、暴光和接触重金究。目的是了解药物和辅料对氧化、暴光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的设计提供依据。属时的稳定性，为注射剂处方的设计提供依据。第三节第三节 药物制剂的优化设计药物制剂的优化设计（学生（学生课余自学课余自学阅读）阅读）药物制剂的处方设计与制备工艺条件的优化，总药物制剂的处方设计与制备工艺条件的优化，总是希望作少量实验，获得较好的结果。因此采用是希望作少量实验，获得较好的结果。因此采用现代数学方法辅助药物制剂优化设计已成为制剂现代数学方法辅助药物制剂优化设计已成为制剂研究的主要领域，特别是计算机的发展，使计算研究的主

43、要领域，特别是计算机的发展，使计算工作简化，促进了现代数学方法在药物制剂研究工作简化，促进了现代数学方法在药物制剂研究中的应用。中的应用。药物制剂的处方与制备工艺设计首先是根据主药药物制剂的处方与制备工艺设计首先是根据主药的药理药效作用特点与药物的理化性质，确定给的药理药效作用特点与药物的理化性质，确定给药途径与制剂的剂型。药途径与制剂的剂型。初步是选择辅料、溶剂等初步是选择辅料、溶剂等处方因素与工艺因素进行实验；处方因素与工艺因素进行实验；其次是按照数学其次是按照数学设计方法（如正交设计、均匀设计、因子分析等）设计方法（如正交设计、均匀设计、因子分析等）13,14进行一系列试验，测得一系列评

44、价该制剂的进行一系列试验，测得一系列评价该制剂的指标数据（如崩解时间、溶出度、释放度、包封指标数据（如崩解时间、溶出度、释放度、包封率、粒径大小、稳定性、收率、澄清度等）；率、粒径大小、稳定性、收率、澄清度等）；最后是利用数学方法，拟合出评价指标数据与各最后是利用数学方法，拟合出评价指标数据与各因素的关系，或利用统计处理方法，得出关键因因素的关系，或利用统计处理方法，得出关键因素或最佳组合。对各指标进行综合评价，优化处素或最佳组合。对各指标进行综合评价，优化处理，从而使各指标达到最佳状态，得出最佳处方理，从而使各指标达到最佳状态，得出最佳处方与最佳工艺。与最佳工艺。 一、正交设计法一、正交设计

45、法一、正交设计法一、正交设计法二、均匀设计二、均匀设计法法法法三、析因设计法三、析因设计法 四、单纯形优化法四、单纯形优化法药物制剂的优化设计已广泛应用，不仅应用于处方的物理特药物制剂的优化设计已广泛应用，不仅应用于处方的物理特性，而且也应用于产品的生物特性和体内特点性，而且也应用于产品的生物特性和体内特点,动力学参数、动力学参数、峰时、时滞、吸收速度常数、消除速度常数等。可以应用计峰时、时滞、吸收速度常数、消除速度常数等。可以应用计算机处理数据与求算实验结果。算机处理数据与求算实验结果。但是应用优化技术成功的关但是应用优化技术成功的关键在于实验设计，设计得好的实验和分析结果，不仅能获得键在于

46、实验设计，设计得好的实验和分析结果，不仅能获得最佳处方和工艺，而且，可阐明独立变量影响产品性质的机最佳处方和工艺，而且，可阐明独立变量影响产品性质的机制。实验设计中自变量是由设计者选择，这样有制剂实践经制。实验设计中自变量是由设计者选择，这样有制剂实践经验就很重要，可以选择出最有影响的因素，找出实验的关键，验就很重要，可以选择出最有影响的因素，找出实验的关键，较快地获得最佳处方和工艺。较快地获得最佳处方和工艺。因此作好优化设计，要在单因因此作好优化设计，要在单因素考察作预实验过程中注意总结实验经验。素考察作预实验过程中注意总结实验经验。第第五五节节新药制剂的研究与申报新药制剂的研究与申报药品注

47、册管理办法药品注册管理办法适用于在中华人民共和国适用于在中华人民共和国境内境内，从事药物研究和临床研究，申请药物临床从事药物研究和临床研究，申请药物临床研究、药品生产或者进口，以及进行相关的药品研究、药品生产或者进口，以及进行相关的药品注册检验、监督管理。注册检验、监督管理。一、药品注册申请一、药品注册申请药品注册是指依照法定程序，对拟上市销售的药药品注册是指依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品而决定的审批过程，包括对变

48、更品或者进口药品而决定的审批过程，包括对变更药品批准证明文件的申请及其附件中声明内容的药品批准证明文件的申请及其附件中声明内容的审批。审批。药品注册申请包括新药申请、已有国家标准药品药品注册申请包括新药申请、已有国家标准药品的申请和进口药品申请及其补充申请。的申请和进口药品申请及其补充申请。新药申请是指未曾在中国境内上市销售药品的注新药申请是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。药管理。已有国家标准药品的申请已有国家标准药品的申请，是指在国内已经生产是指在国内已经生产由国家药品监督管理局颁布的

49、标准药品注册申请。由国家药品监督管理局颁布的标准药品注册申请。进口药品申请是指在境外生产的药品在中国上市进口药品申请是指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。销售的注册申请。补充申请是指新药申请、已有国家标准药品的申补充申请是指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。消原批准事项或内容的注册申请。审批过程中的药品注册申请、已批准的临床研究申审批过程中的药品注册申请、已批准的临床研究申请需进行相应变更的，以及新药技术转让、进口药请需进行相应变更的，以及新药技术转让、进口药品分包装、药品试行

50、标准转正，按补充申请办理。品分包装、药品试行标准转正，按补充申请办理。国家食品药品监督管理局主管全国药品注册管理工国家食品药品监督管理局主管全国药品注册管理工作，负责对药品的临床研究、药品生产和进口的审作，负责对药品的临床研究、药品生产和进口的审批。批。网址：网址：http:/二、新药的分类二、新药的分类（一）化学药品注册分类（一）化学药品注册分类1.1.未在国内外上市销售的药品未在国内外上市销售的药品 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制

51、剂；制剂； 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；及其制剂； 已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物；已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物； 新的复方制剂新的复方制剂2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售，但尚未在国内上市销售的药已在国外上市销售，但尚未在国内上市销售的药品品已在国外上市销售的原料药及其制剂；已在国外上市销售的原料药及其制剂；已在国外上市销售的复方制剂；已在国外上市销售的复方制剂；改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。改变给药途径并

52、已在国外上市销售的制剂。4.4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。剂。5.5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。途径的制剂。6.6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。（二）中药、天然药物注册分类（二）中药、天然药物注册分类1.1.未在国内上市销售的重要、天然药物中提取的有效成分未在国内上市销售的重要、天然药物中提取的有效成分及其制剂。及其制剂。2.2.未在国内上市

53、销售的来源于植物、动物、矿物等药用物未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。质制成的制剂。3.3.中药材的代用品。中药材的代用品。4.4.未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。5.5.未在国内上市销售的由中药、天然药物中提取的有效部未在国内上市销售的由中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。位制成的制剂。6.6.未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。7.7.未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。射剂。

54、8.8.改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。9.9.改变国内已上市销售药品剂型的制剂。改变国内已上市销售药品剂型的制剂。10.10.改变国内已上市销售药品工艺的制剂。改变国内已上市销售药品工艺的制剂。11.11.已有国家标准的中成药和天然药物制剂已有国家标准的中成药和天然药物制剂。三、申请新药需上报的项目三、申请新药需上报的项目 （一）综述资料（一）综述资料1 1、药品名称。、药品名称。2 2、证明性文件。、证明性文件。3 3、立题目的与依据。、立题目的与依据。4 4、对主要研究结果的总结及评价。、对主要研究结果的总结及评价。5 5、药品说明书样稿、起草

55、说明及最新参考文献。、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。6 6、包装、标签设计样稿。、包装、标签设计样稿。（二）药学研究资料二）药学研究资料7 7、药学研究资料综述。、药学研究资料综述。8 8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。方及工艺的研究资料及文献资料。9 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。1010、质量研究工作的试验资料及文献资料。、质量研究工作的试验资料及文献资料。1111、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者、药品标准草案及起草说明，并提

56、供标准品或者对照品。对照品。1212、样品的检验报告书。、样品的检验报告书。1313、辅料的来源及质量标准。、辅料的来源及质量标准。1414、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。1515、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准质量标准（三）药理毒理研究资料（三）药理毒理研究资料1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。1717、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。1818、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。1919、急性毒性试验资

57、料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。2020、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。2121、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。和文献资料。2222、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。相互影响的试验资料及文献资料。2323、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资

58、料及文献资料。2424、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。2525、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。2626、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。2727、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。（四）临床研究资料（四）临床研究资料2828、国内外相关的临床研究资料综述。、国内外相关的临床研究资料综述。2929、临床研究计划及研究方案。、临床研究计划及研究方案。3030、临床研究者手册。、临床研究者手册。3131、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。3232、临床研究报告。、临床研究报告。四、申报新制剂的主要内容四、申报新制剂的主要内容1.1.处方、制备工艺、辅料等处方、制备工艺、辅料等2.2.稳定性试验稳定性试验3.3.溶出度或释放度试验溶出度或释放度试验4.4.生物利用度生物利用度作业：作业：简述中药药剂设计取得的新成果简述中药药剂设计取得的新成果预习：预习： 第九章第九章 制剂新技术制剂新技术 思考：思考：1.1.固体分散技术有哪些？固体分散技术有哪些？ 2. 2.包合新材料有哪些？特点是什么？包合新材料有哪些？特点是什么？ 3. 3.纳米乳的制备工艺是怎样的？纳米乳的制备工艺是怎样的？