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1、人卫版药理学第人卫版药理学第8 8版版-37-37-胰岛素及其他降糖药胰岛素及其他降糖药Diabetes mellitusDiabetesmellitus,oftensimplyreferredtoasdiabetes,isagroupofmetabolicdiseasesinwhichapersonhashighbloodsugar,eitherbecausethebodydoesnotproduceenoughinsulin,orbecausecellsdonotrespondtotheinsulinthatisproduced.Thishighbloodsugarproducesthec
2、lassicalsymptoms of polyuria (frequent urination),polydipsia(increasedthirst)andpolyphagia(increasedhunger).Types of diabetesType 1 diabetes: results from the bodys failure toproduceinsulin,andpresentlyrequiresthepersontoinject insulin. (Also referred to as insulin-dependentdiabetes mellitus, IDDM f
3、or short, and juvenilediabetes.)Type 2 diabetes: results from insulin resistance, acondition in which cells fail to use insulin properly,sometimescombinedwithanabsoluteinsulindeficiency.(Formerly referred to as non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM for short, andadult-onsetdiabetes.)Gestati
4、onal diabetes: is when pregnant women, whohave never had diabetes before, have a high bloodglucose level during pregnancy. It may precededevelopmentoftype2DM.EpidemiologyIn2000,accordingtotheWorldHealthOrganization,atleast 171 million people worldwide suffer fromdiabetes,or2.8%ofthepopulation.Itsinc
5、idenceisincreasingrapidly,anditisestimatedthat by 2030, this number will almost double.Diabetesmellitusoccursthroughouttheworld,butis more common (especially type2) in the moredeveloped countries. The greatest increase inprevalence is, however, expected to occur in AsiaandAfrica.Theincreaseininciden
6、ceofdiabetesindevelopingcountriesfollowsthetrendofurbanization and lifestyle changes, perhaps mostimportantlyaWestern-stylediet.Complications of DMAcutecomplicationsincludediabeticketoacidosis and nonketotic hyperosmolarcoma.Seriouslong-termcomplicationsincludecardiovascular disease, chronic renal f
7、ailure,anddiabeticretinopathy(retinaldamage).Adequatetreatmentofdiabetesisthusimportant, as well as blood pressure controlandlifestylefactorssuchasstoppingsmokingandmaintainingahealthybodyweight.糖尿病由胰岛素分泌绝对或相对不足，或胰岛高血糖素过多引起，属于代谢紊乱性疾病。发病率在全球范围内呈上升趋势，是全世界发病率和死亡率最高的疾病之一病因：与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素改变有关分类：型(insul
8、in-dependent diabetes mellitus, IDDM) 自身免疫性疾病，细胞破坏，胰岛素分泌缺乏型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)糖尿病人数及医糖尿病人数及医疗支出支出世界糖尿病人数由1980年1.53亿增至2008年3.47亿，预计2025年增至5亿人。2010年中国有超过9240万的糖尿病患者，已成为全球糖尿病第一大国。印度有5080万人，美国2580万人。现在全球每年用于糖尿病治疗的费用360亿美元，预计2025年达493亿美元。据IMS数据显示，200
9、9年，中国口服糖尿病用药的市场销售额已达3.24亿美元；2010年将增长17.2%，达到3.8亿美元；未来5年内，中国口服糖尿病用药的市场销售额将超过6亿美元，到2018年将达到7亿美元。糖尿病并糖尿病并发症症糖尿病并发症是一种常见的慢性并发症，是由糖尿病病变转变而来，后果相当严重。足病（足部坏疽、截肢）肾病（肾功能衰竭、尿毒症）眼病（模糊不清、失明）脑病（脑血管病变）心脏病、皮肤病、性病等是糖尿病最常见的并发症是导致糖尿病患者死亡的主要因素。糖尿病分糖尿病分类糖尿病治疗方法型糖尿病型糖尿病 胰岛素替代疗法胰岛素替代疗法型糖尿病型糖尿病 控制饮食，体育锻炼控制饮食，体育锻炼 口服降血糖药物治疗
10、口服降血糖药物治疗 胰岛素治疗胰岛素治疗第一节 胰岛素胰岛素（insulin）来源：来源： 由由细胞分泌、为细胞分泌、为51个个AA的小分子的小分子蛋白质。蛋白质。 A、B链由二硫键链由二硫键以以共价键相连共价键相连体内过程口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，代谢快，t t1/21/2为为9-10 min9-10 min，作用可维持数小时，作用可维持数小时主要在肝、肾灭活主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水
11、解药理作用1. 1. 糖代谢糖代谢： 调节血糖，促进合成代谢调节血糖，促进合成代谢 1 1）促进组织对糖的转运与摄取）促进组织对糖的转运与摄取 2 2）加速糖元合成，抑制分解）加速糖元合成，抑制分解 3 3）加速糖的氧化）加速糖的氧化 4 4）抑制糖原异生）抑制糖原异生 来源来源 去路去路 InsIns 肠道吸收肠道吸收 肝、肌肉合成糖原肝、肌肉合成糖原 (-) (-) （+ +） 肝内糖异生肝内糖异生 血糖血糖 组织氧化供能组织氧化供能 肝糖原分解肝糖原分解 转化为甘油三酯转化为甘油三酯 InsIns对糖代谢的作用对糖代谢的作用 2 2、脂代谢脂代谢： 促进脂肪酸的转运促进脂肪酸的转运 促进
12、脂肪合成促进脂肪合成 抑制分解抑制分解 游离脂肪酸和酮体生成游离脂肪酸和酮体生成 3 3、蛋白质代谢蛋白质代谢： 促进蛋白质合成、氨基酸转运促进蛋白质合成、氨基酸转运 抑制分解抑制分解其他药理作用钾离子转运：激活钠、钾钾离子转运：激活钠、钾-ATP-ATP酶，酶，K K+ +内流增加，胞内内流增加，胞内K K+ +浓度增加。浓度增加。加快心率，心肌收缩力增加，肾血流加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少。量减少。门冬胰岛素(诺和锐)门冬胰岛素(人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸由天门冬氨酸替代)。比可溶性人胰岛素起效更快 ，持续作用时间更短，由于快速起效，所以一般须紧邻餐前注射，可于餐后立即给药
13、 。胰岛素药芯是特别设计与诺和诺德公司胰岛素注射器及诺和针配合使用。诺和诺德生产：57亿美元（2014）中、长效胰岛素制剂延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂 用碱性蛋白质与之结合，提高等电点用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.37.3）；加入微量锌使制剂稳定，成为混）；加入微量锌使制剂稳定，成为混悬剂悬剂注射后注射后沉淀沉淀缓慢释放吸收缓慢释放吸收 中、长效制剂，中、长效制剂， 不可静脉注射不可静脉注射( (皮下注射)来得时来得时(甘精甘精胰岛素胰岛素）销售额：销售额：63.463.4亿亿欧欧元元(2014)(2014)，赛诺菲赛诺菲生产生产。占据了长效
14、胰岛素市场占据了长效胰岛素市场8080的份额。的份额。是一种在中性是一种在中性pHpH液中溶解度低的人胰岛素类似物。液中溶解度低的人胰岛素类似物。在本品酸性在本品酸性pHpH（pH=4pH=4）注射液中，完全溶解。）注射液中，完全溶解。注入皮下组织后，因酸性溶液被中和而形成的微注入皮下组织后，因酸性溶液被中和而形成的微细沉积物可持续释放少量甘精胰岛素，从而产生细沉积物可持续释放少量甘精胰岛素，从而产生可预见的、有长效作用的、平稳、无峰值的血药可预见的、有长效作用的、平稳、无峰值的血药浓度浓度/ /时间特性时间特性。分类分类药物药物注射途径注射途径起效起效维持时间维持时间给药时间给药时间速效速效
15、正规胰岛素正规胰岛素静脉静脉皮下皮下立即立即1h内内短短急救急救餐前餐前0.5h，tidqid中效中效低精蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素皮下皮下2-4h较长较长早晚餐前早晚餐前1h，qd-bid长效长效精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素皮下皮下3-6h长长早晚餐前早晚餐前1h，qd单组分单组分单组分牛胰岛素单组分牛胰岛素单组分猪胰岛素单组分猪胰岛素静脉或静脉或皮下皮下立即立即1h内内短短急救急救餐前餐前0.5h，tidqid混合混合诺和制剂：短效与诺和制剂：短效与中效混和制剂中效混和制剂皮下皮下介于短效介于短效与中效间与中效间介于短效介于短效与中效间与中效间餐前餐前0.5-
16、1h， qd-bid常用胰岛素制剂常用胰岛素制剂四. 临床应用治疗糖尿病重症糖尿病重症糖尿病(IDDM,(IDDM,型）型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症合并症重度感染重度感染消耗性疾病消耗性疾病高热、妊娠、创伤高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病手术的各型糖尿病其他临床应用极化液极化液由胰岛素、葡萄糖与由胰岛素、葡萄糖与KClKCl组成组成极化液极化液(GIK)GIK)合剂合
17、剂纠正胞内缺纠正胞内缺K K+ +提供能量，减少缺血心肌中的提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪酸游离脂肪酸(FFA)FFA)，防治心率失常，心梗防治心率失常，心梗 能量合剂能量合剂由胰岛素、由胰岛素、ATPATP与辅酶与辅酶A A组成组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰 胰岛素休克胰岛素休克 精神病精神病五. 不良反应低血糖反应低血糖反应：是指血糖水平低过4.0mmol/l的现象，此现象只能发生在服用某种药丸或注射胰岛素期间。血糖血糖 2.77mmol/L(50mg%) 2.77mmol/L(50mg%)致死致死及早发现，严重者立即注射及早发现，严重者立即注射50%50
18、%葡萄糖葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷性糖尿病昏迷过敏反应：过敏反应：异体蛋白进入人体所致异体蛋白进入人体所致胰岛素耐受性胰岛素耐受性局部反应局部反应：皮下脂肪萎缩或增生：皮下脂肪萎缩或增生胰岛素耐受性 胰岛素抵抗胰岛素抵抗(InsulinResistance，IR)是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，分为 急性型：血中拮抗物质增多，急性型：血中拮抗物质增多，pHpH值降低，胰岛素与受体结合率值降低，胰岛素与受体结合率下降。下降。 诱因：并发感染、创伤、手术、
19、情绪激动等应激状态诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 措施：处理诱因，调整水电解质平衡，加大胰岛素用量措施：处理诱因，调整水电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：每日需用胰岛素慢性型：每日需用胰岛素200u200u以上，持续以上，持续48487272小时以上，且小时以上，且无并发症无并发症。 抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素受体抗体， 抗胰岛素物质增多抗胰岛素物质增多 受体水平变化，数目减少受体水平变化，数目减少( (老年、肥胖、肢端肥大症等）老年、肥胖、肢端肥大症等） 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）培养胰岛素分泌细胞2014年科学家用人
20、类干细胞培养出胰腺细胞，这种细胞能合成分泌胰岛素。I型糖尿病患者就是因为这种细胞丢失造成的，不过用胚胎干细胞或诱导干细胞培养成这种细胞，方法复杂。这种细胞并不能克服患者自身免疫系统对这种细胞的免疫攻击，但毕竟向糖尿病的细胞治疗前进了一大步。第二节 口服降糖药（Oral Hypoglycemic DrugsOral Hypoglycemic Drugs）2型糖尿病判断标准型糖尿病判断标准2012年ADA糖尿病诊断标准： HbA1c6.5% FPG 7.0mmol/L(126mg/dl) OGTT 11.1mmol/L(200mg/dl) 有高血糖的症状或高血糖危象，且随机血糖11.1 mmol/
21、L（200 mg/dl新指南2型糖尿病控制目标更新：血糖微调、血压放宽、血脂从严的综合管理检测指标目标值血糖*(mmol/L) 空腹3.9-7.2非空腹10.0HbA1c(%)7.0血压(mmHg)130/80HDL-C (mmol/L) 男 性1.0女 性1.3甘油三酯(mmol/L)1.7LDL-C (mmol/L) 未合并冠心病2.6合并冠心病2.07体重指数(kg/m2)24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男 性2.5(22mg/g)女 性3.5(31mg/g)或：尿白蛋白排泄率20 g/min(30mg/24小时)主动有氧运动(分钟/周)1502型糖尿病的控制目标检测指标目标值血
22、糖*(mmol/L) 空腹4.4-7.0非空腹10.0HbA1c(%)7.0血压(mmHg)140/80TC(mmol/L)4.5HDL-C (mmol/L) 男 性1.0女 性1.3TG(mmol/L)1.5LDL-C (mmol/L) 未合并冠心病2.6合并冠心病1.8体重指数(BMI，kg/m2)24.0尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男 性2.5 (22.0mg/g)女 性3.5 (31.0mg/g)尿白蛋白排泄率20 g/min(30.0mg/d)主动有氧运动(分钟/周)150*毛细血管血糖中国2型糖尿病综合控制目标201320102010年版中国2型糖尿病防治指南2013年版中
23、国2型糖尿病防治指南征求意见稿GLU/2014/SL06V1 Valid until Apr.2015高血糖治疗路径二甲双胍仍为一线首选取消二/三线的备选路径充分考虑药物卫生经济学、疗效和安全性等方面的临床证据以及我国国情如血糖控制不达标(AIC7.0%)则进入下一步治疗一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂-糖苷酶抑制剂
24、/胰岛素促泌剂备选治疗路径主要治疗路径生活方式干预2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿GLU/2014/SL06V1 Valid until Apr.20152型糖尿病的降糖药物治疗(2014ADA) 如果没有禁忌症且能够耐受，二甲双胍是如果没有禁忌症且能够耐受，二甲双胍是2 2型糖尿病起始治型糖尿病起始治疗的首选药物。疗的首选药物。 在新诊断的在新诊断的2 2型糖尿病患者，如有明显的高血糖症状和型糖尿病患者，如有明显的高血糖症状和/ /或血或血糖或糖或A1CA1C水平明显升高，一开始即考虑胰岛素治疗，加或不加其水平明显升高，一开始即考虑胰岛素治疗，加或不加其他药物。他药物。 如果最大
25、耐受剂量的非胰岛素单药治疗在如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗在3 3个月不能达到或个月不能达到或维持维持A1CA1C目标，加第二种口服药物、胰高血糖素样肽目标，加第二种口服药物、胰高血糖素样肽-1-1（GLP-GLP-1 1）受体激动剂或胰岛素。）受体激动剂或胰岛素。 以患者为中心的方案应该用以指导药物的选择。考虑的因素以患者为中心的方案应该用以指导药物的选择。考虑的因素包括有效性、花费、潜在的副作用、对体重的影响、伴发病、包括有效性、花费、潜在的副作用、对体重的影响、伴发病、低血糖风险和患者的喜好。低血糖风险和患者的喜好。 由于由于2 2型糖尿病是一种进行性疾病，大多数型糖尿病是一种进行性
26、疾病，大多数2 2型糖尿病患者最型糖尿病患者最终需要胰岛素治疗。终需要胰岛素治疗。2型糖尿病治疗药物型糖尿病治疗药物胰岛素增敏剂磺酰脲类双胍类其他类一、磺酰脲类 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D(tolbutamide, D860860) ) 氯磺丙脲氯磺丙脲 (chlorpropamide)(chlorpropamide) 格列本脲格列本脲 (glibenclamide)(glibenclamide) 格列吡嗪格列吡嗪 (glipizide)(glipizide) 格列齐特格列齐特 (gliclazipe)(gliclazipe) 格列美脲格列美脲 (glimepride
27、)(glimepride) 格列喹酮格列喹酮 (gliquidone)(gliquidone)药理作用及机制降血糖降血糖内源性胰岛素释放增加（胰岛内源性胰岛素释放增加（胰岛细胞）细胞）胰外机制（提高靶细胞对胰岛素的敏感性；增强靶细胞胰外机制（提高靶细胞对胰岛素的敏感性；增强靶细胞上上InsRInsR的数目和亲和力；增加外周组织细胞膜上的葡萄的数目和亲和力；增加外周组织细胞膜上的葡萄糖转运系统，从而增加对葡萄糖的摄取和利用；降低游糖转运系统，从而增加对葡萄糖的摄取和利用；降低游离脂肪酸浓度，从而间接提高胰岛素的作用）离脂肪酸浓度，从而间接提高胰岛素的作用）对水排泄的影响对水排泄的影响格列本脲格列
28、本脲和和氯磺丙脲：促进氯磺丙脲：促进ADHADH分泌，抗利尿作用分泌，抗利尿作用对凝血功能的影响对凝血功能的影响第三代磺酰脲类。抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，第三代磺酰脲类。抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力恢复纤溶酶原的活力作用机制胰胰岛岛细细胞胞上上有有磺磺脲脲受受体体 D+RDR阻阻滞滞ATP敏敏感感钾钾通通过过，阻阻止止钾钾外外流流膜膜去去极极化化 钙钙通通道道开开放放钙钙内内流流触触发发胞胞吐吐作作用用，胰胰岛岛素素释释放放临床应用糖尿病糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（型）型）且单用饮食控制无效者且单用饮食控制无效
29、者 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量氯磺丙脲：氯磺丙脲：促进促进抗利尿激素抗利尿激素(AntidiureticHormone,ADH)分泌，治疗尿崩症分泌，治疗尿崩症不良反应胃肠道反应胃肠道反应中枢神经系统症状（大剂量氯磺丙脲）中枢神经系统症状（大剂量氯磺丙脲）粒细胞减少，黄疸及肝损害粒细胞减少，黄疸及肝损害持久性低血糖（氯磺丙脲多见）持久性低血糖（氯磺丙脲多见）药物相互作用Vd小，与血浆蛋白结合率比较高的药物（保泰松、青霉素和双香豆素类）氯丙嗪、糖皮质激素、口服避孕药降低药效二、双胍类甲福明甲福明( (二甲双胍二甲双胍) metformin ) m
30、etformin 丁福明丁福明( (丁双胍丁双胍) buformin ) buformin 苯乙福明苯乙福明( (苯乙双胍苯乙双胍) phenformin) phenformin药理作用减少食物吸收减少食物吸收 减少糖原异生减少糖原异生 促进组织摄取促进组织摄取G G 减少胰高血糖素的释放减少胰高血糖素的释放AMPK激动剂AMPK（Adenosine 5-monophosphate (AMP)-activated protein kinase）即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子，是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。它表达于各种代谢相关的器官中，能被机体各种刺激激活，包括细胞
31、压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。AMPK是机体保持葡萄糖平衡所必需的。药物分子激活AMP是一个巨大的挑战，但其激活能改善由II型糖尿病引起的代谢失衡。临床应用轻症糖尿病，肥胖病人及单用饮食控制无效者（体重轻症糖尿病，肥胖病人及单用饮食控制无效者（体重指数指数BMI大于大于35的的2型糖尿病患者）型糖尿病患者）本品可单独用药，也可与磺脲类或胰岛素，特别适合于胰岛素抵抗，胰岛素或C肽分泌试验高于正常值的患者。C肽（C-Peptide）又称连接肽，是胰岛细胞的分泌产物，它与胰岛素有一个共同的前体胰岛素原。一个分子的胰岛素原经酶切后，裂解成一个分子的胰岛素和一个分子的C肽。体重指数BMI对
32、疗效的影响当体重指数（BMI）2230的糖尿病人，二甲双胍和安慰剂相比，只有3%的差异；体重指数（BMI）30-35糖尿病人，二甲双胍和安慰剂相比，有16%的差异；对于体重指数（BMI）大于35的糖尿病患者而言，效果最显著，高达53%，也就是说二甲双胍对于肥胖糖尿病人非常有效，而对于不胖的糖尿病人效果比较差。 不良反应发生率高发生率高；严格掌握适用症并限制用量严格掌握适用症并限制用量乳酸性酸血症及酮尿乳酸性酸血症及酮尿 应进行肾功能监测和给药以最低有效用量为标准，从而来显著降低乳酸性酸中毒的发生风险。低血糖（低血糖（胰岛素、磺酰脲类药物合用）三、胰岛素增敏剂为噻唑烷酮类化合物，针对胰岛为噻唑烷
33、酮类化合物，针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性。素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性。 罗格列酮罗格列酮 rosiglitazone rosiglitazone 环格列酮环格列酮 pioglitazone pioglitazone 吡格列酮吡格列酮 ciglitazone ciglitazone 恩格列酮恩格列酮 englitazoneenglitazone RosiglitazoneRosiglitazone (trade name Avandia, GlaxoSmithKline)isanantidiabeticdruginthethiazolidinedioneclassofdrugs.I
34、t works as an insulin sensitizer, by binding to thePPARreceptorsinfatcellsandmakingthecellsmoreresponsivetoinsulin.ItismarketedbythepharmaceuticalcompanyGlaxoSmithKline(GSK).First released in 1999, annual sales peaked atapproximately$2.5-billionin2006;however,followingameta-analysispublishedintheNew
35、EnglandJournalofMedicine in 2007 that linked the drugs use to anincreasedriskofheartattack,salesplummeted tojust$9.5-millionin2012.Thedrugspatentexpiredin2012.RosiglitazoneDespite rosiglitazones effectiveness at decreasingblood sugar in type 2 diabetes mellitus, its usedecreased dramatically as stud
36、ies showed apparentassociationswithincreasedrisksofheartattacksanddeath.Adverseeffectsallegedtobecausedby rosiglitazonewerethesubjectofover13,000lawsuitsagainstGSK;as of July 2010, GSK had agreed to settlements onmorethan11,500ofthesesuits.InNovember2013,theFDAlifteditsearlierrestrictionson rosiglit
37、azone after reviewing the results of theRECORD clinical trial (a six-year, randomized controltrial), which failed to show any of the previously-suggestedcardiacrisksassociatedwiththedrug.药理作用改善胰岛素抵抗、降低高血糖改善胰岛素抵抗、降低高血糖增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降糖作用敏感性而发挥降糖作用 改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱对对
38、2 2型糖尿病血管并发症的防治作用型糖尿病血管并发症的防治作用改善改善B B细胞功能细胞功能作用机制竞争性激活过氧化物酶增殖体受体竞争性激活过氧化物酶增殖体受体 (PPAR)(PPAR)，调节胰岛素反应性基因的转录，调节胰岛素反应性基因的转录活化的活化的PPARPPAR，可以增加脂肪细胞的总量，提高，可以增加脂肪细胞的总量，提高和改善胰岛素的敏感性。和改善胰岛素的敏感性。增强胰岛素信号传递。增强胰岛素信号传递。降低脂肪细胞瘦素降低脂肪细胞瘦素(leptin)(leptin)和肿瘤坏死因子和肿瘤坏死因子- -（TNF-)TNF-)的表达。的表达。改善改善B B细胞的功能。细胞的功能。增加外周组织
39、葡萄糖转运体增加外周组织葡萄糖转运体1 1及及4 4的转录及表达，的转录及表达，增加葡萄糖的摄取和转运。增加葡萄糖的摄取和转运。临床应用：用于有胰岛素抵抗者和用于有胰岛素抵抗者和IIII型糖尿病患者，型糖尿病患者，可与其他口服降糖药合用，可与其他口服降糖药合用，6 61212周产生最周产生最大效应。大效应。不良反应：n 嗜睡嗜睡，肌肉和骨骼痛，头痛，消化道症状，肌肉和骨骼痛，头痛，消化道症状 及及上呼吸道感染上呼吸道感染；n 曲格列酮使用中应经常监测肝功能，活动曲格列酮使用中应经常监测肝功能，活动 性肝病或转氨酶明显性肝病或转氨酶明显升高升高者禁用。者禁用。阿卡波糖- -葡萄糖苷酶抑制剂，为口
40、服降糖药葡萄糖苷酶抑制剂，为口服降糖药作用弱作用弱机制机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶，合物的酶，阻止阻止1 1，4-4-糖苷键水解糖苷键水解，使葡萄糖水，使葡萄糖水解减慢，淀粉等分解为葡萄糖减少解减慢，淀粉等分解为葡萄糖减少延缓葡萄糖的吸收延缓葡萄糖的吸收降低餐后血糖，降低餐后血糖，轻轻II型在饮食治疗基础上加用，或型在饮食治疗基础上加用，或胰岛素治疗而血糖波动大的胰岛素治疗而血糖波动大的I型者型者。瑞格列奈-餐时血糖调节剂机制：通过与胰岛B细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体耦联的ATP敏感性K+通道关闭，使细胞膜去极化，从而
41、开放电压依赖性Ca2+通道，使细胞外Ca2+进入胞内，促进储存的胰岛素分泌。特点：其作用快于磺酰脲类，餐时血糖调节药，起效快，约15min，1h达峰值；低血糖较少发生。 T1/2 1h 餐前用药 应用：II型糖尿病患者和老年人且适用于糖尿病肾病者。 药物药物药物药物项目项目项目项目胰岛素增敏药胰岛素增敏药胰岛素增敏药胰岛素增敏药磺酰脲类磺酰脲类磺酰脲类磺酰脲类双胍类双胍类双胍类双胍类-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制药抑制药抑制药抑制药促胰岛素分促胰岛素分促胰岛素分促胰岛素分泌药泌药泌药泌药代表代表代表代表药药药药 罗格列酮、罗格列酮、罗格列酮、罗格列酮、吡格列酮吡格列酮吡格列酮吡
42、格列酮甲苯磺丁脲、格列甲苯磺丁脲、格列甲苯磺丁脲、格列甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特本脲、格列齐特本脲、格列齐特本脲、格列齐特甲福明、甲福明、甲福明、甲福明、苯乙福明苯乙福明苯乙福明苯乙福明阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈药药药药理理理理作作作作用用用用改善改善改善改善B B细胞功能，改细胞功能，改细胞功能，改细胞功能，改善胰岛素抵抗，降低善胰岛素抵抗，降低善胰岛素抵抗，降低善胰岛素抵抗，降低高血糖；高血糖；高血糖；高血糖；改善脂肪改善脂肪改善脂肪改善脂肪代谢紊乱；代谢紊乱；代谢紊乱；代谢紊乱；防治防治防治防治型型型型糖尿病血管并发症；糖尿病血管并发症；糖尿病血
43、管并发症；糖尿病血管并发症；降糖作用；降糖作用；降糖作用；降糖作用；抗抗抗抗利尿（格列本脲、利尿（格列本脲、利尿（格列本脲、利尿（格列本脲、氯磺丙脲）；氯磺丙脲）；氯磺丙脲）；氯磺丙脲）；防防防防治微血管病变（第治微血管病变（第治微血管病变（第治微血管病变（第三代）三代）三代）三代）降糖降糖降糖降糖降糖降糖降糖降糖降糖降糖降糖降糖作用作用作用作用机制机制机制机制竞争性激活竞争性激活竞争性激活竞争性激活PPARPPAR，调节胰岛素反应性基调节胰岛素反应性基调节胰岛素反应性基调节胰岛素反应性基因转录因转录因转录因转录刺激刺激刺激刺激B B细胞释放细胞释放细胞释放细胞释放胰岛素；胰岛素；胰岛素；胰岛
44、素；降低血降低血降低血降低血清糖原水平；清糖原水平；清糖原水平；清糖原水平；增增增增加胰岛素与靶组织加胰岛素与靶组织加胰岛素与靶组织加胰岛素与靶组织结合能力结合能力结合能力结合能力促进脂肪组织促进脂肪组织促进脂肪组织促进脂肪组织摄取摄取摄取摄取GluGlu 、降、降、降、降低低低低GluGlu吸收及吸收及吸收及吸收及糖异生，抑制糖异生，抑制糖异生，抑制糖异生，抑制胰高血糖素释胰高血糖素释胰高血糖素释胰高血糖素释放放放放竞争性结合竞争性结合竞争性结合竞争性结合糖苷水解酶，糖苷水解酶，糖苷水解酶，糖苷水解酶，减慢糖水解减慢糖水解减慢糖水解减慢糖水解及产生及产生及产生及产生GluGlu速速速速度，延
45、缓度，延缓度，延缓度，延缓GluGlu吸收吸收吸收吸收刺激胰岛分刺激胰岛分刺激胰岛分刺激胰岛分泌胰岛素泌胰岛素泌胰岛素泌胰岛素临床临床临床临床应用应用应用应用胰岛素抵抗、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗、型糖尿型糖尿型糖尿型糖尿病病病病胰岛功能尚存的胰岛功能尚存的胰岛功能尚存的胰岛功能尚存的型糖尿病、尿崩症型糖尿病、尿崩症型糖尿病、尿崩症型糖尿病、尿崩症尤适用于轻症尤适用于轻症尤适用于轻症尤适用于轻症糖尿病合并单糖尿病合并单糖尿病合并单糖尿病合并单纯性肥胖患者纯性肥胖患者纯性肥胖患者纯性肥胖患者降低病人餐降低病人餐降低病人餐降低病人餐后血糖后血糖后血糖后血糖型糖尿病，型糖尿病，型糖尿病，型糖
46、尿病，老年糖尿病、老年糖尿病、老年糖尿病、老年糖尿病、糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病肾病不良不良不良不良反应反应反应反应嗜睡、头痛、消化道嗜睡、头痛、消化道嗜睡、头痛、消化道嗜睡、头痛、消化道反应、肝毒性（曲格反应、肝毒性（曲格反应、肝毒性（曲格反应、肝毒性（曲格列酮）列酮）列酮）列酮）过敏、消化道症状、过敏、消化道症状、过敏、消化道症状、过敏、消化道症状、肝损、神经痛肝损、神经痛肝损、神经痛肝损、神经痛乳酸性酸血症、乳酸性酸血症、乳酸性酸血症、乳酸性酸血症、酮血症酮血症酮血症酮血症胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应较少较少较少较少目前最新上市的2型糖尿病治疗药物型糖尿病治疗药物G
47、lucagon-likepeptide-1agonistDipeptidylpeptidase-4inhibitorSGLT-2inhibitorGlucagon-like peptide-1 agonist Exenatide(Byetta/Bydureon),licensedin2005/2012 Liraglutide(Victoza),licensed2010 Lixisenatide (利利 西西 拉拉 肽肽 ， Lyxumia),licensedinEU2013 Albiglutide,(阿阿 必必 鲁鲁 肽肽 ， Eperzan)licensedinEurope2014 dula
48、glutide,onceweekly， 2014人人GLP-1 功能调节功能调节DatafromFlintA,etal.J Clin Invest.1998;101:515-520; DatafromLarssonH,etal.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422DatafromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;DatafromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169Stomach: Helps regulate gastric emptyingBrain:Promotes sa
49、tiety and reduces appetiteLiver Glucagon reduces hepatic glucose outputBeta cellsEnhances glucose-dependent insulin secretionAlpha cells: Postprandialglucagon secretionGLP-1: Secreted upon the ingestion of foodGLP-1生理功能葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌抑制胰高血糖素分泌延缓胃排空时间增加饱腹感，降低食欲胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，在体内结合并激活GLP-1受体（G蛋白偶
50、联受体），通过cAMP和/或其它细胞内信号通路增加葡萄糖依赖性的胰岛素合成和胰腺细胞的胰岛素分泌，增加胰岛素敏感性，抑制胰高血糖素过量分泌并且能够延缓胃排空。此类药物注射后可葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌，不易发生低血糖事件，并可降低患者体重。GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.69DPP-4即二肽基肽酶-4，它可以快速水解肠促胰岛激素胰
51、高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP），产生非活性产物。DPP-4抑制剂可以选择性抑制DPP-4活性，延长内源性GLP-1和GIP的作用时间，刺激胰岛细胞再生，促进胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌，从而降低血糖水平。该类药物极少增加体重，很少发生低血糖事件，无严重的胃肠道反应，患者依从性和顺应性好，不良反应少。DPP-4抑制剂Januvia (sitagliptin)Merck & Co2006 US/2007 EUGalvus/Equa (vildagliptin)Novartis2008 EUbut not USOnglyza (saxagliptin)Bris
52、tol-Myers Squibb/AstraZeneca2009 US/2009 EUTradjenta/Trajenta/Trazenta (linagliptin)Boehringer Ingelheim/Eli Lilly2011 US/2011 EUNesina (alogliptin)Takeda2013 US/2013 EU/2010 JapanTeneligliptinDaiichi Sankyo Co Ltd2012 JapananagliptinJW Pharmaceutical2012 Japan已上市DPP4抑制剂71钠钠- -葡萄糖协同转运蛋白葡萄糖协同转运蛋白2 2（
53、SGLT2SGLT2）抑制剂，通）抑制剂，通过抑制肾小管中糖的再吸收，增加尿液中糖的排过抑制肾小管中糖的再吸收，增加尿液中糖的排泄，从而达到降低血糖的目的。泄，从而达到降低血糖的目的。其独特的降糖机制，适用于对口服降糖药耐受的其独特的降糖机制，适用于对口服降糖药耐受的2 2型糖尿病患者或者作为胰岛素类药物的替代药，型糖尿病患者或者作为胰岛素类药物的替代药，并且可以和口服降糖药或胰岛素类药物合用，另并且可以和口服降糖药或胰岛素类药物合用，另外也可用于外也可用于1 1型糖尿病患者的血糖控制。型糖尿病患者的血糖控制。SGLT-2抑制剂SGLT-2抑制剂About 90% of filtrated g
54、lucose is re-absorbed by SGLT-2 located at S1 segment of proximal tubule.dapagliflozinAstraZeneca2012 EU/2014UScanagliflozinJohnson&Johnson2013US/EUempagliflozinBoehringer Ingelheim Corp; Eli Lilly & Co.2013US/EUipragliflozinAstellas Pharma Inc; Kotobuki P Co Ltd2014 Japanluseogliflozin Novartis Pha
55、rma KK; Taisho Pharmaceutical2014JapantofogliflozinChugai Pharmaceutical2014Japan已上市SGLT-2抑制剂74艾塞那肽注射液(百泌达)艾塞那肽注射液(百泌达)Exenatide注射液注射液2005年年6月批准上市，是第月批准上市，是第1个个FDA批准用于批准用于2型糖型糖尿病治疗的尿病治疗的GLP-1受体激动剂。现已在约受体激动剂。现已在约60个国家用于个国家用于2型糖尿病治型糖尿病治疗。疗。胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，是肠促胰岛素分泌激素类）受体激动剂，是肠促胰岛素分泌激素类似物，可
56、增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。似物，可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。每天每天2次皮下注射（次皮下注射（10-20g/d），可降低），可降低2型糖尿病患者糖化血红蛋型糖尿病患者糖化血红蛋白（白（HbA1c）、空腹血糖和餐后血糖。）、空腹血糖和餐后血糖。药理活性：降低餐后和空腹血糖、药理活性：降低餐后和空腹血糖、 降低降低HbA1c、刺激胰岛素分泌、刺激胰岛素分泌、 减少胰高血糖素分泌、增加胰岛素敏感性、减缓胃排空、胰岛新生、减少胰高血糖素分泌、增加胰岛素敏感性、减缓胃排空、胰岛新生、减少食物摄取和降低体重。减少食物摄取和降低体重。百泌达主要功能增加胰岛素的生物合成及葡萄糖依赖性促胰岛素分泌；刺激细胞
57、增殖和再生，抑制细胞凋亡从而增加细胞的数量抑制胰高血糖素的分泌；抑制肝糖生成，但不会引起严重低血糖；抑制餐后胃肠道动力及分泌功能；降低食欲，减少食物的摄入；对神经细胞具有保护作用，可促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制不适当的葡萄糖依赖的胰高血糖素的分泌，减慢胃排空，改善外周组织对胰岛素的敏感性，充分控制血糖。艾塞那肽注射微球(BYDUREON)Liraglutide(利拉鲁肽)利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1（GLP-1)类似物，用于治疗糖尿病。商品名：诺和力(Victoza) .药品名称：利拉鲁肽注射液2009年7月，在欧盟上市。2010年1月，在日本上市。2010年1月25日，美国食品与药物
58、管理局（FDA）批准利拉鲁肽在美国上市。2011年4月13日，获国家食品药品监督管理局批准，用于治疗成人2型糖尿病。2011年10月9日，正式在中国上市。Sitagliptin(西他列汀 )本药为二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制药，通过保护内源性肠降血糖素和增强其作用而控制血糖水平。 葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，是针对膳食摄入而释放的肠降血糖素。本药抑制肠降血糖素经DPP-4的降解，故能增强GLP-1和GIP的功能，增加胰岛素释放并降低循环中胰高血糖素水平(此作用呈葡萄糖依赖性)。维格列汀 （vildagliptin）维格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。该药通过阻止DPP-4钝化肠降血糖素即胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽，延长肠降血糖素对所摄取的营养物质的作用时间，改善血糖控制。增加胰岛素的敏感性，降低胰高血糖素的分泌，改善胰岛-细胞的功能。复习题：1.1.胰岛素的药理作用、给药途径及临床应用胰岛素的药理作用、给药途径及临床应用2.2.胰岛素的不良反应胰岛素的不良反应3.3.口服降糖药的分类、代表药及主要作用机制口服降糖药的分类、代表药及主要作用机制4.4.名词解释：低血糖反应名词解释：低血糖反应胰岛素耐受性（胰胰岛素耐受性（胰岛素抵抗）岛素抵抗）结束！结束！
