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1、新型抗心律失常药物研究进展前言前言w根据大型临床试验的结果，过去根据大型临床试验的结果，过去20年来对抗年来对抗心律失常药物长期应用的利弊进行了长时间心律失常药物长期应用的利弊进行了长时间的反思。的反思。w以导管为基础的非药物治疗使室上性心律失以导管为基础的非药物治疗使室上性心律失常与恶性室性心律失常的治疗产生了革命性常与恶性室性心律失常的治疗产生了革命性变革变革wI类抗心律失常药物的应用导致冠心病合并无类抗心律失常药物的应用导致冠心病合并无症状性室性心律失常死亡率的增加。促使医症状性室性心律失常死亡率的增加。促使医学家转而研究学家转而研究III类抗心律失常药物。目前至类抗心律失常药物。目前至
2、少已有九种钾通道阻滞剂问世，药厂主要研少已有九种钾通道阻滞剂问世，药厂主要研究阻滞究阻滞Ikr或或Iks的药物，因为它们是心室的主的药物，因为它们是心室的主要复极电流。心房的复极电流主要为要复极电流。心房的复极电流主要为Ito、Ik（Iku）。）。w上述心房与心室复极电流的不同为研发选择上述心房与心室复极电流的不同为研发选择性的治疗室上性或与室性心律失常药物提供性的治疗室上性或与室性心律失常药物提供了基础。了基础。wIII类药物另一优势是对心脏没有负性肌力作类药物另一优势是对心脏没有负性肌力作用，且既可口服又可静脉注射。用，且既可口服又可静脉注射。NEW ANTIARRHYTHMIC AGEN
3、TSAntiarrhythmicAgentsCardiacMembraneEffectsAzimilideBlocks /kr，/ksDronedaroneBlocks /kr，/ks，1Calcium channelsTedisamilBlocks /kr，/to，/KatpErsentilideBlocks /kr and 1TercetilideActivates /NA-sBlocks /krAmbasilideBlocks /kr，/ksAlmokalantBlocks /krSematilideBlocks /krDronedaronew1、Dronedarone的特性的特性w2D
4、ronedarone的临床研究的临床研究OC4H9OO(CH2)2NIIC2H5C2H5Amiodarone(MW=682)HCIOC4H9OO(CH2)3NC4H9C4H9HCISR33589B/Dronedarone(MW=593)CH3SO2NH1、Dronedarone的特性w1.1分子结构分子结构w从分子式上看，从分子式上看，Dronedarone不含碘原子，不含碘原子，其基本结构与胺碘酮相同，但在其基本结构与胺碘酮相同，但在N端增加了亚端增加了亚甲基，在苯吡呋喃一侧增加了甲磺酰基团。甲基，在苯吡呋喃一侧增加了甲磺酰基团。该药在体内经脱西烷后形成该药在体内经脱西烷后形成-去丁烷化谢产
5、物。去丁烷化谢产物。现有资料表明，应用现有资料表明，应用800mg(400mg，每日二，每日二次次)后，血中后，血中Dronedarone可于可于14日后达稳态日后达稳态w1.2电生理特点电生理特点w用麻醉动物做实验表明，用麻醉动物做实验表明，Dronedarone可可抑制缺血引起的心律失常，减慢心率，具有抑制缺血引起的心律失常，减慢心率，具有胺碘酮同样的抗交感神经活性特征。在改变胺碘酮同样的抗交感神经活性特征。在改变心室肌电生理特性和窦房结功能方面其效力心室肌电生理特性和窦房结功能方面其效力至少与胺碘酮相同。至少与胺碘酮相同。Dronedarone组动物组动物的的QTc和动作电位时程有所延长
6、，但远没有和动作电位时程有所延长，但远没有胺碘酮明显。胺碘酮明显。2Dronedarone的临床研究的临床研究w一个有关一个有关Dronedarone不同剂量抗房颤的临床研究不同剂量抗房颤的临床研究已经发表。该试验用安慰剂作为对照已经发表。该试验用安慰剂作为对照,共纳入了共纳入了270例患者例患者,分组应用分组应用Dronedarone800、1200、1600mg/d（每日分两次服用）（每日分两次服用）,进行了进行了6个月的随访个月的随访,结果显示结果显示,与安慰剂相比与安慰剂相比Dronedarone的抗房颤效果的抗房颤效果明显。到试验结束，维持窦律明显。到试验结束，维持窦律800mg/d
7、组仍有组仍有35%,而安慰剂组仅而安慰剂组仅10%,药物所致的药物所致的QTc延长仅在延长仅在1600mg/d组中发现组中发现,平均延长平均延长39ms（P=0.0024）；）；因不良反应而停药的因不良反应而停药的22例患者均为胃肠道反应，主例患者均为胃肠道反应，主要是恶心、呕吐、腹泻等，未发现甲状腺、眼、肺、要是恶心、呕吐、腹泻等，未发现甲状腺、眼、肺、肝脏和神经系统的不良反应。房颤及复律后使用肝脏和神经系统的不良反应。房颤及复律后使用800mg/dDronedarone有效且安全，不良反应很有效且安全，不良反应很少。少。w三个重要的评价三个重要的评价Dronedarone在房颤患者中在房颤
8、患者中转复窦性心律的试验中的两个正在进行中，转复窦性心律的试验中的两个正在进行中，它们是它们是EURIDIS（欧洲）和（欧洲）和ADONIS（北美、（北美、南美、澳大利亚和南非）南美、澳大利亚和南非）小结小结wDronedarone为不含碘的苯比呋喃类衍生物，为不含碘的苯比呋喃类衍生物，其结构和特征与胺碘酮类似，目前已经完成其结构和特征与胺碘酮类似，目前已经完成从基础到临床的前期工作，已进入临床试验从基础到临床的前期工作，已进入临床试验阶段。临床研究结果表明，心房颤动及复律阶段。临床研究结果表明，心房颤动及复律后应用后应用Dronedarone800mg/d有效且安全，有效且安全，不良反应少不
9、良反应少,故是目前最有前途的故是目前最有前途的类药物。类药物。AZIMILIDEw新型新型类药物（同时阻断类药物（同时阻断Ikr与与Iks部分）；部分）；w呈剂量依赖性延长心脏不应期（呈剂量依赖性延长心脏不应期（APD，QTC间期，间期，ERP均有延长）；均有延长）；PR间期与间期与QRS时限无改变。时限无改变。w缺氧，缺血时仍维持疗效。缺氧，缺血时仍维持疗效。w对对APD无频率依赖性效果，提示心动过速时仍可无频率依赖性效果，提示心动过速时仍可延长延长APD。w口服吸收完全，口服吸收完全，2小时达峰浓度，小时达峰浓度，90%经肝脏清除经肝脏清除w可用于严重器质性心脏病可用于严重器质性心脏病w半
10、衰期长故可日服一次。半衰期长故可日服一次。w3个试验共个试验共906例室上性心律失常病人荟萃分析显示例室上性心律失常病人荟萃分析显示100mg-125mg/d可减少心律失常复发。可减少心律失常复发。wTDP发生率发生率0.8%。其他不良反应发生率与。其他不良反应发生率与Placebo相似。相似。w不同年龄，性别，或肾或肝脏疾病与同时使用洋地不同年龄，性别，或肾或肝脏疾病与同时使用洋地黄或华法林者均不需调整剂量黄或华法林者均不需调整剂量w副作用：头痛、恶心、乏力副作用：头痛、恶心、乏力.AZIMILIDE：室性心律失常：室性心律失常w用于急性心梗后病人的研究用于急性心梗后病人的研究ALIVECM
11、I后后21年内，年内，LVEF15%-35%评估高危人群评估高危人群（HRV20）75mg/d100mg/dplacebo，共共3381例。例。w总死亡率呈中性效应（总死亡率呈中性效应（P=0.739）对）对HRV20者，一年死亡率显著增高（者，一年死亡率显著增高（15%：9.5%，P=0.0005）wAzimilide房颤转为窦律者多房颤转为窦律者多,期临床初步期临床初步研究显示，活性药物组研究显示，活性药物组ICD放电次数明显减少。放电次数明显减少。TEDISAMIL(钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂)w1.为早期快速复极为早期快速复极Ito与与Ikr离子流阻滞剂。离子流阻滞剂。w2.有抗缺血与致
12、心动过缓作用。有抗缺血与致心动过缓作用。w3.人类研究静注人类研究静注0.3mg/kg使心率减慢使心率减慢12%，伴，伴QT，这一作用在心房增频起搏时减弱，这一作用在心房增频起搏时减弱，显示对左室心肌复极与不应期作用呈逆向应显示对左室心肌复极与不应期作用呈逆向应用依赖性延长。用依赖性延长。w4.具抗颤作用（缺血心脏）具抗颤作用（缺血心脏）w5.对心脏收缩力无抑制作用。对心脏收缩力无抑制作用。w6.可降低心率，但对可降低心率，但对EF,SV与与dp/dt均无影响均无影响.w7.最近正在评估对房颤，房扑的防治作用最近正在评估对房颤，房扑的防治作用.TRECETILIDEw1.与与Ibutilide
13、相似，但可口服。相似，但可口服。w2.对兔模型研究中显示对兔模型研究中显示,本药无促心律失常作用。本药无促心律失常作用。w3 .口服生物利用度好。口服生物利用度好。w4.除阻滞除阻滞Ikr外，也延长心肌不应期（机制不明）。外，也延长心肌不应期（机制不明）。w5.口服、静注可用于终止房颤、房扑。口服、静注可用于终止房颤、房扑。wERSENTILIDEw1、为为Ikr阻阻滞滞剂剂兼兼有有选选择择性性1受受体体阻阻滞滞作作用用， 故类似于故类似于d.L-Sotalol。w2、延长、延长APD,呈逆向应用依赖性特点。呈逆向应用依赖性特点。w3、可治疗房颤、可治疗房颤,室速并预防猝死。室速并预防猝死。w
14、4、临床研究尚无公开报道。、临床研究尚无公开报道。AMBASILIDEw1.为为非非选选择择性性钾钾电电流流Ikr、Irs阻阻滞滞剂剂。亦亦可可阻阻断断 快钠通道（快钠通道（Ib类作用）。类作用）。w2. 可延长心房可延长心房APD与与ERPw3.犬犬实实验验中中显显示示对对房房颤颤的的终终止止率率达达100%，预预 防防其其诱诱发发率率亦亦可可达达83%。（d-l lSotalol有有效效率仅分别为率仅分别为12%与与%）w现正在进行三期临床研究，但尚无报告现正在进行三期临床研究，但尚无报告Almokalant 1.选择性阻断选择性阻断Ikrw2.可延长普顷野纤维与心室肌可延长普顷野纤维与心
15、室肌APD。w3.对对房房颤颤转转复复率率为为32%，静静脉脉用用药药过过程程中中，T波振幅降低可预测转复成功率。波振幅降低可预测转复成功率。w4.TDP发生率发生率4%。盐酸关附甲素注射剂治疗室性心律失常盐酸关附甲素注射剂治疗室性心律失常 关关白白附附子子为为毛毛莨莨科科植植物物黄黄花花乌乌头头的的块块根根，化化学学成成分分为为关关附附甲甲素素（GFA）中中分分离离的的单单体体药物。药物。 主主要要抑抑制制快快Na+通通道道，接接近近Ic类类药药物物特特性性，对对豚豚鼠鼠心心室室肌肌细细胞胞INa ,L型型Ica, 延延迟迟整整流流钾钾电电流流有有明明显显抑抑制制作作用用，对对内内向向整整流
16、流钾钾电电流流无无影响。影响。 故为一多离子通道阻断剂。故为一多离子通道阻断剂。w疗疗效效：GFA或或心心律律平平有有效效率率分分别别为为66.6%： 54.5%w安全性：对血压、生命体征无影响安全性：对血压、生命体征无影响w 对对QT、QTc无影响。无影响。w 轻度口舌发麻，可自行消失。轻度口舌发麻，可自行消失。w剂量：负荷量剂量：负荷量4mg/kgw 维持量：维持量：20-40ug/kg/min6小时小时小结小结w1. 近近年年心心律律失失常常的的药药物物治治疗疗与与研研究究已已有有不不少少进展。进展。w2. 目目前前治治疗疗一一部部分分房房颤颤与与其其他他快快速速性性室室上上性性心律失常
17、的方法倾向于首选射频消融。心律失常的方法倾向于首选射频消融。w3. 但但在在今今后后长长时时期期内内，抗抗心心律律失失常常药药物物仍仍然然是是临临床床广广大大病病人人治治疗疗的的不不可可缺缺少少手手段段。特特别别是是安安置置ICD后后的的病病人人并并用用合合适适而而安安全全的的药药物物，以减少其放电仍然非常重要以减少其放电仍然非常重要.安全、有效、可供长期使用的抗心律失常药物仍在探索研究中！w4.为为控控制制房房颤颤心心室室率率，降降低低除除颤颤阈阈值值亦亦少少不不 了药物配合治疗。了药物配合治疗。w5.在在复复发发性性室室性性心心律律失失常常预预防防治治疗疗中中单单纯纯使使用药物的处理方案正在渐趋减少。用药物的处理方案正在渐趋减少。谢谢大家!
