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1、药物稳定性试验统计分析方法在确定有效期的统计分析过程中， 一般选择可以定量的指标进行处理， 通常根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量对时间进行直线回归，获得回归方程，求出各时间点标示量的计算值（y）,然后计算标示量（y）95单侧可信限的置信区间为 yz，其中：1(X0 X)2（12-21）z tN2S N(Xi X)2式中，tN-2概率， 自由度 N-2 的 t 单侧分布值 （见表 12-4） ， N 为数组； X0给定自变量；X自变量 X 的平均值；S Q（12-22）N 222式中，Q LyybLxy；Lyyy 的离差平方和，Lyy y (y) / N；Lxyxy 的离差乘
2、积之和Lxy xy (x)(y)/ N；b直线斜率。将有关点连接可得出分布于回归线两侧的曲线。 取质量标准中规定的含量低限 （根据各品种实际规定限度确定） 与置信区间下界线相交点对应的时间，即为药物的有效期。根据情况也可拟合为二次或三次方程或对数函数方程。此种方式确定的药物有效期， 在药物标签及说明书中均指明什么温度下保存， 不得使用“室温”之类的名词。例：某药物在温度 252，相对温度 6010%的条件下进行长期实验，得各时间的标示量如表 12-4。表 12-4供试品各时间的标示量时间/月标示量/%03691218以时间为自变量（x） ，标示量%（y）为因变量进行回归，得回归方程y= ，r=
3、，查 T 单侧分布表，当自由度为4，P=得tN-2=S Q3.444 0.9279N 241(Xi X)2 210当 X0=0 时， （即 0 月）(X0 X)21z tN2S N(Xi X)21(08)2= 6210=按回归方程计算 0 月时的 y值得%，则 y值置信区间 yz，即： + =其他各时间（3、6、9、12、18 月）的 y及置信区间按同法计算，结果见表 12-5。表 12-5稳定性数据表时间实测标示量（y）/%/月03691218243036/%yzy+z计算标示量（y）下界值上界值用时间与 y、y、yz、yz 作图，得图 12-6，从标示量90%处划一条直线与置信区间下界线相
4、交，自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期，本例有效期为个月。图 12-6药品产品有效期估算图图 12-6六、经典恒温法前述实验方法主要用于新药申请， 但在实际研究工作中，也可考虑采用经典恒温法， 特别对2水溶液的药物制剂，预测结果有一定的参考价值。经典恒温法的理论依据是前述 Arrhenius 的指数定律 K=Ae-E/RT，其对数形式为logK （12-23）E log A2.303RT以 logK 对 1/T 作图得一直线，此图称 Arrhenius 图，直线斜率为-E/（） ，由此可计算出活化能 E。 若将直线外推至室温， 就可求出室温时的速度常数 （K25） 。 由 K25可求出分解
5、 10%所需的时间（即）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。实验设计时，除了首先确定含量测定方法外， 还要进行预试，以便对该药的稳定性有一个基本的了解，然后设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量） ，求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其他函数对时间作图，以判断反应级数。若以logc 对 T 作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和。要想得到预期的结果， 除了精心设计实验外， 很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、K、E、T1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。下面介绍线性回归法。 例如某药物制剂，在 40、50、60、70四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见表 12-6。表 12-6动力学数据表T/405060701/T103K105/h-1lgK将上述数据（logK 对 1/T）进行一元线性回归，得回归方程：logK=（）=（J/mol）=（kJ/mol）除经典恒温法外，还有线性变温法，Q10法，活化能估算法等，在研究工作中，有时可以应用。34
