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1、现代免疫学现代免疫学1.1.病毒感染之后如何诱发机体产生免疫应答并产生免疫保护作用？病毒感染之后如何诱发机体产生免疫应答并产生免疫保护作用？2.2.同一种病毒再次感染机体，发生的免疫应答有何变化？同一种病毒再次感染机体，发生的免疫应答有何变化？病毒是除了类病毒外最简单的生命有机体，由核酸和包裹核酸的蛋白质衣壳组成。病毒完全病毒是除了类病毒外最简单的生命有机体，由核酸和包裹核酸的蛋白质衣壳组成。病毒完全依靠宿主细胞的生物合成系统来复制病毒蛋白及其遗传物质并进行病毒体组装。他们利用细依靠宿主细胞的生物合成系统来复制病毒蛋白及其遗传物质并进行病毒体组装。他们利用细胞表面受体感染细胞，其中许多与免疫系
2、统有关。病毒成功感染宿主细胞后，其遗传物质暴胞表面受体感染细胞，其中许多与免疫系统有关。病毒成功感染宿主细胞后，其遗传物质暴露于胞质内，并开始指导病毒大分子的合成以及病毒体的组装。少数病毒如露于胞质内，并开始指导病毒大分子的合成以及病毒体的组装。少数病毒如 CMVCMV 能与宿主细能与宿主细胞和平共处，长期寄生，称之为非细胞毒性病毒。多数病毒是细胞毒性病毒，其在胞内的繁胞和平共处，长期寄生，称之为非细胞毒性病毒。多数病毒是细胞毒性病毒，其在胞内的繁殖和寄生很快导致宿主细胞的死亡。殖和寄生很快导致宿主细胞的死亡。机体针对病毒的防御在机体针对病毒的防御在 3 3 个层次上展开，个层次上展开，1 1
3、）抑制病毒在宿主细胞内的复制与繁殖）抑制病毒在宿主细胞内的复制与繁殖IFNIFN 和和TNFTNF 等细胞因子；等细胞因子；2 2）杀伤被病毒感染的宿主细胞）杀伤被病毒感染的宿主细胞NKNK 细胞和细胞和 CTLCTL；3 3）阻断病毒感染细胞的）阻断病毒感染细胞的能力中和抗体。能力中和抗体。1.1.针对病毒感染的固有免疫应答：针对病毒感染的固有免疫应答：在针对病毒入侵的强有力的特有免疫建立之前，固有免疫应答是机体抵御病毒入侵的第在针对病毒入侵的强有力的特有免疫建立之前，固有免疫应答是机体抵御病毒入侵的第一道防线。主要是通过一道防线。主要是通过 I I 型干扰素对病毒的抑制和自然杀伤细胞对感染
4、细胞的杀伤来实现的。型干扰素对病毒的抑制和自然杀伤细胞对感染细胞的杀伤来实现的。病毒通过皮肤或黏膜表面进入机体后遇到病毒通过皮肤或黏膜表面进入机体后遇到 NKNK 细胞，后者通过细胞裂解作用而将被病毒感染的细胞，后者通过细胞裂解作用而将被病毒感染的细胞清除。这是在特异性免疫应答尚未建立的病毒感染早期机体抗病毒感染的主要方式。细胞清除。这是在特异性免疫应答尚未建立的病毒感染早期机体抗病毒感染的主要方式。病毒双链病毒双链 RNARNA 可以刺激受感染组织细胞、可以刺激受感染组织细胞、 巨噬细胞以及单核细胞等分泌产生巨噬细胞以及单核细胞等分泌产生 IFN-IFN- 和和 等等 I I 型干扰素，以诱
5、导临近细胞进入抗病毒状态。型干扰素，以诱导临近细胞进入抗病毒状态。 【图：干扰素的抗感染作用：细胞被病毒感【图：干扰素的抗感染作用：细胞被病毒感染后表达并分泌干扰素染后表达并分泌干扰素- -左，干扰素作用与临近细胞，使其进入抗病毒状态左，干扰素作用与临近细胞，使其进入抗病毒状态 - -右】干扰素通过右】干扰素通过与核细胞表面的与核细胞表面的 I I 型干扰素受体结合，促使细胞产生可抑制病毒复制的酶以达到对病毒的抑型干扰素受体结合，促使细胞产生可抑制病毒复制的酶以达到对病毒的抑制，从而抗病毒感染。制，从而抗病毒感染。I I 型干扰素还能激活型干扰素还能激活 NKNK 细胞，使其更有效地杀伤被感染
6、的宿主细胞，细胞，使其更有效地杀伤被感染的宿主细胞，清除病毒赖以藏身和复制的“工厂”。清除病毒赖以藏身和复制的“工厂”。NKNK 细胞大量分泌细胞大量分泌 IFN-IFN-，发挥免疫调节作用。巨噬细，发挥免疫调节作用。巨噬细胞受到病毒和胞受到病毒和 IFN-IFN- 的刺激后被活化，分泌的刺激后被活化，分泌 IL-1 IL-6 IL-8 IFN-IL-1 IL-6 IL-8 IFN- 和和 IL-12IL-12 等细胞因子和等细胞因子和趋化因子，促进毛细血管内皮细胞上调粘附分子，以便于中性粒细胞和单核细胞浸润感染局趋化因子，促进毛细血管内皮细胞上调粘附分子，以便于中性粒细胞和单核细胞浸润感染局
7、部。部。固有免疫对于防控病毒的入侵和感染有着重要的作用，然而病毒一旦已经完成入侵并造固有免疫对于防控病毒的入侵和感染有着重要的作用，然而病毒一旦已经完成入侵并造成感染，特异性免疫应答，特别是成感染，特异性免疫应答，特别是 T T 细胞介导的特异性免疫将发挥消除病毒感染的决定性作细胞介导的特异性免疫将发挥消除病毒感染的决定性作用。用。2.2.针对病毒感染的适应性免疫应答：针对病毒感染的适应性免疫应答：病毒可借助其表面的受体分子和宿主细胞表面相应分子结合从而感染细胞，机体针对入病毒可借助其表面的受体分子和宿主细胞表面相应分子结合从而感染细胞，机体针对入侵病毒表面分子产生的特异性抗体在防治病毒感染的
8、体液免疫中发挥重要的作用，这些抗体侵病毒表面分子产生的特异性抗体在防治病毒感染的体液免疫中发挥重要的作用，这些抗体可作用于感染早期体液中的病毒和感染细胞溶解后释放的病毒。可作用于感染早期体液中的病毒和感染细胞溶解后释放的病毒。抗体的抗病毒效应体现在以下几个方面：抗体的抗病毒效应体现在以下几个方面：1 1）中和病毒感染力：抗体与病毒表面蛋白质的）中和病毒感染力：抗体与病毒表面蛋白质的结合可以阻断其与细胞表面受体的接触或者干扰病毒向细胞内的侵入，黏膜表面的结合可以阻断其与细胞表面受体的接触或者干扰病毒向细胞内的侵入，黏膜表面的 IgAIgA 分子分子在这方面的作用尤为重要；在这方面的作用尤为重要；
9、2 2）致敏病毒颗粒：抗体结合病毒之后通过激活补体导致病毒颗粒）致敏病毒颗粒：抗体结合病毒之后通过激活补体导致病毒颗粒直接被裂解，在此过程中产生的直接被裂解，在此过程中产生的 C3aC3a 和和 C5aC5a 等补体片段趋化白细胞；等补体片段趋化白细胞；3 3）介导抗体依赖的细胞）介导抗体依赖的细胞毒作用毒作用ADCCADCC：有些病毒膜蛋白能够表达于被感染宿主细胞的表面。病毒特异性抗体通过：有些病毒膜蛋白能够表达于被感染宿主细胞的表面。病毒特异性抗体通过对这些病毒蛋白的识别标记被感染细胞，诱发对这些病毒蛋白的识别标记被感染细胞，诱发 NKNK 细胞和巨噬细胞对这些细胞的杀伤。细胞和巨噬细胞对
10、这些细胞的杀伤。病毒感染后或接受疫苗后产生的特异性抗体可有效防止机体被同种病毒被再度感染，在病毒感染后或接受疫苗后产生的特异性抗体可有效防止机体被同种病毒被再度感染，在病毒感染初期对机体发挥一定的保护作用，然而体液免疫产生的抗体不可能完全消除病毒的病毒感染初期对机体发挥一定的保护作用，然而体液免疫产生的抗体不可能完全消除病毒的入侵，特别是病毒感染细胞后进入潜伏期状态，病毒入侵，特别是病毒感染细胞后进入潜伏期状态，病毒 DNADNA 整合到宿主细胞整合到宿主细胞 DNADNA 中，体液免疫中，体液免疫无能为力。彻底清除病毒感染有赖于细胞免疫应答的作用。无能为力。彻底清除病毒感染有赖于细胞免疫应答
11、的作用。从已被感染的细胞内彻底消除病毒起决定因素是细胞毒从已被感染的细胞内彻底消除病毒起决定因素是细胞毒 T T 细胞细胞（CTLCTL） ，绝大多数是绝大多数是 CD8+TCD8+T细胞，它们在体内最主要的功能就是发挥对病毒感染的免疫监视作用。细胞，它们在体内最主要的功能就是发挥对病毒感染的免疫监视作用。在在 TFN-TFN- 的诱导下，组织中的树突细胞的诱导下，组织中的树突细胞 DCDC 进入成熟状态并携带病毒抗原向引流淋巴结进入成熟状态并携带病毒抗原向引流淋巴结迁移。迁移。DCDC 在迁移的过程中将病毒抗原加工处理并开始表达高水平在迁移的过程中将病毒抗原加工处理并开始表达高水平 MHCM
12、HC 分子和共刺激分子。由分子和共刺激分子。由于病毒蛋白是在细胞质内复制的，病毒抗原肽可以经于病毒蛋白是在细胞质内复制的，病毒抗原肽可以经 I I 类呈递途径被类呈递途径被 MHC-IMHC-I 类分子呈递于细类分子呈递于细胞表面。胞表面。 CTLCTL 在接受被加工过的病毒抗原肽后，在接受被加工过的病毒抗原肽后， 在在 CD4+TCD4+T 细胞分泌的细胞因子辅助下活化扩增。细胞分泌的细胞因子辅助下活化扩增。扩增后的扩增后的 CTLCTL 可作为效应细胞直接杀死病毒而发挥抗病毒作用；同时被感染细胞内的核酸酶可作为效应细胞直接杀死病毒而发挥抗病毒作用；同时被感染细胞内的核酸酶活性增加，有助于降
13、解病毒活性增加，有助于降解病毒 DNA/RNADNA/RNA。 【图：病毒抗原的呈递途径】【图：病毒抗原的呈递途径】宿主初次感染宿主初次感染 3-43-4 天之后外周血中开始出现病毒特异性天之后外周血中开始出现病毒特异性 CTLCTL，7-107-10 天时达到高峰，然后天时达到高峰，然后特异性特异性 CTLCTL 的数目逐步下降【图：针对病毒感染的免疫应答：在病毒感染初期，组织细胞分的数目逐步下降【图：针对病毒感染的免疫应答：在病毒感染初期，组织细胞分泌的干扰素等细胞因子发挥重要抗病毒作用，泌的干扰素等细胞因子发挥重要抗病毒作用，NKNK 细胞能够杀伤被感染的宿主细胞】细胞能够杀伤被感染的宿
14、主细胞】 ，病毒特异病毒特异性性 CTLCTL 随血液循环进入被病毒侵袭的组织部位，杀伤被病毒感染的靶细胞；相对应的病毒数随血液循环进入被病毒侵袭的组织部位，杀伤被病毒感染的靶细胞；相对应的病毒数量呈现先高后低直至被清除的走向。量呈现先高后低直至被清除的走向。病毒感染除了诱导较强的病毒感染除了诱导较强的 CTLCTL 应答，还诱导较强的应答，还诱导较强的 CD4+TCD4+T 细胞和体液免疫应答，因为病细胞和体液免疫应答，因为病毒抗原也可以经毒抗原也可以经 IIII 类抗原呈递途径被抗原呈递细胞（类抗原呈递途径被抗原呈递细胞（APCAPC）呈递给辅助性）呈递给辅助性 T T 细胞（细胞（CD4
15、+TCD4+T）细）细胞。淋巴结中滤泡树突细胞（胞。淋巴结中滤泡树突细胞（FDCFDC）捕获随引流淋巴液而来的病毒颗粒或病毒蛋白，并将其展）捕获随引流淋巴液而来的病毒颗粒或病毒蛋白，并将其展示于细胞表面。在病毒特异性示于细胞表面。在病毒特异性 CD4+TCD4+T 细胞的帮助下，能够识别病毒抗原的细胞的帮助下，能够识别病毒抗原的 B B 细胞被活化并产细胞被活化并产生病毒特异性抗体。患者血清中针对病毒的生病毒特异性抗体。患者血清中针对病毒的 IgGIgG 类抗体大约在感染一周后出现，可保持几个类抗体大约在感染一周后出现，可保持几个月甚至更长时间。月甚至更长时间。针对病原的免疫记忆：针对病原的免
16、疫记忆：人和动物经历了某种病原感染后会获得针对该病原体的特异性免疫力，并在随后较长一段时人和动物经历了某种病原感染后会获得针对该病原体的特异性免疫力，并在随后较长一段时间甚至终生保持针对该病原的免疫力。原理是病毒诱导处产生抗原特异性的记忆间甚至终生保持针对该病原的免疫力。原理是病毒诱导处产生抗原特异性的记忆 T T 细胞和记细胞和记忆忆 B B 细胞，细胞，发生急性感染后，发生急性感染后，外周血中的特异性外周血中的特异性 CTLCTL 和和 ThTh 细胞数量骤增，细胞数量骤增，随着病原体被清除，随着病原体被清除，此类此类 T T 细胞大量消失，只有少数记忆性细胞大量消失，只有少数记忆性 T
17、T 细胞在体内长期存在，他们能在遇到同一种病毒时细胞在体内长期存在，他们能在遇到同一种病毒时介导“回忆反应”介导“回忆反应” ，迅速而有效地控制感染。，迅速而有效地控制感染。急性感染后宿主血清中的特异性急性感染后宿主血清中的特异性 IgGIgG 抗体长时间内（数月甚至数年）维持较高水平，其原因抗体长时间内（数月甚至数年）维持较高水平，其原因是体内不断有少数记忆是体内不断有少数记忆 B B 细胞自发分化为浆细胞并分泌抗体。也有假说认为迁入骨髓的浆细细胞自发分化为浆细胞并分泌抗体。也有假说认为迁入骨髓的浆细胞变为长寿细胞，能长期不断分泌特异性抗体。黏膜急性感染后也会出现黏膜表面胞变为长寿细胞，能长
18、期不断分泌特异性抗体。黏膜急性感染后也会出现黏膜表面 IgAIgA 型特型特异性抗体浓度增加的现象，但维持时间通常为几个月异性抗体浓度增加的现象，但维持时间通常为几个月11 年。年。图：急性病毒感染后，血清中的抗病毒图：急性病毒感染后，血清中的抗病毒 IgGIgG 抗体迅速升高。脾脏中产生病毒特异性抗体的浆抗体迅速升高。脾脏中产生病毒特异性抗体的浆细胞含量在急性感染被清除后迅速减少，少数浆细胞迁入骨髓并维持病毒特异性抗体的长期细胞含量在急性感染被清除后迅速减少，少数浆细胞迁入骨髓并维持病毒特异性抗体的长期产生。当机体再次遇到病毒感染时，记忆产生。当机体再次遇到病毒感染时，记忆 B B 细胞迅速
19、分化为浆细胞和新的记忆细胞，在细胞迅速分化为浆细胞和新的记忆细胞，在 2-32-3天内产生大量高亲和力抗体。天内产生大量高亲和力抗体。病毒感染的转归：病毒感染的转归：病毒穿过皮肤或黏膜进入机体后，固有免疫应答有可能造成病毒感染的“流产”。否则病毒病毒穿过皮肤或黏膜进入机体后，固有免疫应答有可能造成病毒感染的“流产”。否则病毒在组织中开始繁殖、蔓延，形成局部感染灶并开始诱导适应性免疫应答。一般情况下，急性在组织中开始繁殖、蔓延，形成局部感染灶并开始诱导适应性免疫应答。一般情况下，急性病毒感染约病毒感染约 2 2 周后被彻底清除。若进入机体的病毒不断成功地逃逸免疫系统的控制，则可能周后被彻底清除。若进入机体的病毒不断成功地逃逸免疫系统的控制，则可能在体内长期寄生，病毒感染转为慢性，甚至传染他人。在体内长期寄生，病毒感染转为慢性，甚至传染他人。
