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1、危重患者危重患者CRRT时抗生素的使用时抗生素的使用一一.概述概述严重感染严重感染血流动力学不稳定血流动力学不稳定脏器功能不全脏器功能不全CRRT药物体内外清除率改变药物体内外清除率改变抗生素剂量过大抗生素剂量过大药物毒性的增加药物毒性的增加 不足不足治疗失败和细菌耐药的产生治疗失败和细菌耐药的产生1.患者因素患者因素2.药物因素药物因素3.机械因素机械因素二二.影响因素影响因素（1）患者因素）患者因素年龄年龄体重体重疾病严重程度疾病严重程度感染部位感染部位细菌细菌MIC残余肾功能残余肾功能肝功能肝功能肌酐清除率肌酐的生成量与体重或体表面积成正比肌酐的生成量与体重或体表面积成正比, , 随年年
2、龄随年年龄的增加而降低。女性肌肉组织较男性少的增加而降低。女性肌肉组织较男性少, , 其肌酐其肌酐生成量比男性低。因此考虑了年龄、体重或体表生成量比男性低。因此考虑了年龄、体重或体表面积及性别因素的公式应较准确。面积及性别因素的公式应较准确。肌酐清除率的计算标准法是：肌酐清除率的计算标准法是：CcrCcr（ml/minml/min）= =（UVUV）/ /（Scr1440Scr1440），），U U是尿中肌酐浓度（是尿中肌酐浓度（mg/dlmg/dl）, , ScrScr是血清肌酐浓度（是血清肌酐浓度（mg/dlmg/dl），），V V是是2424小时尿量小时尿量（mlml）。）。肌酐清除率估
3、算公式：肌酐清除率估算公式：Cockcroft公式（体重公式）：非肥胖患者： Ccr = (140- Ccr = (140-年龄年龄)体重体重(kg) /72Scr(mg/dl) (kg) /72Scr(mg/dl) 或或Ccr = (140-Ccr = (140-年龄年龄)体重体重(kg)/ 0.818Scr(umol/L) (kg)/ 0.818Scr(umol/L) 女性女性0.850.85 此处体重为实际体重此处体重为实际体重肥胖患者当患者的体重超过理想体重的当患者的体重超过理想体重的20%20%或或BMIBMI3030，使用下面公式，使用下面公式（瘦体重公式）：）：CcrCcr（男）
4、（男）= =（137-137-年龄）年龄）（0.2850.285体重（体重（kgkg）+12.1+12.1身高身高2 2（m m）/51Scr/51Scr（mg/dlmg/dl）CcrCcr（女）（女）= =（146-146-年龄）年龄）（0.2870.287体重（体重（kgkg）+9.74+9.74身高身高2 2（m m）/60Scr/60Scr（mg/dlmg/dl）注：血肌酐：注：血肌酐：1umol/L=88.4mg/dl1umol/L=88.4mg/dlDurate公式：不需要体重，更适合于危重病不需要体重，更适合于危重病人人 Ccr( Ccr(男男)=109.8/)=109.8/血肌
5、酐血肌酐1.81.8 Ccr( Ccr(女女)=77.65/)=77.65/血肌酐血肌酐2.22.2 注：血肌酐单位：注：血肌酐单位：mg/dlmg/dl 肾功能损伤的分级成人成人 80 80120ml120mlminmin 肌酐清除率低于参考值的肌酐清除率低于参考值的8080以下者，则表示肾小球滤过以下者，则表示肾小球滤过功能减退。功能减退。肌酐清除率肌酐清除率505090 ml/min90 ml/min，为肾功能轻微损害。，为肾功能轻微损害。肌酐清除率肌酐清除率101050 ml/min, 50 ml/min, 为中度损害。为中度损害。肌酐清除率低于肌酐清除率低于10ml/min10ml/
6、min以下，为重度损害。以下，为重度损害。肝脏是AK I患者重要的补充排泄途径。以美罗培南为例, 当肌酐清除率 50% 。但当危重患者合并肝功能衰竭或肝硬化时, 非肾脏排泄受到影响（2）抗生素因素）抗生素因素CRRT主要影响通过肾小球滤过清除的药物。主要影响通过肾小球滤过清除的药物。 药物药物PK/PD特点特点常规建议剂量常规建议剂量PK参数（参数（Vd，cl）PB/血清白蛋白等血清白蛋白等药动学药动学/药效学药效学抗菌药物根据PK /PD ( pharmacokinetics/pharm acodynamics, PK /PD)不同特点分为两类: 一类是浓度依赖性抗生素, 以氨基糖苷类和喹诺
7、酮类为代表。另一类是时间依赖性, 如青霉素类和头孢菌素类。还有一些药物如大环内酯类、万古霉素和碳青酶烯类, 虽属于时间依赖性抗生素, 但它们有较长的抗菌药物后效应。表观分布容积表观分布容积 Vd（apparent volume of distribution）是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积。浓度之比值称为表观分布容积。Vd可用可用L/kg体重体重表示。表示。Vd=给药量给药量*生物利用度生物利用度/血浆药物浓度血浆药物浓度例如，外来化合物在人体内分布只限于血浆、细胞例如，外来化合物在人体内分布只限于血浆、细胞外
8、液或全身的水分中，则相应的外液或全身的水分中，则相应的Vd分别约为分别约为0.04、0.17和和0.58L/kg ，如脂溶性外来化合物主要分布，如脂溶性外来化合物主要分布在富含脂肪的组织和器官中，则在富含脂肪的组织和器官中，则Vd可大于可大于1000mL/kg。 Vd 是决定初始剂量的主要PK 参数。Vd小, 药物排泄快,体内存留时间短; Vd大, 药物排泄慢, 存留时间长,不易被CRRT清除。Vd大的脂溶性药物广泛分布在组织内, 即使CRRT 对其清除率为100% , 也只清除了体内总药量的很小一部分抗菌药物分为水溶性或脂溶性两类。抗菌药物分为水溶性或脂溶性两类。水溶性抗菌药物包括水溶性抗菌
9、药物包括 内酰胺类、糖肽类、内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类氨基糖苷类, 主要分布在血浆和细胞外间隙主要分布在血浆和细胞外间隙, Vd小小, 通常通过肾脏途径原形排泄。通常通过肾脏途径原形排泄。脂溶性抗菌药物包括大环内酯类、喹诺酮类、脂溶性抗菌药物包括大环内酯类、喹诺酮类、四环素类、利福平、利奈唑胺等四环素类、利福平、利奈唑胺等, 广泛地分广泛地分布在细胞内布在细胞内, Vd大大, 被清除前通过多种途径被清除前通过多种途径代谢代谢清除率清除率 clearance （CL） 单位时间内该物质从尿液中排出的总量单位时间内该物质从尿液中排出的总量(UxV，Ux是尿液中是尿液中x物质浓度，物质浓度，v是尿
10、液是尿液体积体积)与该物质当时在血浆中浓度与该物质当时在血浆中浓度(Px)的商，的商，用用CL表示。又称血浆清除率。表示。又称血浆清除率。药物的清除率是指在单位时间内机体能将多药物的清除率是指在单位时间内机体能将多少容积体液中的药物清除，其单位为少容积体液中的药物清除，其单位为L/h或或按体重按体重L/（kgh）。）。 进行CRRT患者CLtot包括CRRT 的清除( CLCRRT ) 和非CRRT的清除( CLnon- CRRT, 残余肾清除和肝脏途径清除)CLCRRT主要对水溶性药物产生影响主要对水溶性药物产生影响, 对脂溶对脂溶性药物性药物, 因其可以通过非肾脏途径代谢清除因其可以通过非
11、肾脏途径代谢清除, 影响相对较小。影响相对较小。这一原则也有例外这一原则也有例外, 如头孢曲松如头孢曲松, 虽为水溶性虽为水溶性, 但主要通过胆系排泄但主要通过胆系排泄, CRRT 对其影响很小对其影响很小, 再如左氧氟沙星和环丙沙星同为脂溶性再如左氧氟沙星和环丙沙星同为脂溶性,Vd 1. 5 L kg- 1, 但其肾排泄率但其肾排泄率 70%, CRRT 可达到正常肾脏的清除效率可达到正常肾脏的清除效率总的来说, Vd 1 L kg- 1和PB 80% 的药物很少被CRRT清除药物剂量计算的基本原则是: Vd决定初始或负荷剂量, 总清除率( CL tot) 决定给药间隔。血浆蛋白结合率：药物
12、与血浆蛋白结合的程度，即血液中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。 药物的蛋白结合率越高，越不易被CRRT清除。 因为只有游离的药物会被清除体外, 所以PB高的药物清除率低, 低白蛋白血症的患者将增加药物的清除率。分子量分子量常用的抗感染药物中，分子量越小的药常用的抗感染药物中，分子量越小的药物清除率越高。物清除率越高。几乎所有的抗菌药物相对分子质量几乎所有的抗菌药物相对分子质量都远远小于都远远小于HF滤过膜的界值滤过膜的界值( 30 000 50 000) （3）CRRTCRRT(即即continuous renal replacement therapy) 连续肾脏替代疗法。连续肾脏替代疗法
13、。又名又名CBP(continue blood purification)；床；床旁血液滤过。旁血液滤过。定义是采用每天定义是采用每天24小时或接近小时或接近24小时的一种小时的一种长时间，连续的体外血液净化疗法以替代长时间，连续的体外血液净化疗法以替代受损的肾功能。受损的肾功能。 连续静脉连续静脉-静脉血液滤过静脉血液滤过(CVVH)continuous venous-venous hemodialysis 连续静脉连续静脉-静脉血液透析静脉血液透析(CVVHD) continuous venous-venous hemodialysis连续静脉连续静脉-静脉血液透析滤过静脉血液透析滤过(C
14、VVHDF) continuous venous-venous hemodiafiltration模式（模式（CVVH,CVVHD,CVVHDF）超滤液超滤液/透析液量透析液量膜的类型膜的类型电荷电荷表面积表面积血流速度（血流速度（QD,SD）CRRT的方式与剂量对CLCRRT 产生显著影响。总体而言, 药物的滤过效率CVVHDF CVVHD CVVH。膜的类型膜的类型 滤器膜的通透性、孔径大小、表面积、吸滤器膜的通透性、孔径大小、表面积、吸附力与抗感染药物清除率呈正相关。附力与抗感染药物清除率呈正相关。 抗感染药物所带电荷抗感染药物所带电荷带负电荷的药物容易被清除，而带正电带负电荷的药物容易
15、被清除，而带正电荷的药物则较难清除。荷的药物则较难清除。 三三.注意事项注意事项1.与肾功能不全患者用药不同, 由于抗菌药物会被CRRT所清除, 所以会面临增加药物剂量的问题。2.是增加单次药物剂量还是缩短用药间隔, 这与抗菌药物的PK /PD 特点密切相关。3.浓度依赖性药物,Vd增加可能会使药物的峰浓度低于预期, 目标峰浓度、Vd和细菌的M IC 是指导药物剂量的主要因素,系统清除率和抗生素后效应用来指导用药的间隔。4.时间依赖性药物的剂量确定依赖于半衰期、系统清除率和细菌的M IC, 通常缩短用药间期、延长输注时间甚至连续输注会达到更理想的疗效。5.与肾衰患者的抗菌药物常被超量使用不同,
16、 CRRT加速药物排泄, 有时会使常规剂量不能达到有效浓度, 特别是残肾功能肌酐清除率 20m m in- 1时, 这时应根据药物的PK /PD 特点, 考虑加大剂量或增加用药次数, 特别在治疗致命性感染时四四.对照表对照表药物主要代谢途径相对分子量蛋白结合率PPB%分布容积Vd常用剂量血液透析CRRT负荷剂量CVVHCVVHD或CVVHDF头孢他啶肾546.6170.281-2g q8h血透可清除部分血透可清除部分药药物物于每次透析后给药2g1-2g q12h1g q8h2g q12h头孢曲松肝554.6950.12-0.281-2g q24h血透不能有效清除血透不能有效清除药药物（三物（三
17、嗪环嗪环）2g1-2g q12-24h1-2g q12-24h头孢哌酮肾645.7900.141-2g q12h血透可清除部分血透可清除部分药药物物于每次透析后给药1-2g q24h1-2g q24h头孢吡肟肾480.6900.34-0.89400mg q24h血透不能有效清除本血透不能有效清除本药药（大分子）（推荐（大分子）（推荐剂剂量量6mg/kg，每，每3天一次）天一次）200mg q48h200mg q48h利奈唑胺肝337.3310.6-0.8600mg q12h本本药药可以通可以通过过血液透析血液透析清除，血透后清除，血透后补补充充剂剂量量（如（如200mg）无需600mg q12
18、h600mg q12h氟康唑肾306.3120.7200-400mg q24h部分部分药药物可物可经经血透清除，血透清除，血透后血血透后血药浓药浓度降低度降低50%，每次血透后可，每次血透后可给给予一日量予一日量200-400mg q24h400-800mg q24h五五.几点说明几点说明1.对于接受CRRT治疗的危重患者, 抗菌药物的剂量选择需要考虑诸多因素, 但上面所得数据没有一项是完善地考虑了可能涉及的所有因素。2.鉴于这些建议来源于有限的临床资料, 有些数据的获得是通过临床经验和所知的PK /PD 的特点通过外推法获得, 因此还需要大量的临床资料来验证。3.同时这些数据均来自国外人群,
19、 我国的针对性研究还很少,我们在应用这些数据时应该考虑人种的差异。4.最后还需指出的是任何建议都不能取代合理充分的临床判断。六六.参考文献参考文献张伟霞张伟霞, 重症患者持续性肾脏替代治疗中抗生素剂量的调整重症患者持续性肾脏替代治疗中抗生素剂量的调整, 中国血液净化中国血液净化2012 年年3 月第月第11 卷第卷第3 期期;Robin L. Trotman,1 John C. Williamson,1 D. Matthew Shoemaker, Antibiotic Dosing in Critically Ill Adult Patients Receiving Continuous Re
20、nal Replacement Therapy, CLINICAL PRACTICE CID 2005:41 (15 October) 吴吴 华华, 透析患者抗生素应用的原则透析患者抗生素应用的原则, 中国血液净化中国血液净化2006 年年11 月第月第5 卷第卷第11 期期姜赛平姜赛平1，朱正怡，朱正怡2，肖永红，肖永红1，卢晓阳，卢晓阳1*,连续肾脏替代治疗患者抗菌药物剂量连续肾脏替代治疗患者抗菌药物剂量调整临床药师干预效果的回顾性分析调整临床药师干预效果的回顾性分析, 中国药学杂志中国药学杂志2013 年年5 月第月第48 卷第卷第10 期期李燕明李燕明1, 孙铁英孙铁英1, 李天慧李天
21、慧2, 接受连续肾脏替代治疗的危重患者中抗菌药物的接受连续肾脏替代治疗的危重患者中抗菌药物的剂量选择剂量选择, 中国新药杂志中国新药杂志2010年第年第19卷第卷第23期期Lucie Seyler, Recommended beta-lactam regimens are inadequate in septic patients treated with continuous renal replacement therapy, Critical Care 2011, 15:R137Brett H. Heintz, Pharm.D., Antimicrobial Dosing Concepts and Recommendations for Critically Ill Adult Patients Receiving Continuous Renal Replacement Therapy or Intermittent Hemodialysis, PHARMACOTHERAPY Volume 29, Number 5, 2009
