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1、大肠癌个体化治疗实践与探讨大肠癌个体化治疗实践与探讨概述概述 大肠癌是常见恶性肿瘤之一，在世界范围内西方发达国家为明显高发地区，美国大肠癌是常见恶性肿瘤之一，在世界范围内西方发达国家为明显高发地区，美国大肠癌发病率至今仍居其肿瘤发病的第三位。大肠癌发病率至今仍居其肿瘤发病的第三位。 我国大肠癌发病率在我国大肠癌发病率在8080年代初远低于美国，约相差年代初远低于美国，约相差3 3倍以上。但近年来我国大肠癌倍以上。但近年来我国大肠癌发病率增长幅度呈持续上升趋势，大城市的发病率已达恶性肿瘤发病的第三位、发病率增长幅度呈持续上升趋势，大城市的发病率已达恶性肿瘤发病的第三位、农村为第五位，均较农村为第
2、五位，均较2020年前增高。年前增高。 2006200620082008年，江苏省肿瘤医院收住大肠癌新病例数：年，江苏省肿瘤医院收住大肠癌新病例数：外科：外科：11131113例；例；内科：内科：12161216例例；放疗科：；放疗科：285285例例 近半个世纪来，尽管外科手术学有了很大进步，但大肠癌的生存率仍没有较大提近半个世纪来，尽管外科手术学有了很大进步，但大肠癌的生存率仍没有较大提高。高。 大约大约33%33%的病人会出现复发，近半数病人死于转移。的病人会出现复发，近半数病人死于转移。 化疗已成为大肠癌综合治疗的一个重要组成部分。化疗已成为大肠癌综合治疗的一个重要组成部分。 江苏省肿
3、瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科AssociationbetweengenotypesandresponsetochemotherapyinAssociationbetweengenotypesandresponsetochemotherapyinthe80patientsthe80patients No.ofpatients(%)No.ofpatients(%) GenotypesGenotypesNo.ofpatients(%)No.ofpatients(%)RespondersRespondersa a( (N N=34)=34)Non-respondersNon-respondersa a
4、( (N N=46)=46)P P-value-valueTS 5-UTRTS 5-UTR 2R/2R2R/2R 16(20)16(20)10(30)10(30)6(13)6(13) 2R/3R2R/3R 38(47)38(47)14(40)14(40)24(52)24(52)0.190.19 3R/3R3R/3R 26(33)26(33)10(30)10(30)16(35)16(35) TS 5-UTRTS 5-UTR b b 2R/2R2R/2R, ,2R/3C2R/3C, ,3C/3C3C/3C 48(60)48(60)26(76)26(76)22(48)22(48)0.0110.011
5、 2R/3G2R/3G, ,3C/3G3C/3G, ,3G/3G3G/3G 32(40)32(40)8(24)8(24)24(52)24(52) TS 3-UTRTS 3-UTR - -6 6/- /-6 6 30(38)30(38)11(32)11(32)19(41)19(41) - -6 6/+/+6 6 40(50)40(50)20(59)20(59)20(44)20(44)0.370.37+6 6/+/+6 6 10(12)10(12)3(9)3(9)7(15)7(15) Liver-onlymetastaticcolorectalcancerpatientsandthymidylat
6、esynthasepolymorphismsforpredictingresponseto5-fluorouracil-basedchemotherapy 。Br J Cancer. 2008 Sep 2;99(5):716-21. 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态与5FU疗效关系 MTHFRMTHFR基因最常见的是基因最常见的是C677TC677T和和A1298CA1298C多态。多态。 前者在前者在677677位点发生位点发生C CT T改变，使酶活性显著降低，后者在改变，使酶活性显著降低，后者在12981298位位点发生点发生A AC C改变
7、，也影响酶的活性，改变，也影响酶的活性， 多态使体内多态使体内5 5，10-MTHF10-MTHF水平升高，增强水平升高，增强5-FU5-FU的抗瘤作用。的抗瘤作用。 结肠癌和乳腺癌细胞株的实验室研究中发现结肠癌和乳腺癌细胞株的实验室研究中发现MTHFRMTHFR基因基因C677TC677T的多的多态性将影响叶酸的浓度和在细胞内的分布，同时改变癌细胞的生态性将影响叶酸的浓度和在细胞内的分布，同时改变癌细胞的生长和对化疗的敏感性。长和对化疗的敏感性。 因此研究因此研究MTHFRMTHFR基因的多态性对预测癌细胞对基因的多态性对预测癌细胞对5-FU5-FU的敏感性可能具的敏感性可能具有较高的临床价
8、值。有较高的临床价值。 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科KaplanMeiersurvivalcurvesforpatientsinrelationto(a)MTHFRC677Tpolymorphism(logrank=0.01,p=0.92)and(b)MTHFRA1298Cpolymorphism(logrank=10.67,p=0.001)KaplanMeiersurvivalcurvesforpatientsafter5-FU-basedchemotherapy(n=135)inrelationtotheMTHFRC677Tgenotypes(logrank=3.86,p=0.05
9、)andMTHFRA1298Cgenotypes(logrank=6.82,p=0.009)AssociationofpolymorphismsMTHFRC677TandA1298Cwithriskofcolorectalcancer,geneticandepigeneticcharacteristicoftumors,andresponsetochemotherapy . Int J Colorectal Dis. 2010 Feb;25(2):141-51 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科 MTHFRGenePolymorphismandResponse(79patients)MTHF
10、R, methylenetetrahydrofolate reductase.& # : P = 0.04 MTHFRMTHFRGeneGenePolymorphismPolymorphismResponseResponseNoResponseNoResponseTotalTotalNo.ofPatientsNo.ofPatientsNo.ofNo.ofPatientsPatients%No.ofPatientsNo.ofPatients%C C677677T TCCCC11113434212166663232CTCT8 82121303079793838TTTT6 667673 333339
11、 9AA12981298C CAAAA17173939272761614444ACAC7 72525212175752828CCCC3 337375 563638 8Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 7 (March 1), 2005: pp. 1365-1369 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科二氢嘧啶脱氢酶基因多态性 5-Fu5-Fu在体内的清除模式为分解代谢，与尿嘧啶的降解相同。在体内的清除模式为分解代谢，与尿嘧啶的降解相同。 在在 肝肝 脏脏 内内 ， 超超 过过 80%80%的的 5-Fu5-Fu被被 其其 分分 解解 代代 谢谢
12、限限 速速 酶酶 二二 氢氢 嘧嘧 啶啶 脱脱 氢氢 酶酶（Dihydropyrimidine dehydrogenaseDihydropyrimidine dehydrogenase, , DPDDPD）所灭活。）所灭活。 DPDDPD活性在不同个体中的波动范围在活性在不同个体中的波动范围在8-218-21倍之间。倍之间。 DPDDPD酶酶活活性性降降低低可可导导致致5-Fu5-Fu分分解解代代谢谢率率下下降降，5-Fu5-Fu活活性性代代谢谢产产物物增增多多，以以致致造造血血系统、神经系统及胃肠道毒性反应增加系统、神经系统及胃肠道毒性反应增加 . . 大约大约3-5%3-5%的人群携带杂合
13、性失活突变基因的人群携带杂合性失活突变基因DPYDDPYD，0.1%0.1%携带携带DPDDPD纯合性失活突变。纯合性失活突变。 DPDDPD的的功功能能缺缺陷陷影影响响嘧嘧啶啶的的代代谢谢，导导致致一一系系列列临临床床症症状状的的出出现现，特特别别是是神神经经系系统统症状。症状。 在在DPDDPD基基因因中中已已经经明明确确存存在在多多个个位位点点遗遗传传变变异异，等等位位基基因因IVS14IVS141 1位位点点G GA A (DPYD*2A)(DPYD*2A)的的突突变变，以以该该基基因因为为模模板板转转录录的的mRNAmRNA缺缺少少第第1414外外显显子子，翻翻译译出出缩缩短短555
14、5个氨基酸的个氨基酸的DPDDPD蛋白缺乏酶的活性，并且立即被蛋白酶降解。蛋白缺乏酶的活性，并且立即被蛋白酶降解。 早早期期研研究究表表明明，大大约约25%25%的的病病人人在在5-Fu5-Fu治治疗疗后后出出现现3-43-4度度毒毒性性反反应应的的肿肿瘤瘤患患者者携携带带杂合性杂合性DPYD2ADPYD2A等位基因。等位基因。 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科AssociationofDPYDGenotypesWithIsolatedTypesofToxicityAssociationofDPYDGenotypesWithIsolatedTypesofToxicityDPYD wt/DP
15、YD wt/* *2A2ANo.No.%Toxicity(Overall)Toxicity(Overall)OR:4.67;OR:4.67;95%CI:1.54to14.2,95%CI:1.54to14.2,P=P=.010*.010*Grade3to4Grade3to4665.55.5Grade0to2Grade0to2771.21.2DiarrheaDiarrheaOR:3.3,OR:3.3,95%CI:0.9to12.395%CI:0.9to12.3, ,P =P =NS*NS*Grade3to4Grade3to4335.15.1Grade0to2Grade0to210101.61.6M
16、ucositisMucositisOR:5.8,OR:5.8,95%CI:1.71to19.495%CI:1.71to19.4, ,P P = =.013*.013*Grade3to4Grade3to4447.77.7Grade0to2Grade0to2991.41.4LeucopeniaLeucopeniaOR:10.19,OR:10.19,95%CI:3.0to35.195%CI:3.0to35.1, ,P P = =.0021*.0021*Grade3to4Grade3to44412.512.5Grade0to2Grade0to2991.41.4*Compared with *Compa
17、red with DPYD wt/wtDPYD wt/wt. .Roleofgeneticandnongeneticfactorsforfluorouraciltreatment-relatedseveretoxicity:aprospectiveclinicaltrialbytheGerman5-FUToxicityStudyGroupJClinOncol.2008May1;26(13):2131-8 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科乳清酸磷酸核糖转移酶基因多态 在在5 5FUFU转化为有活性核苷酸的磷酸化过程中乳清酸磷酸核糖转移酶（转化为有活性核苷酸的磷酸化过程中乳清酸磷酸核糖转移酶（
18、Orotate Orotate PhosphoribosyltransferasePhosphoribosyltransferase，OPRTOPRT）起着重要的作用。）起着重要的作用。 5 5FUFU通过乳清酸磷酸核糖转移酶等一系列酶转换为通过乳清酸磷酸核糖转移酶等一系列酶转换为5-5-氟氟-2-2-脱氧尿苷酸盐或者磷酸化为脱氧尿苷酸盐或者磷酸化为活性代谢产物三磷酸氟脲嘧啶。三磷酸氟脲嘧啶被广泛的内装在活性代谢产物三磷酸氟脲嘧啶。三磷酸氟脲嘧啶被广泛的内装在RNARNA（即（即F-RNAF-RNA）中，破坏）中，破坏正常正常RNARNA的加工处理和功能发挥。的加工处理和功能发挥。 已有报道，
19、在一小鼠模型中，已有报道，在一小鼠模型中，5-FU5-FU诱导的胃肠毒性与诱导的胃肠毒性与F-RNAF-RNA有关，而与有关，而与5-5-氟氟-2-2-脱氧尿苷脱氧尿苷酸盐的水平无关。酸盐的水平无关。 此外，奥特拉西，一个乳清酸磷酸核糖转移酶的抑制剂，能减少氟脲糖苷磷酸盐的水平，此外，奥特拉西，一个乳清酸磷酸核糖转移酶的抑制剂，能减少氟脲糖苷磷酸盐的水平，随之小肠中随之小肠中F-RNAF-RNA减少减少70%70%，以及胃肠道毒性减少。，以及胃肠道毒性减少。 综合这些结果，应该考虑到在乳清酸磷酸核糖转移酶在正常小肠中的表达与综合这些结果，应该考虑到在乳清酸磷酸核糖转移酶在正常小肠中的表达与5-
20、FU5-FU诱导的胃诱导的胃肠道毒性有关。肠道毒性有关。 对日本乳清酸尿症患者进行对日本乳清酸尿症患者进行uridine phosphorylaseuridine phosphorylase缺乏的分子研究显示与疾病相关三种缺乏的分子研究显示与疾病相关三种单核苷酸多态性单核苷酸多态性 ，其中乳清酸磷酸核糖，其中乳清酸磷酸核糖( (基基) )转移酶转移酶Gly213AlaGly213Ala的多态现象可能能预测的多态现象可能能预测5-FU5-FU诱导的毒性。诱导的毒性。 小样本分析发现小样本分析发现Ala/AlaAla/Ala基因型患者基因型患者3 34 4度腹泻发生率为度腹泻发生率为100100，
21、而，而Gly/GlyGly/Gly基因型仅为基因型仅为2 27 7。 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科UGT1A1多态与CPT11化疗的副反应性关系 CPT-11 CPT-11 在体内通过羧酸酯酶的作用转化为活性代谢产物在体内通过羧酸酯酶的作用转化为活性代谢产物SN-38SN-38，肝脏内的尿苷二磷酸葡萄，肝脏内的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶糖醛酸转移酶1A11A1（UGT1A1UGT1A1）使）使SN-38SN-38转化为极性更强的失活化合物转化为极性更强的失活化合物葡萄糖醛基化葡萄糖醛基化SN-38SN-38。 腹泻和白细胞减少症是腹泻和白细胞减少症是CPT-11CPT-11的主要不良反
22、应，与的主要不良反应，与SN-38SN-38的水平正相关。的水平正相关。 UGT1A1UGT1A1的表达具有很高的变异。的表达具有很高的变异。 研究显示研究显示SN-38SN-38的葡萄糖醛基化率在不同个体中的差异最高达的葡萄糖醛基化率在不同个体中的差异最高达5050倍。倍。 最常见的变异为在启动子去最常见的变异为在启动子去TATATATA盒中插入一个双核苷酸（盒中插入一个双核苷酸（TATA），产生等位基因），产生等位基因UGT1A1UGT1A12828，它可使，它可使SN-38SN-38的葡萄糖醛基化下降，从而引起体内活性的葡萄糖醛基化下降，从而引起体内活性SN-38SN-38的显著升高，增
23、加毒副作用的显著升高，增加毒副作用发生和程度。发生和程度。 也有研究发现严重的毒性反应只发生在携带也有研究发现严重的毒性反应只发生在携带UGT1A1UGT1A12828杂合子和杂合子和UGT1A1UGT1A12828纯合子患者，纯合子患者，UGT1A1UGT1A1基因型与中性粒细胞绝对计数显著相关。基因型与中性粒细胞绝对计数显著相关。 回顾性研究发现：回顾性研究发现：在出现严重的腹泻或中性粒细胞减少患者中，在出现严重的腹泻或中性粒细胞减少患者中，在出现严重的腹泻或中性粒细胞减少患者中，在出现严重的腹泻或中性粒细胞减少患者中，15%15%15%15%病例为病例为病例为病例为UGT1A128UGT
24、1A128UGT1A128UGT1A128纯合子或纯合子或纯合子或纯合子或31%31%31%31%为杂合子为杂合子为杂合子为杂合子携带者。携带者。携带者。携带者。无明显毒副反应发生的患者中无明显毒副反应发生的患者中无明显毒副反应发生的患者中无明显毒副反应发生的患者中UGT1A128UGT1A128UGT1A128UGT1A128纯合子和杂合子携带者分别仅占纯合子和杂合子携带者分别仅占纯合子和杂合子携带者分别仅占纯合子和杂合子携带者分别仅占3%3%3%3%和和和和11%11%11%11%。 因此，对患者进行因此，对患者进行UGT1A1UGT1A1基因型的鉴定，有助于临床对基因型的鉴定，有助于临床
25、对CPT-11CPT-11严重毒副反应的预测。严重毒副反应的预测。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科UGT1A1statuscorrelationwithirinotecan-associatedtoxicityandtreatmentefficacyUGT1A1statuscorrelationwithirinotecan-associatedtoxicityandtreatmentefficacyAuthorAuthorn nTumourTumourCTXscheduleCTXscheduleUGT1A1UGT1A1n nHaematotoxicityHaematotoxicitygra
26、de3/4grade3/4DelayeddiarrhoeagDelayeddiarrhoeagrade3/4rade3/4CoteCoteetal.etal.8989CRCCRCCPT-11180mg/m2q2wCPT-11180mg/m2q2w+5-FU/LV+5-FU/LVWTWT(6/7)(6/7)(7/7)(7/7)424250508 8161625255050PP=0.06=0.06161627272525PP=0.31=0.31RouitsRouitsetetal.al.7575CRCCRCCPT-1185mg/m2q1w,180CPT-1185mg/m2q1w,180mg/m2q
27、2wmg/m2q2w+5-FU/LV+5-FU/LVWTWT(6/7)(6/7)(7/7)(7/7)414147479 9101040407171PP=0.001=0.001131320202929NSNSMarcuelloMarcuelloetal.etal.9595CRCCRCCPT-11+5-FU/tomudex80CPT-11+5-FU/tomudex80mg/m2q1w,180mg/m2mg/m2q1w,180mg/m2q2w,350mg/m2q3wq2w,350mg/m2q3wWTWT(6/7)(6/7)(7/7)(7/7)424247471111151527274040 PP=0
28、.2=0.2171733337070 PP=0.005=0.005McLeodMcLeodetetal.al.520520CRCCRCIFL(CPT-11:125mg/m2dIFL(CPT-11:125mg/m2d1,8,15,and22every61,8,15,and22every6weeks),reduceddoseweeks),reduceddose100mg/m2,IROX100mg/m2,IROX(CPT-11:200mg/m2(CPT-11:200mg/m2q3w),FOLFOXq3w),FOLFOXWTWT(6/7)(6/7)(7/7)(7/7)464644449 914.814
29、.818.218.236.236.2PP=0.007=0.007(neutropeniagrade(neutropeniagrade4)4)NSNSRothRothetal.etal.628628CRCCRC5-FU/LVor5-FU/LVor5-FU/LV+CPT-11(CPT-11:5-FU/LV+CPT-11(CPT-11:180mg/m2q2w)180mg/m2q2w)WTWT(6/7)(6/7)(7/7)(7/7)44444343131325.525.525.925.944.844.8PP=0.006=0.006( (6/66/66/76/77/77/7) )16.016.010.7
30、10.78.08.0PP=0.02(=0.02(6/66/66/76/77/77/7) )LiuLiuetal.etal.128128mCRCmCRCCPT-11180mg/m2q2wCPT-11180mg/m2q2w+5-FU/LV+5-FU/LVWTWT(6/7)(6/7)(7/7)(7/7)79.779.715.615.64.74.74.94.953.853.8PP0.010.015.95.926.926.9PP0.010.01江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科Kras基因突变指导结直肠癌治疗基因突变指导结直肠癌治疗 靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域的新热点，尤其是针对表皮生长因子受靶向治
31、疗是近年来肿瘤治疗领域的新热点，尤其是针对表皮生长因子受体（体（Epidermal growth factor receptorEpidermal growth factor receptor，EGFREGFR）的药物更是被广泛应）的药物更是被广泛应用，并且还有大量相关药物在研发之中。用，并且还有大量相关药物在研发之中。 大量临床研究资料证实，大量临床研究资料证实，KrasKras基因突变状态与针对基因突变状态与针对EGFREGFR的药物，如西妥的药物，如西妥昔单抗（昔单抗（CetuximabCetuximab）和帕尼单抗（）和帕尼单抗（PanitumumabPanitumumab）等的疗效有
32、关。）等的疗效有关。KrasKras检测目的检测基因状态检测目的检测基因状态, ,筛选用药人群。筛选用药人群。 KrasKras基因是基因是EGFREGFR信号通路中的重要分子之一，位于染色体信号通路中的重要分子之一，位于染色体12p12.112p12.1上，编上，编码码21kD21kD（p21p21）蛋白。突变型）蛋白。突变型KrasKras不依赖刺激信号的激活，即突变型不依赖刺激信号的激活，即突变型KrasKras基因不受上游基因不受上游EGFREGFR基因状态的影响，始终处于激活状态基因状态的影响，始终处于激活状态, ,只有野生型只有野生型KrasKras基因受上游基因受上游EGFREG
33、FR信号刺激的影响，这也是具有突变型信号刺激的影响，这也是具有突变型KrasKras基因患者对抗基因患者对抗EGFREGFR药物治疗无效的理论基础。药物治疗无效的理论基础。 检测检测KrasKras基因突变基因突变, ,对判断这些肿瘤的发生发展、预后以及了解肿瘤的治对判断这些肿瘤的发生发展、预后以及了解肿瘤的治疗效果具有一定意义。疗效果具有一定意义。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科AssociationBetweenAssociationBetweenKRASKRASStatusandResponsetoPanitumumaborCetuximabTherapyinPatientsStat
34、usandResponsetoPanitumumaborCetuximabTherapyinPatientsWithColorectalCancerWithColorectalCancer Wild-typeKRASWild-typeKRASMutatedKRASMutatedKRAS n nPtsOR(n)PtsOR(n)RR(%)RR(%)n nPtsOR(n)PtsOR(n)RR(%)RR(%)AmadoetalAmadoetalPanitumumabPanitumumab1241242121171784840 00 0FreemanetalFreemanetalPanitumumabP
35、anitumumab38384 4111124240 00 0BenvenutietalBenvenutietalPanitumumab,cetuximab,orPanitumumab,cetuximab,orcetuximab+chemotherapycetuximab+chemotherapy32321010313116161 16 6MoronietalMoronietalPanitumumab,cetuximab,orPanitumumab,cetuximab,orcetuximab+chemotherapycetuximab+chemotherapy21218 8383810102
36、22020LievreetalLievreetalCetuximabCetuximab65652626404024240 00 0Khambata-FordetKhambata-FordetalalCetuximabCetuximab50505 5101030300 00 0FinocchiaroetalFinocchiaroetalCetuximabCetuximab49491313272732322 26 6CervantesetalCervantesetalCetuximabCetuximabCetuximab+chemotherapyCetuximab+chemotherapy2929
37、29298 8161628285555191919190 06 60 03232LievreetalLievreetalCetuximaborCetuximaborcetuximab+chemotherapycetuximab+chemotherapy17171111656513130 00 0DiFioreetalDiFioreetalCetuximab+chemotherapyCetuximab+chemotherapy43431212282816160 00 0TejparetalTejparetalCetuximab+chemotherapyCetuximab+chemotherapy
38、47471717212130300 00 0BokemeyeretalBokemeyeretalCetuximab+chemotherapyCetuximab+chemotherapy616137376161525217173333VanCutsemetalVanCutsemetalCetuximab+chemotherapyCetuximab+chemotherapy172172102102595910510538383636FrattinietalFrattinietalCetuximab+chemotherapyCetuximab+chemotherapy17179 9535310101
39、 11010江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科在胃肠癌江苏省肿瘤医院内科在胃肠癌个体化治疗中的实践个体化治疗中的实践江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科AssociationBetweenAssociationBetweengenotypegenotype StatusandResponseto5-FUbaseChemotherapyin173StatusandResponseto5-FUbaseChemotherapyin173PatientsWithadvancedGastricCancerPatientsWithadvancedGastricCancer（200220
40、0220082008）OverallfrequencyOverallfrequencyResponderResponderp-valuep-valueNo.ofPtsNo.ofPts%No.ofPtsNo.ofPtsRR(%)RR(%)MTHFRC677TMTHFRC677TC/CC/C555531.831.8131323.623.60.0000.000C/TC/T888850.950.9272730.730.7T/TT/T303017.317.3222273.373.3MTHFRA1298CMTHFRA1298CA/AA/A12212270.570.5515141.841.80.0110.0
41、11A/CA/C494928.228.2111117.717.7C/CC/C2 21.21.20 00.00.0TS28bpin5UTRTS28bpin5UTR2R/2R2R/2R8 85.95.92 225.025.00.4870.4872R/3R2R/3R404029.629.6181845.045.03R/3R3R/3R878764.464.4323236.836.8TS6bpin3URTTS6bpin3URT-6bp/-6bp-6bp/-6bp656537.637.6252538.538.50.0440.044-6bp/+6bp-6bp/+6bp747442.842.8313141.9
42、41.9+6bp/+6bp+6bp/+6bp343419.719.76 617.617.6RR:responserate.RR:responserate.江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科西妥昔单抗联合西妥昔单抗联合FOLFIR I方案治方案治疗晚期大肠癌的临床观察疗晚期大肠癌的临床观察 2006 2006 年年6 6 月月20082008年年1212一、二线治疗失败的一、二线治疗失败的4343例晚期大肠癌患者。例晚期大肠癌患者。 以往治疗：以往治疗： 25 25例例FOLFOX FOLFOX ，13 13 例例FOLFIRI FOLFIRI ， 12 12例例XELOXXELOX。 FOL
43、FIRIFOLFIRI方案西妥昔单抗。方案西妥昔单抗。 CR 2CR 2例例(4(46%) , PR 136%) , PR 13例例(30(302%) ,SD 21 2%) ,SD 21 例例( 48( 488% ) , PD 8% ) , PD 7 7 例例( 16( 163% ) 3% ) 。 RR RR 为为34349% (15 /43) ,DCR 839% (15 /43) ,DCR 837% (31 /38) 7% (31 /38) 。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科K-ras基因分析提高治疗疗效基因分析提高治疗疗效 20092009年对年对3939例化疗失败的晚期胃肠癌进行例化
44、疗失败的晚期胃肠癌进行K-rasK-ras基因状基因状态分析，大肠癌态分析，大肠癌3333例，胃癌例，胃癌6 6例。例。2929例例12121313位点均未位点均未突变。突变。 1414例大肠和例大肠和6 6例胃癌进行例胃癌进行FOLFIRIFOLFIRI方案西妥昔单抗治方案西妥昔单抗治疗。疗。 1414例大肠癌：例大肠癌：7 7例例PRPR（5050），），5 5例例SDSD，2 2例例PDPD。 6 6例胃癌：例胃癌：2 2例例CRCR，2 2例例PRPR，2 2例例SDSD，RRRR：66667 7江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科基因型为基础的个体化治疗小结基因型为基础的个体化治疗小
45、结江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科基因型为基础的个体化治疗基因型为基础的个体化治疗存在的问题存在的问题 FDAFDA推荐在使用推荐在使用6-mercaptopurine6-mercaptopurine、irinotecan irinotecan 、tamoxifentamoxifen前检测相关的基因多态前检测相关的基因多态性。性。 但是，大多数药物的相关基因型检测结果来自但是，大多数药物的相关基因型检测结果来自回顾性资料。回顾性资料。 虽然药物遗传学在决定治疗结果方面的重要性虽然药物遗传学在决定治疗结果方面的重要性已被公认，但在为病人设计个体化用药方案之已被公认，但在为病人设计个体化用药方
46、案之前，仍有许多问题有待解决。前，仍有许多问题有待解决。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科在药物遗传药理学研究中存在的混杂因素及可能的解决方法在药物遗传药理学研究中存在的混杂因素及可能的解决方法在药物遗传药理学研究中存在的混杂因素及可能的解决方法在药物遗传药理学研究中存在的混杂因素及可能的解决方法因素因素因素因素可能有用的解决方法可能有用的解决方法可能有用的解决方法可能有用的解决方法亲亲代代细细胞胞和和癌癌细细胞胞之之间间的的表表型型不不一一致致( (如如杂杂合合子缺失，子缺失，LOH)LOH)分别检测原发灶和转移灶标本的分别检测原发灶和转移灶标本的DNADNA变异。变异。在在目目标标基基因
47、因中中存存在在附附加加的的变变异异（如如：TYMS TYMS 2R 2R 等位基因中存在等位基因中存在G GC C的变异）。的变异）。评估该基因所有已知多态性评估该基因所有已知多态性( (将考虑在设计将考虑在设计药物遗传药理学研究中药物遗传药理学研究中) )。药物作用的多基因因素。药物作用的多基因因素。单元型单元型单元型单元型标签（当两个或更多标签（当两个或更多SNPsSNPs一起存在一起存在时，被时，被称作单元型称作单元型称作单元型称作单元型。能区分不同。能区分不同单元型单元型单元型单元型的的称作称作“单元型单元型单元型单元型标签标签”）。）。预后与预测价值。预后与预测价值。鉴别对药物疗效和
48、毒性起关键作用的基因多态鉴别对药物疗效和毒性起关键作用的基因多态表遗传变异（如表遗传变异（如DNADNA序列异常甲基化）序列异常甲基化）用表观基因组方法分析肿瘤细胞。用表观基因组方法分析肿瘤细胞。联合用药方案研究的多样性。联合用药方案研究的多样性。对比研究（包括相同治疗方案）。对比研究（包括相同治疗方案）。化学治疗的分子机制尚未完全确定。化学治疗的分子机制尚未完全确定。全全基基因因组组的的方方法法，以以提提供供对对药药物物反反应应机机制制的的新新见解。见解。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科展望展望 DNA DNA 微微阵阵列列可可同同时时检检测测成成千千上上万万个个基基因因的的表表达达,
49、,其其检检测测到到的的关关于于诊诊断断、预预后后和和治治疗疗反反应应的的标标记记基基因因可可给给病病人人的的个个体体化化治治疗疗提提供供重重要要的的信信息息来来源源。缺缺点：经费贵，需要的标本量多。点：经费贵，需要的标本量多。 微微小小RNA(miRNA)RNA(miRNA)是是一一类类小小分分子子非非编编码码RNA,RNA,能能够够在在转转录录后后水水平平调调控控蛋蛋白白合合成成, ,几几乎乎参参与与了了调调控控细细胞胞活活动动的的各各个个环环节节。发发现现miRNAmiRNA表表达达水水平平与与药药物物敏敏感感性性有有相相关关性性。标标本本来来源源丰丰富富：石石蜡蜡包包埋埋的的肿肿瘤瘤组组
50、织织、血血清清、胸胸腹腹腔腔积积液液, ,甚甚至痰液。至痰液。 随随着着用用于于预预测测个个体体治治疗疗疗疗效效的的基基因因平平台台的的不不断断发发展展，最最终终建建立立新新的的多多学学科科药物遗传药理学体系。药物遗传药理学体系。 为为实实现现这这一一宏宏伟伟目目标标，临临床床医医生生、药药理理学学家家、分分子子生生物物学学家家和和为为高高通通量量的的SNPSNP基基因因分分型型提提供供强强大大技技术术的的计计算算机机科科学学家家之之间间的的相相互互协协作作，通通过过网网络络对对SNPSNP遗遗传传相相关关研研究究以以及及最最近近发发展展起起来来的的单单元元型型图图中中所所包包含含的的信信息息进进行行自自动动筛筛选选，在在不不远远的的将将来来，针针对对药药物物代代谢谢酶酶和和药药物物靶靶点点中中大大量量的的候候选选基基因因，将将创立一个一体化基因检测工具。创立一个一体化基因检测工具。江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科谢谢！谢谢！江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科
