高血压与肾脏疾病

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1、高血压与肾脏疾病高血压与肾脏的相互作用F 高血压能导致靶器官肾脏损伤：高血压能导致靶器官肾脏损伤：F 肾实质疾病也能通过各种机制肾实质疾病也能通过各种机制( (容积、阻力容积、阻力) ) 导致高血压：导致高血压： 良性高血压良性高血压 良性小动脉性肾硬化症良性小动脉性肾硬化症 恶性高血压恶性高血压 恶性小动脉性肾硬化症恶性小动脉性肾硬化症 肾实质性高血压肾实质性高血压F 肾实质性高血压又能通过下列机制进一步肾实质性高血压又能通过下列机制进一步 损伤肾脏，形成恶性循环损伤肾脏，形成恶性循环 两者都最终致成肾小球硬化、肾小管萎缩两者都最终致成肾小球硬化、肾小管萎缩 及肾间质纤维化及肾间质纤维化高血

2、压与肾脏的相互作用 导致肾小球前小动脉硬化，肾小球缺血导致肾小球前小动脉硬化，肾小球缺血 导致肾小球内高压、高灌注、高滤过导致肾小球内高压、高灌注、高滤过良性小动脉性肾硬化症(BANS)F 概念概念 由良性高血压导致的肾血管及肾实质疾病即为由良性高血压导致的肾血管及肾实质疾病即为 良性小动脉性肾硬化症良性小动脉性肾硬化症（benign arteriolar benign arteriolar nephrosclerosis, BANS nephrosclerosis, BANS）F 发病率发病率 欧美国家的终末肾衰竭病人中，约欧美国家的终末肾衰竭病人中，约25%25%为为BANSBANS， 是

3、仅次于糖尿病的第二位疾病，我国发病率也在是仅次于糖尿病的第二位疾病，我国发病率也在 逐年增加逐年增加BANS的病理表现F 肾脏小动脉病变 高血压约高血压约 5 51010年出现年出现 入球小动脉壁玻璃样变 小叶间动脉及弓状动脉壁肌内膜肥厚血管腔狭窄，供血减少 肾小球缺血皱缩、硬化+代偿肥大 肾小管变性、萎缩+代偿肥大 肾间质纤维化BANS的病理表现F 肾实质病变v 肾脏外观呈细颗粒状的萎缩肾BANS的临床表现 较长期（较长期（10151015年）高血压年）高血压 肾小管浓缩功能差出现早：肾小管浓缩功能差出现早： 夜尿多，尿渗透压及比重低夜尿多，尿渗透压及比重低 尿化验轻度异常：尿化验轻度异常：

4、 轻度蛋白尿，少许红细胞及管型轻度蛋白尿，少许红细胞及管型 晚期出现肾小球功能减退：晚期出现肾小球功能减退： CCr CCr , SCr , SCr 常伴高血压视网膜动脉硬化及高血压心、脑并发症常伴高血压视网膜动脉硬化及高血压心、脑并发症预防BANS发生的措施 血压正常编高者（血压正常编高者（135/85mmHg135/85mmHg）高高2 2倍倍 高血压高血压IIIIII级（级（180209/110119mmHg180209/110119mmHg）或）或 高血压高血压IVIV级（级（210/120mmHg210/120mmHg）高高1212倍倍F 血压多高就应开始治疗？与血压正常者（与血压正

5、常者（120/80mmHg120/80mmHg）比较发生）比较发生终末肾衰危险性（终末肾衰危险性（MRFIT, 1992MRFIT, 1992）v 从血压正常偏高者起即应进行降血压治疗 平均动脉压应降达平均动脉压应降达100mmHg100mmHg以下以下, , 收缩压应降达收缩压应降达140mmHg140mmHg以下以下 对易发病人群对易发病人群( (糖尿病、高脂血症、高尿酸血症糖尿病、高脂血症、高尿酸血症) ) 血压需降得更低血压需降得更低预防BANS发生的措施F 血压应该降低到什么程度？F 应该选取用什么样的降压药? 能够减低血管阻力的降压药 CCB、 ACEI、AT1RA、受体阻滞剂、

6、受体阻滞剂均减低血管阻力 噻嗪类利尿药具双向作用预防BANS发生的措施BANS发生后的治疗可参考肾实质性高血压的治疗方案进行治疗（详见后余）恶性小动脉性肾硬化症(MANS）F 概念 血压急剧升高舒张压超过血压急剧升高舒张压超过130mmHg130mmHg，眼底呈，眼底呈 III III级（出血、渗出）或级（出血、渗出）或IVIV级（视神经乳头水肿）级（视神经乳头水肿） 病变，即为恶性高血压病变，即为恶性高血压 由恶性高血压导致我肾血管及肾实质疾病即为由恶性高血压导致我肾血管及肾实质疾病即为 恶性小动脉性肾硬化症（恶性小动脉性肾硬化症（malignant arteriolarmalignant

7、arteriolar nephroselerosis, MANS nephroselerosis, MANS）多数恶性高血压发生于中、重度良性高血压多数恶性高血压发生于中、重度良性高血压 基础上，发生率约为基础上，发生率约为1%4%1%4%，但是少数也能，但是少数也能 发生于正常血压者发生于正常血压者约约63%90%63%90%的恶性高血压病人，将累及肾脏的恶性高血压病人，将累及肾脏 出现出现MANSMANSF 发病率恶性小动脉性肾硬化症(MANS）MANS的病理表现 入球小动脉至弓状动脉 血管壁纤维素样坏死 小叶间动脉、弓状动脉 肌内膜增厚（洋葱皮样断面）F 肾脏小动脉病变v 类似病变亦可发

8、生于体内其它脏器中 部分肾小球节段性纤维素坏死、小血栓及新月体形成 部分肾小球缺血性皱缩迅速发生肾小球硬化、肾小管萎缩及肾间质纤维化MANS的病理表现F肾实质病变F肾脏外观呈蚤咬状出血的大肾 血压急剧升高，舒张压130mmHg 眼底出血、渗出（III期）及视神经乳头 水肿（IV期） 出现严重心、脑损害 血浆肾素-血管紧张素-醛固酮水平增高MANS的临床表现F 全身表现 蛋白尿（约1/3病人出现大量蛋白尿） 血尿（约1/5病人呈肉眼血尿） 血细胞尿（约1/2病人）及管型尿（颗粒 管型及红细胞管型等） 肾功能迅速坏转，常呈少尿性急性肾衰MANS的临床表现F 全身表现v脑血管意外、急性肺水肿及终末肾

9、衰为主要死因脑血管意外、急性肺水肿及终末肾衰为主要死因预防MANS发生的措施F 积极治疗良性高血压、以免病情恶化， 继发恶性高血压F 恶性高血压一旦发生，即应积极降压， 以期减少恶性小动脉性肾硬化症发生恶性高血压的治疗 血管扩张药：硝普钠、硝酸甘油、拉贝洛尔 及受体阻断剂：柳胺苄心定 血管紧张素转换酶抑制剂：依拉普利，洛汀新F 先静脉给药，以迅速降血压，保护靶器官F 头2323小时使MAP下降25%25%，或DBpDBp下降达 100110mmHg100110mmHg，12361236小时内小时内DBp逐步下降逐步下降 90mmHg90mmHgF 当肾脏受损出现水钠潴留时，应加服利 尿剂协助降

10、压恶性高血压的治疗F 以后逐步必变口服降压药，其中受体 阻断剂及ACEI很重要，为有效控制血压 可多种药配伍 利尿药：GFR25ml/min时，不宜用 保钾利尿药及噻嗪类利尿药， 袢利尿剂应加量 降压药：主要经肾排泄者应相应减药量恶性高血压的治疗F 肾脏受损时，要根据肾脏功能状态 调节药物针对MANS的处理F 积极治疗恶性高血压即有可能减少MANS 发生或减轻其病情F 当MANS病人已发生肾衰竭时，即应按急 性肾衰竭透析指征给予透析F 能被透析较多清除的降压药，在病人透析 时应予相应补充肾实质性高血压 约5%10%的高血压为肾实质性高血压， 在继发性高血压中肾实质性高血压占首位 约50%60%

11、的增生性肾小球肾炎,多囊肾, 梗阻性肾病,糖尿病肾病病人,及80%90% 的慢性肾衰竭病人，并发高血压F 发病率 与原发性高血压比较更易发展成恶性高血与原发性高血压比较更易发展成恶性高血 压（约为压（约为2 2倍）倍）肾实质性高血压的临床特点 多为轻、中度高血压，相当数当数为重度多为轻、中度高血压，相当数当数为重度高血压（尤其终末肾脏衰竭病人）高血压（尤其终末肾脏衰竭病人） 长期未被控制的肾实质性高血压不但能引起长期未被控制的肾实质性高血压不但能引起 心、脑并发症，而且对肾脏本身有严重危害心、脑并发症，而且对肾脏本身有严重危害 与同等水平的原发性高血压比较，眼底病变与同等水平的原发性高血压比较

12、，眼底病变 更重，心血管并发症更易发生更重，心血管并发症更易发生肾性高血压的治疗肾性高血压的治疗 一、开始调整生活方式一、开始调整生活方式 对所有患者包括需要药物治对所有患者包括需要药物治疗者，任何情况下改善生活方式疗者，任何情况下改善生活方式都是有益的：都是有益的： 1 1戒烟；戒烟； 2 2减轻体重；减轻体重； 3 3减少饮减少饮酒量酒量 ；4 4减少食盐摄入；减少食盐摄入； 5 5增加增加体力活动体力活动。高血压的治疗原则高血压的治疗原则联合用药联合用药早期治疗早期治疗B受体阻滞剂非一线用药（受体阻滞剂非一线用药（ B受体受体阻滞剂增加糖尿病的发病率）阻滞剂增加糖尿病的发病率）选择对靶器

13、官损害少的降压药选择对靶器官损害少的降压药应用他丁类的降脂药应用他丁类的降脂药（ARB+CCB+他丁类的降脂药他丁类的降脂药 药物治疗的一般原则药物治疗的一般原则1、低剂量（最低治疗量）单用。低剂量（最低治疗量）单用。2 2、合理联合用药。、合理联合用药。3 3、优先考虑长效药物，以利、优先考虑长效药物，以利2424小小 时平稳降压。时平稳降压。4 4、更好保护靶器官。、更好保护靶器官。 如何选用降压药如何选用降压药能有效地保护肾脏能有效地保护肾脏 肾实质高血压肾实质高血压降压目标值降压目标值 尿蛋白尿蛋白11克克/ /日时，日时，平均动脉压平均动脉压(MAP)(MAP)应控制达应控制达 92

14、mmHg 92mmHg（125/75mmHg125/75mmHg）以下；以下； 尿蛋白尿蛋白11克克/ /日时，日时， MAPMAP应控制达应控制达97mmHg97mmHg（130/80mmHg130/80mmHg）以下以下。其中收。其中收 缩压（及脉压）降低更重要缩压（及脉压）降低更重要 对并发对并发冠心病冠心病的肾实质性高血压患者的肾实质性高血压患者也安全也安全 对并发对并发脑卒中脑卒中的肾实质性高血压患者的肾实质性高血压患者安全否？安全否？“肾脏病改变饮食研究肾脏病改变饮食研究”（MDRDMDRD） 美国美国1994199419971997肾实质高血压肾实质高血压降压药物选择降压药物选择

15、 要能有效降低血压！要能有效降低血压！ 常首选常首选长效降压药长效降压药 常需常需多种降压药多种降压药配伍应用配伍应用如果不能将血压降达目标值，即不能如果不能将血压降达目标值，即不能 有效保护靶器官有效保护靶器官肾实质高血压肾实质高血压降压药物选择降压药物选择 要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！ 肾肾实实质质性性高高血血压压病病人人常常需需终终身身服服药药， 当当他他们们伴伴有有高高脂脂血血症症、高高尿尿酸酸血血症症或或代代谢谢紊紊乱乱时时，应应十十分分注注意意降降压压药药对对这这些代谢的影响些代谢的影响降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响

16、 降压药种类降压药种类 血脂血脂 血糖血糖 血尿酸血尿酸利尿药利尿药 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂 * *受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂 注注 钙通道阻滞剂对上述代谢无影响钙通道阻滞剂对上述代谢无影响肾实质高血压肾实质高血压降压药物选择降压药物选择 要能最有效地保护肾脏！要能最有效地保护肾脏！ 血管紧张素转换酶抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂（受体拮抗剂（ARB) 钙通道阻滞剂（钙通道阻滞剂（CCB） 其它降血压药物其它降血压药物血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂治疗适应证：治

17、疗适应证： 降低系统降低系统高血压高血压 减少减少尿蛋白尿蛋白排除排除 延缓延缓肾功能肾功能损害进展损害进展肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统肾素肾素血血管管紧紧张张素素原原血血管管紧紧张张素素血血管管紧紧张张素素ACE非非ACE动脉收缩动脉收缩交感兴奋交感兴奋醛固酮醛固酮阻阻力力容容积积血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 作用机理：作用机理：能有效的降低肾小球内高压能有效的降低肾小球内高压 降低系统高血压降低系统高血压降低球内高压降低球内高压（间（间 接作用）接作用） 扩张出球小动脉扩张入球小动脉扩张出球小动脉扩张入球小动脉 降低球内高压降低球内高压（直接作用）（

18、直接作用） ACEI致致出球小动脉出球小动脉扩张，从而扩张，从而降低球内高降低球内高压、高灌注压、高灌注及高滤过及高滤过（“三高三高”）球内压球内压出球小出球小A扩张扩张入球小动脉入球小动脉毛细血管袢毛细血管袢肾小囊肾小囊出球小动脉出球小动脉尿蛋白尿蛋白 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂作用机理：作用机理：改善肾小球滤过膜选择通透性改善肾小球滤过膜选择通透性 AA能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增 加大孔物质通透性加大孔物质通透性 ACEI ACEI 阻断了阻断了AA生成，生成，故能减少尿蛋故能减少尿蛋 白、尤其大分子蛋白滤过白、尤其大分子蛋白滤过血管紧张

19、素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂作用机理：作用机理：减少肾小球内细胞外基质减少肾小球内细胞外基质(ECM(ECM）蓄积）蓄积 AA刺激肾小球细胞刺激肾小球细胞增多增多ECMECM产生产生 AA刺刺激激纤纤溶溶酶酶原原激激活活剂剂抑抑制制物物（PAIPAI）生生成成 纤纤溶溶酶酶原原激激活活剂剂tPAtPA被被抑抑制制 纤纤溶溶酶酶及及基基质质金金属属蛋蛋白白酶酶（MMPMMP）产产生生减减少少 ECMECM降降解解减少减少 -ACEI-ACEI阻阻断断了了AA的的上上述述致致病病作作用用，减减少少ECMECM蓄蓄积积 降低肾小球内降低肾小球内“三高三高” 间接效应间接效应 直接效应直接效应

20、 改善肾小球滤过膜选改善肾小球滤过膜选择通透性择通透性 减少细胞外基质蓄积减少细胞外基质蓄积 治疗机制：治疗机制：血压依赖血压依赖非血压非血压依赖依赖肾小球血液肾小球血液动力学效应动力学效应非肾小球血液非肾小球血液动力学效应动力学效应血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 减低肾小球内减低肾小球内“三高三高” 改善肾小球滤过膜选改善肾小球滤过膜选 择通透性择通透性 减少细胞外基质蓄积减少细胞外基质蓄积减少减少尿蛋尿蛋白排白排泄泄延缓延缓肾损肾损害进害进展展血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 用药注意事项：用药注意事项： SCrSCr3

21、mg/dl3mg/dl时可用时可用ACEIACEI治疗，但是需注意如下副作用：治疗，但是需注意如下副作用： 引起高钾血症引起高钾血症 血清肌酐（血清肌酐（SCrSCr）上升）上升 两种情况：两种情况： -前者为正常反应，前者为正常反应，后者提示肾脏缺血后者提示肾脏缺血 SCrSCr升高幅度升高幅度3030，常发生用药头，常发生用药头2 2月内月内 SCr SCr升高幅度升高幅度3030 5050血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 肾缺血的常见病因：肾缺血的常见病因：过度利尿，腹泻呕吐过度利尿，腹泻呕吐脱水脱水肾病综合征肾病综合征有效血容量不足有效血容量不足严重左心衰竭严重左心衰竭心搏

22、出量减少心搏出量减少非甾类消炎药非甾类消炎药入球小动脉收缩入球小动脉收缩肾动脉粥样硬化肾动脉粥样硬化肾血流灌注减少肾血流灌注减少血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 肾缺血导致肾缺血导致 SCr异常增高的处理：异常增高的处理：暂停用暂停用ACEI，纠正肾缺血，纠正肾缺血 肾缺血被纠正肾缺血被纠正 肾缺血不能纠正肾缺血不能纠正 再用再用ACEI 禁禁用用ACEI血管紧张素血管紧张素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂 ARBARB在治疗高血压上在治疗高血压上可能有可能有 ACEI ACEI 疗效，还疗效，还可能比可能比 ACEI ACEI有如下优点：有如下优点： 不抑制不抑制ACEAC

23、E，无刺激咳嗽副作用，无刺激咳嗽副作用 疗效不受疗效不受AA非非ACEACE催化生成的影响催化生成的影响 疗效不受疗效不受ACEACE基因多态性影响基因多态性影响 促进促进AA与与AT2AT2受体结合发挥效应受体结合发挥效应血管紧张素血管紧张素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂 肾脏局部作用上，肾脏局部作用上，ARBARB与与ACEIACEI可能有如下不可能有如下不同：同： 扩张出、入球小动脉强度的差异，扩张出、入球小动脉强度的差异，ARBARB不不如如ACEIACEI明显明显（AT1AT1受体密度学说，缓激肽学受体密度学说，缓激肽学说）说） 肾脏贮钾作用肾脏贮钾作用 ARBARB 比比

24、ACEIACEI轻轻（前列腺素（前列腺素作用）作用）血管紧张素血管紧张素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂 药物作用药物作用 ACEI ARB高血压高血压 入球小动脉阻力入球小动脉阻力 出球小动脉阻力出球小动脉阻力 肾小球滤过率肾小球滤过率 尿蛋白尿蛋白 血管紧张素血管紧张素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂药物作用药物作用 ACEI ARB血尿酸血尿酸 *血清钾血清钾 RIRI时调节剂量时调节剂量 多数是多数是 否否HDHD时调节剂量时调节剂量 多数是多数是 否否 注注 * 仅氯沙坦有此作用仅氯沙坦有此作用钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂有关双氢吡啶类有关双氢吡啶类CCBCCB保护肾脏作用的

25、争论：保护肾脏作用的争论： 降低系统高血压降低系统高血压降低降低肾小球内高压肾小球内高压 扩张入球小动脉扩张入球小动脉 扩张出球小动脉扩张出球小动脉 增加增加肾小球内高压肾小球内高压钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 - 有无保护作用有无保护作用关键是能否关键是能否 将血压降达目标值将血压降达目标值 如能将血压控制达目标值如能将血压控制达目标值 即即能有效保护肾脏能有效保护肾脏 双氢吡啶双氢吡啶CCBCCB的的血压非依赖性肾脏保护作用血压非依赖性肾脏保护作用 减少肾脏减少肾脏肥大肥大 调节调节系膜系膜大分子大分子转运转运 减少减少生长因子生长因子的促有丝分裂作用的促有丝分裂作用 减少减少自由基自由基的形

26、成的形成 增加增加一氧化氮一氧化氮生成生成 抑制抑制血小板血小板聚集聚集 降低残余肾脏的降低残余肾脏的代谢活性代谢活性 改善尿毒症性改善尿毒症性肾钙质沉着肾钙质沉着钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 用用Northern blot, Western blot 或酶谱法或酶谱法检查检查了五种了五种CCBs对对平滑肌细胞和成纤维细平滑肌细胞和成纤维细胞对胞对细胞外基质细胞外基质的作用的作用 结论结论: :CCBs能抑制能抑制、型胶原型胶原合成合成CCBs能增强能增强MMPCCBs能抑制能抑制TIMP所以所以，CCBs 具有抑制细胞外基质蓄积具有抑制细胞外基质蓄积作用作用Michael et al. Proc

27、 Natl Acad Sci USA 1996 ；93：547882钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 CCB在治疗肾实质性高血压上在治疗肾实质性高血压上并非第一并非第一选择药选择药，但是，是，但是，是应用最多的降压药物应用最多的降压药物。 因为：因为：为有效降压为有效降压ACEI /ARB常需常需配伍配伍CCB应用；应用； 当当ACEI/ARB副作用限制应用时，副作用限制应用时， CCB仍能应用仍能应用。钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂其它降血压药物其它降血压药物 都具有都具有血压依赖性肾脏保护效应血压依赖性肾脏保护效应，只要，只要把系统高血压把系统高血压降达目标值降达目标值，均能，均能延缓肾功延缓肾功能损害

28、进展能损害进展 当用当用ACEIACEI（或（或ARBARB）、利尿剂及双氢吡）、利尿剂及双氢吡啶啶CCBCCB降压效果不佳时，降压效果不佳时，可配合应用这些可配合应用这些降压药治疗降压药治疗 首选首选ACEI（或（或ARB )与与利尿剂利尿剂配伍应用配伍应用（尤其水钠潴留明显时）（尤其水钠潴留明显时）再与再与CCB配伍应用配伍应用上述药物禁忌或联合应用疗效不佳时，上述药物禁忌或联合应用疗效不佳时，选选 择应用择应用其它降压药其它降压药肾实质高血压肾实质高血压降压药物选择降压药物选择 血压超过降压目标血压超过降压目标15/10 mmHg Scr1.8mg/dl 血压超过降压目标血压超过降压目标

29、15/10mmHgScr1.8mg/dlACEI / ARB + 噻嗪利噻嗪利尿剂尿剂ACEI / ARB + 襻利尿襻利尿剂剂血压仍不能达到目标血压仍不能达到目标加长效加长效CCB (增加至中等剂量增加至中等剂量)若达标， 则继续药物联合治疗Am J Kidney Dis 2000; 36:646-661肾实质高血压肾实质高血压降压药物选择降压药物选择加小剂量的加小剂量的 -阻滞剂阻滞剂或或 , -阻滞剂阻滞剂加其他亚组的加其他亚组的CCB(若已用维拉帕米或地尔硫卓则可改用氨氯地平类药物)血压仍未达到目标值血压仍未达到目标值加长效加长效 -阻滞剂阻滞剂或向高血压专科医师咨询或向高血压专科医师咨询基础心率基础心率70血压仍不能达到目标血压仍不能达到目标基础心率基础心率70Am J Kidney Dis 2000; 36:646-661