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1、溶血性贫血概述溶血性贫血概述Hemolytic anemia一、定义一、定义RBC寿命缩短，过早、过多破坏，超过寿命缩短，过早、过多破坏，超过骨髓造血代偿能力引起的贫血。骨髓造血代偿能力引起的贫血。二、分类二、分类（一）按病因分类（一）按病因分类 遗传性椭圆形红细胞增多症遗传性椭圆形红细胞增多症阵发性睡眠性血红蛋白尿症（阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）(二二)按溶血发生部位分按溶血发生部位分（RBC破坏场所）破坏场所）血管内溶血血管内溶血(10%)：RBC在血管内破坏在血管内破坏机械性机械性心脏瓣膜修复术心脏瓣膜修复术行军性血红蛋白尿行军性血红蛋白尿毛细血管病毛细血管病弥散性血管内凝血（弥散
2、性血管内凝血（DIC）血栓性血小板减少性紫癜（血栓性血小板减少性紫癜（TTP）溶血性尿毒症综合征（溶血性尿毒症综合征（HUS）免疫性免疫性急性溶血性输血反应急性溶血性输血反应阵发性睡眠性血红蛋白尿（阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）感染感染疟疾疟疾梭状芽胞杆菌败血症梭状芽胞杆菌败血症酶缺陷酶缺陷重度重度G6PD缺陷缺陷血管外溶血血管外溶血(90%)：RBC在单核在单核-吞噬细吞噬细胞系统吞噬或破坏胞系统吞噬或破坏 原原 卟卟 啉啉 胆胆 红红 素素 未未 结结 合合 胆胆 红红 素素胆胆 红红 素素 葡葡 萄萄 糖糖 醛醛 酸酸 甙甙三、脾脏在溶贫时的作用三、脾脏在溶贫时的作用（一）破坏作用：是
3、破坏正常衰老和缺陷（一）破坏作用：是破坏正常衰老和缺陷RBC的主要场所。的主要场所。 脾结构：脾结构：白髓白髓脾脏脾脏脾窦：由内皮细胞组成，脾窦：由内皮细胞组成，内皮细胞之间有小孔，内皮细胞之间有小孔，红髓红髓直径为直径为0.53m脾索：内有大量淋巴细胞和吞噬细胞。脾索：内有大量淋巴细胞和吞噬细胞。脾内葡萄糖浓度、氧分压、脾内葡萄糖浓度、氧分压、pH值低，血值低，血流缓慢。流缓慢。衰老红细胞阻留在脾内，更加重葡萄糖衰老红细胞阻留在脾内，更加重葡萄糖的消耗，造成的消耗，造成pH低、缺氧的非生理性环低、缺氧的非生理性环境，促进境，促进RBC脆性升高，易被吞噬。脆性升高，易被吞噬。过剩的膜胆固醇过剩
4、的膜胆固醇RBC 包涵体包涵体衰老的衰老的 RBC补体包被的补体包被的 RBC抗体包被的抗体包被的 RBC坚硬的坚硬的 RBCSpleen: Effects on RBCs（二）髓外造血作用：（二）髓外造血作用：溶贫时，脾参与造血，故有脾肿大溶贫时，脾参与造血，故有脾肿大四、溶血后发生的病生变化四、溶血后发生的病生变化血红蛋白大量分解变化血红蛋白大量分解变化红细胞异常反应红细胞异常反应红细胞代偿性增生红细胞代偿性增生返回返回Hb尿尿含铁血黄素尿含铁血黄素尿free Hb(a22 tetramers)HbdimersHpHp-Hbcomplex肾脏肾脏肝肝高铁高铁Hbbinds tohemope
5、xin &albuminferriheme (Fe3+)globin红细胞形态改变红细胞形态改变红细胞吞噬现象及自身凝集反应红细胞吞噬现象及自身凝集反应海因（海因（Heinz）小体小体体外活体染色后，光镜下发现的体外活体染色后，光镜下发现的12m颗粒状折颗粒状折光小体。光小体。见于不稳定血红蛋白病、见于不稳定血红蛋白病、G6PD缺陷症和芳香族缺陷症和芳香族苯胺或硝基类化合物中毒所致的溶贫。苯胺或硝基类化合物中毒所致的溶贫。返回红细胞渗透脆性增加红细胞渗透脆性增加-球形红细胞球形红细胞（靶形和镰形红细胞相反）（靶形和镰形红细胞相反）红细胞寿命缩短红细胞寿命缩短返回返回网织红细胞增加：网织红细胞增
6、加：5%20%外周血中出现幼红细胞：外周血中出现幼红细胞：1%左右的晚幼左右的晚幼红细胞，大红红细胞，大红细胞增多细胞增多骨髓造血功能亢进骨髓造血功能亢进六、临床表现六、临床表现取决于溶血过程的缓急和溶血的主要场所取决于溶血过程的缓急和溶血的主要场所急性：急性：见于异型输血见于异型输血短期大量溶血致腰背、四肢酸痛伴头短期大量溶血致腰背、四肢酸痛伴头痛、高热痛、高热重者引起周围循环衰竭、急性肾功能重者引起周围循环衰竭、急性肾功能衰竭、衰竭、骨髓再障危象骨髓再障危象慢性：贫血、黄疸、脾肿大慢性：贫血、黄疸、脾肿大高胆红素血症并发胆石症和肝损高胆红素血症并发胆石症和肝损慢性血管内溶血可有含铁血黄素尿
7、慢性血管内溶血可有含铁血黄素尿七、七、实验室检查实验室检查肯定溶血的依据肯定溶血的依据确定主要溶血部位确定主要溶血部位寻找溶血原因寻找溶血原因（一）寻找溶血的依据（一）寻找溶血的依据1.有关红细胞破坏增加的检查有关红细胞破坏增加的检查（1）血浆游离血浆游离Hb测定（敏感）测定（敏感）正常值：正常值：40mg/L意义意义:血管内溶血时明显增加（血管内溶血时明显增加（60650mg/L）（2）血清结合珠蛋白测定（血清结合珠蛋白测定（Hp）正常值：正常值：0.82.7g/L（火箭电泳法）火箭电泳法）溶血存在时，溶血存在时，Hp减少。减少。（3）RBC寿命测定寿命测定正常值：正常值：2535天天51C
8、r同位素标记，半衰期同位素标记，半衰期600U/L）（5）Hb尿测定尿测定（6）尿含铁血黄素试验（）尿含铁血黄素试验（Roustest)2.红细胞代偿性增生的检查红细胞代偿性增生的检查血象血象见图见图网织红细胞计数（无特异性）网织红细胞计数（无特异性）正常：正常：0.51.5%,绝对值（绝对值（2484）109/L溶贫时达溶贫时达525%甚至甚至75%以上。以上。骨髓象骨髓象见图见图Cabotsring 多色性红细胞多色性红细胞Howell-Jollybody嗜碱点彩红细胞嗜碱点彩红细胞返回返回骨髓象骨髓象（二）确立溶血部位（二）确立溶血部位血管内溶血血管内溶血血管外溶血血管外溶血血管内溶血血
9、管内溶血血管外溶血血管外溶血病因病因病程病程贫血、黄疸贫血、黄疸肝、脾大肝、脾大获得性多见获得性多见急性多见急性多见常见常见少见少见遗传性多见遗传性多见常为慢性，急性加重常为慢性，急性加重常见常见常见常见红细胞形态学改变红细胞形态学改变少见少见常见常见红细胞脆性改变红细胞脆性改变变化小变化小多有改变多有改变血浆游离血浆游离Hb常常100mg/L轻度升高轻度升高血清结合珠蛋白血清结合珠蛋白血浆高铁血红素血浆高铁血红素白蛋白复合物白蛋白复合物常出现常出现/轻者可轻者可不出现不出现不出现不出现含铁血黄素尿含铁血黄素尿慢性者可见慢性者可见（-）血红蛋白尿血红蛋白尿常见常见无无/轻度轻度骨髓再障危象骨髓
10、再障危象少见少见急性溶血加重时可见急性溶血加重时可见复习思考题复习思考题1、何谓溶血性贫血？、何谓溶血性贫血？2、描述溶血性贫血的分类。、描述溶血性贫血的分类。3、如何区别血管内溶血和血管外溶血？、如何区别血管内溶血和血管外溶血？4、如何诊断溶血性贫血？、如何诊断溶血性贫血？膜缺陷性溶贫膜缺陷性溶贫一、遗传性球形红细胞增多症一、遗传性球形红细胞增多症(hereditaryspherocytosis,HS)（一）概述（一）概述最常见的遗传性红细胞膜缺陷性疾病最常见的遗传性红细胞膜缺陷性疾病发病率发病率1/5000（北欧）北欧）常染色体显性遗传常染色体显性遗传半数以上病例有阳性家族史半数以上病例有
11、阳性家族史编码红细胞膜骨架蛋白的基因突变编码红细胞膜骨架蛋白的基因突变膜膜支支架架系系统统中中收收缩缩蛋蛋白白、锚锚蛋蛋白白、肌肌动动蛋白缺陷蛋白缺陷/缺无致缺无致RBC双凹结构丧失。双凹结构丧失。缺陷可能在于缺陷可能在于1)肌动蛋白肌动蛋白-收缩蛋白收缩蛋白-band3复合物复合物;2)收缩蛋白收缩蛋白-4.1血型糖蛋白复合物；血型糖蛋白复合物；3)双分子层和收缩蛋白间的连接。双分子层和收缩蛋白间的连接。返回膜脂质丢失膜脂质丢失 = 变形能力下降变形能力下降 = 脾清除率增加脾清除率增加NormalHereditary spherocytosis细胞膜细胞骨架（二）临床特点（二）临床特点据报
12、道，存在无症状的携带者状态。据报道，存在无症状的携带者状态。血管外溶血。血管外溶血。严严重重感感染染、中中毒毒、过过敏敏反反应应时时可可呈呈急急性性血管外溶血。血管外溶血。贫贫血血达达严严重重程程度度，出出现现溶溶血血危危象象（急急性性AA表现）表现）二、遗传性椭圆形红细胞增多症二、遗传性椭圆形红细胞增多症（一）发病机制（一）发病机制最常见为最常见为或或血影蛋白突变血影蛋白突变收收缩缩蛋蛋白白结结构构有有缺缺陷陷，四四聚聚体体结结构构不不能能形成。形成。发病机制图（二）临床特点（二）临床特点隐匿型隐匿型溶血代偿型溶血代偿型溶血性贫血型溶血性贫血型三、实验室检查三、实验室检查（一）确定贫血（一）
13、确定贫血Hb61g/L正常下限，正常下限，RBC2.51012/L，Hct与与Hb有相关性。有相关性。（二）贫血分类（二）贫血分类MCV轻度下降或正常，轻度下降或正常，MCHC增高，增高，RDW正常正常遗球遗球MCV轻度下降或正常，轻度下降或正常，MCHC正常，正常，RDW升高升高遗椭遗椭（三）确定溶血的检查（三）确定溶血的检查1.RBC寿命寿命2.网织红细胞网织红细胞3.LD活性活性*游离游离Hb,结合珠蛋白测定结合珠蛋白测定*再选脾再选脾B超超4.血涂片血涂片球球形形球球形形红红细细胞胞（直直径径6m，厚厚度度2.5m）20%（有价值）有价值）10%（可疑）（可疑）椭椭形形椭椭形形红红细细
14、胞胞（短短/长长径径0.78，长长径径 812m， 短短 径径 2530%有价值有价值中晚幼红、嗜多色性中晚幼红、嗜多色性RBC可见。可见。5.骨髓检查骨髓检查排除其他血液系统疾病排除其他血液系统疾病了解有无溶血危象存在了解有无溶血危象存在6.特殊检查特殊检查 (1)RBC渗透脆性试验渗透脆性试验检检测测红红细细胞胞对对不不同同浓浓度度低低渗渗盐盐溶溶液液的的抵抗力抵抗力开始溶血：开始溶血：75.282.1mmol/L(4.44.8g/L)NaCl溶液溶液完全溶血：完全溶血：47.954.7mmol/L(2.83.2g/L)NaCl溶液溶液等体积的血液加入一系列的低渗等体积的血液加入一系列的低
15、渗NaCl溶溶液中液中; 达到平衡达到平衡; 高速离心并测定光密度高速离心并测定光密度. 大多数正常大多数正常RBC在在NaCl浓度约浓度约 0.50%时开始结构破坏时开始结构破坏.当盐浓度进一步降低当盐浓度进一步降低 渗漏和溶血增加渗漏和溶血增加.Osmotic Fragility1 2 3 4 5 6 7 8 910080604020% LysisNaCl g/LSickle Cell Disease-Thalassaemia MajorHereditary SpherocytosisAuto-immune HANormal range正常渗透脆性正常渗透脆性HS时低渗溶液中的时低渗溶液中
16、的异常溶血异常溶血(2)自身溶血试验及其纠正试验自身溶血试验及其纠正试验 红红细细胞胞在在37孵孵育育48小小时时，其其间间由由于于膜膜异异常常引引起起钠钠内内流流倾倾向向明明显显增增加加，ATP消消耗耗过过多多；或或糖糖酵酵解解途途径径酶酶缺缺乏乏所所引引起起ATP生生成成不不足足等等原原因因可可导导致致溶溶血，称为自身溶血试验。血，称为自身溶血试验。在孵育时，加入葡萄糖或在孵育时，加入葡萄糖或ATP作为纠正物，观察作为纠正物，观察溶血可否有一定的纠正，称为纠正试验。溶血可否有一定的纠正，称为纠正试验。正常人红细胞孵育正常人红细胞孵育48小时，不加纠正物的溶血率小时，不加纠正物的溶血率3.5
17、%，加葡萄糖的溶血率，加葡萄糖的溶血率1.0%，加，加ATP纠正纠正物的溶血率物的溶血率0.8%。本试验不够敏感和特异，仅对遗传性球形红细胞本试验不够敏感和特异，仅对遗传性球形红细胞增多症有较大诊断价值，其它多仅为筛选试验增多症有较大诊断价值，其它多仅为筛选试验(3)酸化甘油溶血试验酸化甘油溶血试验(AGLT50）当甘油存在于低渗溶液氯化钠磷酸缓冲液时，可当甘油存在于低渗溶液氯化钠磷酸缓冲液时，可阻止其中的水快速进入红细胞内，使溶血过程缓阻止其中的水快速进入红细胞内，使溶血过程缓慢。但甘油与膜脂质又有亲和性，可使膜脂质减慢。但甘油与膜脂质又有亲和性，可使膜脂质减少。当红细胞膜蛋白及膜脂质有缺陷
18、时，它们在少。当红细胞膜蛋白及膜脂质有缺陷时，它们在pH6.85甘油缓冲液中比正常红细胞溶解速度快，甘油缓冲液中比正常红细胞溶解速度快，导致红细胞悬液的吸光度降至导致红细胞悬液的吸光度降至50%的时间的时间（AGLT50）明显缩短。明显缩短。正常人正常人AGLT50大于大于290秒秒敏感性高，特异性差，作为家系调查的出筛试验。敏感性高，特异性差，作为家系调查的出筛试验。遗球时常遗球时常5%，多者可，多者可50%G6PD缺陷缺陷：ATP：可纠正可纠正但不能纠至正常但不能纠至正常G：同上同上PK缺陷缺陷：ATP：可纠正可纠正G：不纠正不纠正 2.高铁血红蛋白还原试验高铁血红蛋白还原试验正常值正常值
19、：定性法（）定性法（）半定量法半定量法还原率还原率75%G6PD缺陷缺陷定性（），半定量定性（），半定量70%。3.变性珠蛋白小体生成试验变性珠蛋白小体生成试验受检受检RBC乙酰苯肼乙酰苯肼作活体染色（甲基紫）作活体染色（甲基紫）3712h有变性珠蛋白小体，则膜上形成紫黑色颗粒有变性珠蛋白小体，则膜上形成紫黑色颗粒计算含计算含5个及以上珠蛋白小体的红细胞的百分率个及以上珠蛋白小体的红细胞的百分率正常人含正常人含5个及以上珠蛋白小体的红细胞一般小于个及以上珠蛋白小体的红细胞一般小于30%G6PD缺乏症常高于缺乏症常高于45%，故可作为，故可作为G6PD缺乏的筛缺乏的筛检试验。但还原型谷胱甘肽缺乏
20、症也增高；不稳定检试验。但还原型谷胱甘肽缺乏症也增高；不稳定血红蛋白病含小体的细胞百分率为血红蛋白病含小体的细胞百分率为75%84%，HbH病和化学物质中毒时也增高。病和化学物质中毒时也增高。见图见图 Heinz Body Haemolytic AnaemiaG6PD deficiency is the most common enzymopathy causing hereditary haemolytic anaemia.咬合形细胞咬合形细胞 、 盔形红细胞盔形红细胞水泡细胞水泡细胞Blister cellHeinz bodies4.G6PD荧光斑点试验和活性测定荧光斑点试验和活性测定NA
21、DPH在紫外线照射下会发出荧光在紫外线照射下会发出荧光NADPH的吸收峰在波长的吸收峰在波长340nm处，可通过单位时间处，可通过单位时间生成的生成的NADPH的量来测定的量来测定G-6-PD活性。活性。正常人有很强荧光正常人有很强荧光, ,酶活性为（酶活性为（4.971.43）U/gHbG-6-PD缺陷者荧光很弱或无荧光缺陷者荧光很弱或无荧光杂合子或某些杂合子或某些G-6-PD变异者则可能有轻到中度荧光变异者则可能有轻到中度荧光5.PK荧光斑点试验和活性测定荧光斑点试验和活性测定标记荧光于标记荧光于NADHNADH上，此时有荧光的上，此时有荧光的NADHNADH变为无荧光的变为无荧光的NAD
22、 NAD 正常人正常人PKPK活性斑点在活性斑点在20钟内消失钟内消失, ,酶活性酶活性15.11.99U/gHb荧光斑点不消失或时间延长说明荧光斑点不消失或时间延长说明PKPK活性缺乏活性缺乏中间缺乏（杂合子）时，荧光中间缺乏（杂合子）时，荧光25min60min消失消失严重缺乏（纯合子）时，荧光严重缺乏（纯合子）时，荧光60min不消失。不消失。PEPPKADPATP丙酮酸丙酮酸LDNADHNAD乳酸乳酸四四.诊断诊断有赖于证实酶的缺乏有赖于证实酶的缺乏首先筛选首先筛选G6PD、PK活性活性家系调查有助于诊断家系调查有助于诊断复习思考题复习思考题1、用于检查红细胞、用于检查红细胞G6PD酶缺陷的检查酶缺陷的检查 有哪些？有哪些？2、G6PD缺陷症的临床类型有哪些缺陷症的临床类型有哪些?
