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1、糖尿病自身抗体检测及临床意义 12020/3/25概概 述述糖尿病分型：依据其病因学糖尿病分型：依据其病因学准确的分型是实施预防及治疗的基础准确的分型是实施预防及治疗的基础21型型糖糖尿尿病病2型型糖糖尿尿病病自身免疫系统错误地攻击和损伤胰自身免疫系统错误地攻击和损伤胰岛岛细胞，使胰岛素的合成和分泌细胞，使胰岛素的合成和分泌减少或完全缺乏的自身免疫性疾病减少或完全缺乏的自身免疫性疾病以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足足3糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病（DMDM）2型型糖尿病糖尿病其他类型其他类型的糖尿病的糖尿病妊娠糖尿病妊娠糖尿病1型型 糖尿病糖尿病 自身免疫介导自身免疫
2、介导 （type 1A DM） 青少年青少年 （ 40 JDF则有高则有高度预测性。度预测性。l儿童中儿童中ICA阳性亦对阳性亦对l型糖尿病有较高的预测率。型糖尿病有较高的预测率。32在新诊断中在新诊断中1型糖尿病中阳性率为型糖尿病中阳性率为65%85%，随着病，随着病程延长，阳性率逐渐降低，诊断后程延长，阳性率逐渐降低，诊断后25年阳性率降至年阳性率降至20%。胰岛细胞抗体胰岛细胞抗体(ICA) 33羧肽酶H自身抗体(CPH-Ab)羧肽酶H是近年来发现的一种胰岛抗原，是胰岛细胞分泌颗粒中的一种糖蛋白酶，可催化胰岛素原向胰岛素转化。34羧肽酶H自身抗体(CPH-Ab) CPH-Ab在经典1型糖
3、尿病中的检出率为13%，不增加经典1型糖尿病诊断的敏感性，对于诊断经典1型糖尿病价值不大。CPH作为一种胰岛自身抗原在LADA诊断中发挥作用35羧肽酶H自身抗体(CPH-Ab) CPH-Ab阳性糖尿病患者具有LADA患者的临床特征。LADA患者中CPH-Ab检出率明显高于正常对照和2型糖尿病患者。而且在老年糖尿病GADA阴性患者中CPH-Ab阳性率较高。CPH-Ab是提高LADA诊断效率的一项新指标，与GADA联合检测可提高LADA诊断的敏感性。 36锌转运蛋白锌转运蛋白（ZnT8） 胰岛 细胞特异性膜转运蛋白，属于阳离子转运蛋白（Zn, Co, Fe, Mn, Cd）大家族。对于GADA/I
4、A2A/IAA/ICA 阴性患者很重要。 ATPATP + PiH+H+ Zn2+H+ Zn2+检出率检出率 （RIA）：）： 60% 新发糖尿病患者新发糖尿病患者371 1型糖尿病病程型糖尿病病程时间时间（年年）细胞功能（%）糖尿病糖尿病前期前期胰岛胰岛细胞细胞破坏破坏临床表现临床表现缓解期缓解期胰岛素依赖胰岛素依赖10050不明诱因不明诱因 （环境化学物环境化学物, , 病毒感染病毒感染? ?）0二级预防二级预防三级预防三级预防遗传倾向：遗传倾向：HLA-DR3， -DQ2；-DR4， -DQ8； VNTR胰岛素依赖胰岛素依赖一级预防一级预防自身抗体滴度自身抗体滴度38抗体出现的时间顺序抗
5、体出现的时间顺序时间细胞功能 （%）产生抗细胞自身抗体GAD-AInsulin-AIA2-AIC-A细胞功能开始受损392型糖尿病自身抗体的检出率型糖尿病自身抗体的检出率自身抗体自身抗体血清血清检出率检出率 （%）GADA361 9.8ICA213 5.8GADA + ICA144 3.9GADA or ICA430 11.7l检测检测3672例例25-65岁临床诊断岁临床诊断2型糖尿病患者型糖尿病患者GADA和和ICA Turner et al., 19975-20%年轻人检出率较高年轻人检出率较高 （年龄：（年龄： 25-34岁）岁）GADA或或ICA检出率检出率40 1型糖尿病的阳性预测
6、值型糖尿病的阳性预测值取决于自身抗体的取决于自身抗体的数量数量和和滴度滴度数量数量763例例1型糖尿病型糖尿病患者的一级亲属患者的一级亲属（Verge et al., 1996） *Juvenile Diabetes Foundation Units：青少年糖尿病基金会滴度滴度 101例例1型糖尿病型糖尿病患者的一级亲属患者的一级亲属 （Bingley et al., 1994）血清抗体血清抗体5年内进展年内进展为糖尿病为糖尿病GADA43%GADA+IA2A86%GADA+IA2A+IAA100%ICA （JDFU*）10年内进展年内进展为糖尿病为糖尿病10-2043%20-8061%801
7、00%41LADA诊断的敏感性单一抗体诊断LADA的敏感性为GADACPH-AbIA-2AIAA临床筛查LADA以联合检测GADA和CPH-Ab的效率最佳IA-2A和IAA诊断LADA的效率低。42临床初诊临床初诊T2DM患者患者GAD-Ab和ICA检测任意一种或以上抗体阳性二者均阴性诊断诊断LADACPH-Ab/IA2-A/IAA检测任意一种或以上抗体阳性三者均阴性检测PBMC对胰岛相关抗原的增殖反应阳性反应阴性反应胰岛放射性核素扫描有胰岛炎无胰岛炎排除线粒体基因突变糖尿病及MODY诊断诊断T2DM43胰岛自身抗体检测的临床意义 指导糖尿病临床分型 预测细胞功能衰竭 在高危人群中筛查1型糖尿
8、病 预测治疗的疗效 44指导糖尿病临床分型 1型糖尿病的临床表现存在明显的差异经典1型糖尿病常以酮症酸中毒的方式急性起病，以青少年为多数LADA则如同2型糖尿病患者一样缓慢发展，在成年后起病，最初并不依赖胰岛素 45LADA具有胰岛自身免疫异常，具有胰岛自身免疫异常，细胞遭自身免细胞遭自身免疫破坏，随后可出现疫破坏，随后可出现细胞功能明显降低，最终细胞功能明显降低，最终口服抗糖尿病药物失效，必须使用胰岛素来控口服抗糖尿病药物失效，必须使用胰岛素来控制病情。制病情。 指导糖尿病临床分型指导糖尿病临床分型46血清胰岛自身抗体是胰岛血清胰岛自身抗体是胰岛细胞自身免疫破坏的细胞自身免疫破坏的标志标志至
9、少有一种以上胰岛自身抗体阳性是至少有一种以上胰岛自身抗体阳性是LADA诊诊断的重要依据断的重要依据多种抗体联合检测更有助于鉴别多种抗体联合检测更有助于鉴别LADA和和2型糖型糖尿病。尿病。 指导糖尿病临床分型指导糖尿病临床分型47指导糖尿病临床分型在“新诊断的1型糖尿病患者干预研究指南”中美国糖尿病协会，明确规定了临床上确诊1型糖尿病必须在GADA、IAA、IA-2A及ICA这四种糖尿病相关自身抗体中，至少存在一种以上阳性。 48指导糖尿病临床分型为了排除可能的干扰，对于IAA阳性者，还需要注意是否接受过胰岛素治疗，如接受过胰岛素治疗，其疗程必须小于2周。 49胰岛自身抗体检测的临床意义 指导
10、糖尿病临床分型 预测细胞功能衰竭 在高危人群中筛查1型糖尿病 预测治疗的疗效 50有多种抗体阳性的患者在诊断时空腹血清有多种抗体阳性的患者在诊断时空腹血清C肽肽水平已明显低于仅有一种抗体阳性者，随访观水平已明显低于仅有一种抗体阳性者，随访观察中多种抗体阳性患者血清察中多种抗体阳性患者血清C肽水平下降更快，肽水平下降更快，更早出现更早出现细胞功能衰竭。细胞功能衰竭。 预测预测细胞功能衰竭细胞功能衰竭51胰岛胰岛细胞功能减退与抗体滴度有关，高水平的细胞功能减退与抗体滴度有关，高水平的阳性抗体常常提示将来出现完全的阳性抗体常常提示将来出现完全的细胞功能衰细胞功能衰竭，低水平者可仅出现缓慢进展的竭，低
11、水平者可仅出现缓慢进展的细胞功能不细胞功能不全。全。 预测预测细胞功能衰竭细胞功能衰竭52血清抗体在预测血清抗体在预测细胞功能衰竭时，细胞功能衰竭时， ICA的阳的阳性预测值要高于性预测值要高于GADA和和IA-2A。在诊断糖尿病后，大多数患者在诊断糖尿病后，大多数患者GADA可持续阳可持续阳性性而而ICA阳性患者随病程进展可变成阳性患者随病程进展可变成ICA阴性，这阴性，这种种阴性阴性亦提示已经出现亦提示已经出现细胞功能的衰竭细胞功能的衰竭。 预测预测细胞功能衰竭细胞功能衰竭53胰岛自身抗体检测的临床意义 指导糖尿病临床分型 预测细胞功能衰竭 在高危人群中筛查1型糖尿病 预测治疗的疗效 54
12、 在高危人群中筛查1型糖尿病美国1型糖尿病预防试验(Diabetes prevention trial type1)中，对1型糖尿病患者亲属中的非糖尿病个体进行了ICA、IAA、GADA和IA-2A抗体筛查，结果发现5.9%的个体有一种抗体阳性，2.3%有2种以上的抗体阳性 。55GADA比比ICA敏感，多种抗体联合筛查敏感性进敏感，多种抗体联合筛查敏感性进一步提高，一步提高， GADA与与IA-2A联合筛查，灵敏度联合筛查，灵敏度高于高于ICA与与IA-2A联合筛查联合筛查在随访中有些最初仅一种抗体阳性者可转变为在随访中有些最初仅一种抗体阳性者可转变为多种抗体阳性。多种抗体阳性。在高危人群中
13、筛查在高危人群中筛查1 1型糖尿病型糖尿病56 在高危人群中筛查1型糖尿病1型糖尿病可能会从胎儿或婴儿时就已经开始，1型糖尿病孕妇在脐带血中可以检测到糖尿病相关的自身抗体，这些抗体可能经过血循环而传递给胎儿，脐带血抗体阳性可能反映胎儿的细胞已经存在自身免疫。57 在高危人群中筛查1型糖尿病抗体阳性孕妇的婴儿发生糖尿病的危险性为2%3%，对于这些特殊群体，进行脐带血糖尿病相关抗体检测可有助于婴幼儿糖尿病的早期发现与干预。58胰岛自身抗体检测的临床意义 指导糖尿病临床分型 预测细胞功能衰竭 在高危人群中筛查1型糖尿病 预测治疗的疗效 59预测治疗的疗效(胰岛移植)部分患者移植后血清GADA和IA-
14、2A抗体水平可升高，原来阴性者可出现阳性，这提示胰岛移植引起了自身抗原再次暴露给免疫系统，诱发自身免疫反应，这部分患者移植成功、不依赖胰岛素的比例较低。60预测治疗的疗效(胰岛移植)移植前后自身抗体均为阴性的糖尿病患者，移植成功、不依赖胰岛素的比例较高。故GADA和IA-2A抗体可预示胰岛移植后的效果，其中以GADA水平的变化更为重要 。61预测治疗的疗效(干预治疗)1型糖尿病的干预治疗主要是阻断胰岛细胞进行性的自身免疫性破坏，保护残存胰岛细胞，从而延缓病情进展。有多种药物进入研究。目前在临床上可应用免疫抑制剂（如环孢霉素等）62 预测治疗的疗效(干预治疗)免疫抑制剂环孢霉素可抑制血清ICA、
15、IAA水平，环孢霉素干预治疗后胰岛细胞功能可有所恢复，C肽水平升高，部分患者出现临床缓解（蜜月期）而不需要胰岛素治疗 。63预测治疗的疗效(干预治疗)血清IA-2A对预测疗效有较大的价值。IA-2A阴性者C肽水平升高更为明显，临床缓解率更高，复发率（再出现依赖胰岛素）较低。环孢霉素本身对血清IA-2A水平无影响，环孢霉素治疗后血清IA-2A的阳性率以及滴度水平无明显变化。 64 预测治疗的疗效(干预治疗)GADA亦可预示环孢霉素等应用后细胞恢复情况GADA常用于1型糖尿病的免疫预防监测， 1型糖尿病病情好转与血清GADA转阴有相关关系GADA是目前疗效监测的较好指标。 65LOREM IPSU
16、M DOLOR 由于各种糖尿病抗体具有各自的特点和临床价值，单一抗体检测结果应用于临床常有较大的局限性。 目前逐渐达成一种共识，即联合检测多种抗体可提高糖尿病诊断和筛查的敏感性、特异性和准确性，为临床诊疗提供更多有价值的参考。 66 将胰腺细胞提取的混合蛋白抗原（含有胰岛素、谷氨酸脱羧酶和胰岛细胞抗原等多种细胞蛋白成份）用SDS-聚丙酰胺凝胶电泳（PAGE），按分子量大小依次分开，再通过印迹技术转移至印迹膜上，其印迹膜条上即含有按分子量大小不同排列的各种胰岛细胞自身抗原成份。67 女，49岁。2年前因多饮、多食、多尿、消瘦，发现血糖高，无糖尿病家族史，诊断为2型糖尿病。予美吡哒510mg/d、二甲双胍46片/d治疗，开始1年血糖控制较理想，后血糖渐高，经常波动在1228mmol/L，体重下降20余斤。后因上感入我院急诊，查随机BS35.5 mmol/L, 血酮 1.9 mmol/L。 入院后： BMI=19。 GAD-Ab阳性（1.18)，IA2-Ab和CPH-Ab阴性。C肽值：空腹80pmol/L，餐后2小时110 pmol/L，餐后2小时125 pmol/L。诊断为 LADA，应用诺和灵（三短一中）胰岛素治疗，血糖控制满意。 患者如果在服用二甲双胍等降糖药前使用胰岛素，同时，进行免疫干预治疗有助于阻止免疫性胰岛细胞破坏或促进胰岛细胞再生修复。病例6869
