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1、 卡泊芬净联合伏立康唑卡泊芬净联合伏立康唑 治疗真菌败血症治疗真菌败血症病历特点1.1.1.1.男性男性 58 58岁岁2.2.2.2.急性发病，慢性病程急性发病，慢性病程3.3.3.3.反复寒战、高热反复寒战、高热1515个月个月病历特点病历特点发热特点发热特点n n在在在在1-21-2小时内体温上升到小时内体温上升到小时内体温上升到小时内体温上升到3939-40 -40 n n发热前多有寒战持续约发热前多有寒战持续约发热前多有寒战持续约发热前多有寒战持续约3030分钟，发热无昼夜规分钟，发热无昼夜规分钟，发热无昼夜规分钟，发热无昼夜规律律律律n n发热多数出现在停用抗菌素后发热多数出现在停
2、用抗菌素后发热多数出现在停用抗菌素后发热多数出现在停用抗菌素后1-31-31-31-3天，近期在使天，近期在使天，近期在使天，近期在使用抗菌素时也可出现用抗菌素时也可出现用抗菌素时也可出现用抗菌素时也可出现n n发热后使用或改变抗菌素发热后使用或改变抗菌素发热后使用或改变抗菌素发热后使用或改变抗菌素24-4824-4824-4824-48小时内体温可降小时内体温可降小时内体温可降小时内体温可降至正常，维持至正常，维持至正常，维持至正常，维持体温正常最长时间为体温正常最长时间为体温正常最长时间为体温正常最长时间为7777天。天。天。天。病例特点1.1.1.1.15151515个月前因腹痛诊断个月
3、前因腹痛诊断个月前因腹痛诊断个月前因腹痛诊断“急性胆源性胰腺炎急性胆源性胰腺炎急性胆源性胰腺炎急性胆源性胰腺炎”2.2.2.2.发作第发作第发作第发作第8 8 8 8天行天行天行天行ERCP+EST+ERCP+EST+ERCP+EST+ERCP+EST+鼻胆管引流术鼻胆管引流术鼻胆管引流术鼻胆管引流术， 引流引流引流引流8 8 8 8天后天后天后天后拔管，过程顺利，引流术后拔管，过程顺利，引流术后拔管，过程顺利，引流术后拔管，过程顺利，引流术后3 3 3 3天开始寒战、发热；天开始寒战、发热；天开始寒战、发热；天开始寒战、发热；3.3.3.3.血培养及胆汁培养：大肠杆菌血培养及胆汁培养：大肠杆
4、菌血培养及胆汁培养：大肠杆菌血培养及胆汁培养：大肠杆菌4.4.4.4.多次腹部多次腹部多次腹部多次腹部MRCPMRCPMRCPMRCP水成像检查及腹部水成像检查及腹部水成像检查及腹部水成像检查及腹部CTCTCTCT检查显示：肝内检查显示：肝内检查显示：肝内检查显示：肝内胆管炎。胆管炎。胆管炎。胆管炎。uu既往史既往史既往史既往史1 1 1 1. . . .颅脑外伤导致颅脑外伤导致颅脑外伤导致颅脑外伤导致“全垂体机能减退全垂体机能减退全垂体机能减退全垂体机能减退”、“尿崩症尿崩症尿崩症尿崩症”、“继发继发继发继发性癫痫性癫痫性癫痫性癫痫” 8 8 8 8年；年；年；年； 一直激素替代治疗：一直激
5、素替代治疗：一直激素替代治疗：一直激素替代治疗：醋酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、左甲状腺素钠片、醋酸去氨加压素片左甲状腺素钠片、醋酸去氨加压素片左甲状腺素钠片、醋酸去氨加压素片左甲状腺素钠片、醋酸去氨加压素片；2.2.2.2.“继发性高脂血症继发性高脂血症继发性高脂血症继发性高脂血症”7 7 7 7年；年；年；年；病历特点病历特点体格检查体格检查体格检查体格检查血压：血压：血压：血压：170-120/100-60mmHg170-120/100-60mmHg呼吸：呼吸：呼吸：呼吸：12-3012-30次次次次/ /分，发热时呼吸偏快分，发热时呼吸偏快分，发热时呼吸
6、偏快分，发热时呼吸偏快脉搏：脉搏：脉搏：脉搏：60-12060-120次次次次/ /分，发热时心率偏快分，发热时心率偏快分，发热时心率偏快分，发热时心率偏快体温：最高体温：最高体温：最高体温：最高4141，使用有效抗生素可下降，使用有效抗生素可下降，使用有效抗生素可下降，使用有效抗生素可下降病历特点1.1.向心性肥胖、皮肤菲薄、胸壁静脉曲张向心性肥胖、皮肤菲薄、胸壁静脉曲张向心性肥胖、皮肤菲薄、胸壁静脉曲张向心性肥胖、皮肤菲薄、胸壁静脉曲张2.2.心肺查体无异常心肺查体无异常心肺查体无异常心肺查体无异常3.3.1515月前第一发病时右上腹压痛阳性月前第一发病时右上腹压痛阳性月前第一发病时右上腹
7、压痛阳性月前第一发病时右上腹压痛阳性4.4.目前腹部查体无异常，无明确压痛点目前腹部查体无异常，无明确压痛点目前腹部查体无异常，无明确压痛点目前腹部查体无异常，无明确压痛点诊断诊断1.急性胆源性胰腺炎急性胆源性胰腺炎2.ERCP EST术后术后3.肝内胆管炎肝内胆管炎4.脓毒血症（大肠杆菌）脓毒血症（大肠杆菌）5.全垂体功能低减全垂体功能低减 尿崩症尿崩症6.继发性癫痫继发性癫痫7.继发性高脂血症继发性高脂血症抗菌素治疗情况抗菌素治疗情况u间断予头孢哌酮舒巴坦、莫西沙星、间断予头孢哌酮舒巴坦、莫西沙星、替硝唑、依替米星、哌拉西林三唑巴替硝唑、依替米星、哌拉西林三唑巴坦、亚胺培南、美罗培南坦、亚
8、胺培南、美罗培南u美罗培南：美罗培南：08年年12月至月至09年年8月月29日，间断性日，间断性6次使用，最长持续使次使用，最长持续使用时间用时间77天，出现真菌感染（白色天，出现真菌感染（白色念株菌）停用念株菌）停用表表1 1 发热日期与当时使用的抗生素发热日期与当时使用的抗生素发热日期发热日期发热日期发热日期当时使用的抗生素当时使用的抗生素当时使用的抗生素当时使用的抗生素08.7.13 08.7.13 莫西沙星莫西沙星08.7.2708.7.27、2828停用抗生素停用抗生素3 3天天08.8.4 08.8.4 头孢哌酮舒巴坦、替硝唑头孢哌酮舒巴坦、替硝唑08.8.29 08.8.29 头
9、孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦08.9.22 08.9.22 莫西沙星莫西沙星08.10.14 08.10.14 莫西沙星莫西沙星08.12.04 08.12.04 哌拉西林三唑巴坦哌拉西林三唑巴坦08.12.25 08.12.25 头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦09.1.4 09.1.4 哌拉西林三唑巴坦哌拉西林三唑巴坦09.1.10 09.1.10 头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦09.1.23 09.1.23 哌拉西林三唑巴坦哌拉西林三唑巴坦09.1.27 09.1.27 头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦09.2.11 09.2.11 哌拉西林三唑巴坦哌拉西林三唑巴坦09.2.28 09.2.28 哌
10、拉西林三唑巴坦哌拉西林三唑巴坦09.3.13 09.3.13 停美罗培南停美罗培南3 3天（未用抗生素）天（未用抗生素）09.3.21 09.3.21 头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦09.4.14 09.4.14 哌拉西林三唑巴坦哌拉西林三唑巴坦09.5.12 09.5.12 哌拉西林三唑巴坦哌拉西林三唑巴坦09.5.18 09.5.18 哌拉西林三唑巴坦哌拉西林三唑巴坦09.6.8 09.6.8 舒普深舒普深3g1/12H3g1/12H、依替米星、依替米星0.1 1/0.1 1/日日09.7.10 09.7.10 美罗培南美罗培南美罗培南美罗培南0.5g 1/8H0.5g 1/8H（美美罗罗培
11、南减量培南减量）09.7.26 09.7.26 美罗培南美罗培南美罗培南美罗培南0.5g 1/8H0.5g 1/8H（美美罗罗培南减量培南减量）（降）（降）（降）（降阶阶阶阶梯）梯）梯）梯）0.9.8.250.9.8.25至今至今连续发热连续发热哌拉西林三唑巴坦哌拉西林三唑巴坦4.5g/8H4.5g/8H深静脉置管培养深静脉置管培养u1.至08年7月开始，每次于发热复发时即拔除深静脉管，并做管头培养均为阴性。u2.于09年8月25日发热时从置管侧抽血行血培养及对侧血培养，置管侧血培养阴性，对侧为阳性。u3.09年8月28日拔管后行管头培养为白色念球菌感染与血培养结果一致。菌群失调监测n n肠道
12、菌群的监测： 大便球杆比保持在20-30/80-70 无腹泻等表现 肺部霉菌感染： 多次痰培养显示：白色念珠菌 患者无咳嗽、咳痰等临床表现，给予抗菌素治疗体温降至正常，故未用抗真菌药物。表2血培养结果与药敏日期日期日期日期血培养血培养血培养血培养敏感药物敏感药物敏感药物敏感药物08.7.14 08.7.14 胆汁培养：大肠埃希菌胆汁培养：大肠埃希菌G-G-杆菌（产杆菌（产ESBLSESBLS株）株）头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦、美罗培南、亚胺培南。舒巴坦、美罗培南、亚胺培南。08.7.14 08.7.14 大肠埃希菌大肠埃希菌G-G-杆菌（产杆菌（产ESBLSESBLS株）株）头孢哌酮头孢哌酮
13、/ /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。08.7.16 08.7.16 胆汁培养：大肠埃希菌胆汁培养：大肠埃希菌G-G-杆菌（产杆菌（产ESBLSESBLS株）株）头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦、美罗培南、亚胺培南、哌拉西林三唑巴坦、。舒巴坦、美罗培南、亚胺培南、哌拉西林三唑巴坦、。08.8.03 08.8.03 大肠埃希菌大肠埃希菌G-G-杆菌（产杆菌（产ESBLSESBLS株）株）头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。08.8.29 08.8.29 大肠埃希菌
14、大肠埃希菌G-G-杆菌（产杆菌（产ESBLSESBLS株）株）头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。08.9.10 08.9.10 表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌G+G+（产（产B-LACB-LAC）哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。08.9.22 08.9.22 大肠埃希菌大肠埃希菌G-G-杆菌（产杆菌（产ESBLSESBLS株）株）头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。08.9.26 08.9.26 大肠
15、埃希菌大肠埃希菌G-G-杆菌（产杆菌（产ESBLSESBLS株）株）头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。08.10.14 08.10.14 大肠埃希菌大肠埃希菌G-G-杆菌（产杆菌（产ESBLSESBLS株）株）头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。08.12.31 08.12.31 大肠埃希菌大肠埃希菌G-G-杆菌（产杆菌（产ESBLSESBLS株）株）头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。舒巴坦、哌拉西林三唑
16、巴坦、美罗培南、亚胺培南。09.1.7 09.1.7 大肠埃希菌大肠埃希菌G-G-杆菌（产杆菌（产ESBLSESBLS株）株）头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。09.1.9 09.1.9 大肠埃希菌大肠埃希菌G-G-杆菌（产杆菌（产ESBLSESBLS株）株）头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美罗培南、亚胺培南。09.2.11 09.2.11 大肠埃希菌大肠埃希菌G-G-杆菌（产杆菌（产ESBLSESBLS株）株）美罗培南、亚胺培南。美罗培南、亚胺培南。0
17、9.8.25 09.8.25 白色念珠菌白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、咪康唑、制伊曲康唑、氟康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、咪康唑、制霉菌素敏感。霉菌素敏感。09.8.27 09.8.27 白色念珠菌白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、咪康唑、制伊曲康唑、氟康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、咪康唑、制霉菌素敏感。霉菌素敏感。09.8.27 09.8.27 白色念珠菌白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑、咪康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、制伊曲康唑、氟康唑、咪康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、制霉菌素敏感。霉菌素敏感。09.8.28
18、 09.8.28 深静脉置管培养为白色念珠菌深静脉置管培养为白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑、咪康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、制伊曲康唑、氟康唑、咪康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、制霉菌素敏感。霉菌素敏感。09.8.30 09.8.30 白色念珠菌白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、制霉菌素敏伊曲康唑、氟康唑耐药，两性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、制霉菌素敏感。感。补充诊断补充诊断u1.真菌败血症（白念菌血症）u2.肝内硬化性胆管炎u3.低钾低钠血症卡泊芬净联合伏立康唑的剂量卡泊芬净联合伏立康唑的剂量uu首剂：卡泊芬净首剂：卡泊芬净首剂：卡泊芬净首剂：卡泊芬净70mg
19、 70mg 70mg 70mg 静滴静滴静滴静滴1/1/1/1/日日日日uu次日：卡泊芬净次日：卡泊芬净次日：卡泊芬净次日：卡泊芬净50mg 50mg 50mg 50mg 静滴静滴静滴静滴1/1/1/1/日日日日uu3 3 3 3日后仍高热日后仍高热日后仍高热日后仍高热uu 卡泊芬净卡泊芬净卡泊芬净卡泊芬净70mg 70mg 70mg 70mg 静滴静滴静滴静滴1/1/1/1/日日日日 持续持续持续持续30303030天天天天uu （首剂）伏立康唑（首剂）伏立康唑（首剂）伏立康唑（首剂）伏立康唑 0.4 0.4 0.4 0.4 静滴静滴静滴静滴1/1/1/1/日日日日uu （次日）伏立康唑（次
20、日）伏立康唑（次日）伏立康唑（次日）伏立康唑 0.2 0.2 0.2 0.2 静滴静滴静滴静滴2/2/2/2/日日日日 持续持续持续持续20202020天天天天uu 伏立康唑伏立康唑伏立康唑伏立康唑 0.2 0.2 0.2 0.2 口服口服口服口服 2/ 2/ 2/ 2/日日日日 抗真菌期间合并使用的抗菌素 马斯平马斯平2g 1/82g 1/8小时小时 阿米卡星阿米卡星0.4g 1/0.4g 1/日日 用药期间发热后改为用药期间发热后改为 美罗培南美罗培南1.01.0 1/8h体温降至正常n转归临床转归临床转归n n联合治疗联合治疗7 7天后天后n n体温体温35.8-3735.8-37之间；
21、之间；n n脉搏脉搏88-11688-116次次/ /分；分；n n血压血压106-160/70-100mmHg106-160/70-100mmHg之间；之间；n n呼吸呼吸16-3416-34次次/ /分；分；n n氧饱和氧饱和99%99%（吸氧（吸氧1.5L/1.5L/分）。分）。实验室检查n n血培养连续3次阴性用药前后肝肾功能对比用药前用药前用药后用药后白细胞白细胞3.58-3.58-3.58-3.58-3.43*103.43*103.43*103.43*109 9 9 9/l/l/l/l5.465.46*10*10*10*109 9 9 9/l/l/l/l中性粒细胞中性粒细胞N 64
22、.9-76%;N 64.9-76%;N 64.9-76%;N 64.9-76%;63.7%63.7%血小板血小板PLT 70-99PLT 70-99PLT 70-99PLT 70-99110110ASTAST 83.4 83.4 83.4 83.4105.5105.5ALTALT 32.9 32.9 32.9 32.943.343.3SCRSCR 62 62 62 624545治疗前后治疗前后治疗前后治疗前后（1 1，3 3）-D-D葡聚糖的变化葡聚糖的变化发热前发热前发热时发热时治疗治疗1 1月月4.5-28pg/nl4.5-28pg/nl84-94.5pg/nl84-94.5pg/nl 4
23、9.8-49.8-41pg/nl41pg/nl讨论n n近年来由于广谱抗菌药物的大量使用以及各种有创性诊断和治疗手段的广泛开展，深部真菌感染和真菌败血症的发生率呈逐年上升，美国报道：念珠菌菌血症已占医院获得性血行感染中的第4位。由于真菌败血症早期诊断和治疗存在的困难，使其病死率很高。 讨论1.该病人真菌败血症诊断依据？讨论可疑真菌败血症可疑真菌败血症可疑真菌败血症可疑真菌败血症1.1.有原发的呼吸道或消化道感染，治疗未愈或加重；有原发的呼吸道或消化道感染，治疗未愈或加重；2.2.发热基础上出现阵发性高热，或最初发热控制后复发，发热基础上出现阵发性高热，或最初发热控制后复发，抗生素治疗无效。呼吸
24、、消化及神经系统等症状；抗生素治疗无效。呼吸、消化及神经系统等症状；3.3.存在免疫缺陷、长期用广谱抗生素、接受侵袭性操作存在免疫缺陷、长期用广谱抗生素、接受侵袭性操作（如中心静脉管或留置导管、气管插管或气管切开、机（如中心静脉管或留置导管、气管插管或气管切开、机械通气，留置导尿管、鼻饲管，血液透析等）的患者出械通气，留置导尿管、鼻饲管，血液透析等）的患者出现发热，或仅中度发热，全身中毒症状表现不重，但精现发热，或仅中度发热，全身中毒症状表现不重，但精神萎靡，全身内脏有多发小脓肿，均应怀疑真菌败血症神萎靡，全身内脏有多发小脓肿，均应怀疑真菌败血症的发生。的发生。确诊：确诊：确诊：确诊： 血培养
25、：血培养真菌阳性血培养：血培养真菌阳性讨论该例患者存在：1.长期使用广谱抗生素 2.接受侵袭性操作，如留置中心静脉管 Becksague等研究：接受中心静脉置管与未接受以上治疗的患者相比，其真菌败血症的发生率为123 对38 。3.长期大剂量糖皮质激素的应用。 血培养：白色念珠菌讨论2.该病人有使用卡泊芬净适应症吗？卡泊芬净的药理机制为非竞争性抑制一(1，3)一D-肽聚糖合成酶，破坏真菌细胞壁糖酶的合成。哺乳类细胞无细胞壁，故该类药物对人体的毒性较低。卡泊芬净对念珠菌属包括白念珠菌、非白念珠菌属2004年10月被FDA批准用于治疗侵袭性念珠菌病(包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念
26、珠菌血症)讨论20092009指南：中性粒细胞减少患者的念珠菌血症指南：中性粒细胞减少患者的念珠菌血症大部分患者的一线治疗推荐大部分患者的一线治疗推荐可选治疗：唑类药物的使用推荐可选治疗：唑类药物的使用推荐2009指南：非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症大部分成人患者的一线治疗推荐大部分成人患者的一线治疗推荐(A-I)针对不同人群，专家组赞同的用药选择针对不同人群，专家组赞同的用药选择 讨论 伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素素P450酶介导的酶介导的14-固醇去甲基化，从固醇去甲基化，从而抑制真菌细胞膜而抑制真菌细胞膜麦角固醇麦角固醇的生物合成，的生
27、物合成，损伤真菌细胞膜损伤真菌细胞膜。讨论 真菌感染的临床表现无特殊性，获得确诊的证据相当困难，难以早期确诊，常常延误治疗。讨论讨论3.G3.G试验对真菌感染有指导意义吗？试验对真菌感染有指导意义吗？讨论 （1 1，3 3）-D-D葡聚糖广泛存在于真菌细胞壁葡聚糖广泛存在于真菌细胞壁中，在真菌细胞的生长代谢过程中可自然脱落中，在真菌细胞的生长代谢过程中可自然脱落下来而进入循环下来而进入循环 ，有试验结果显示其在诊断深，有试验结果显示其在诊断深部真菌感染中意义比较显著部真菌感染中意义比较显著 具有较高的诊断敏具有较高的诊断敏感度，诊断特异度和阴性预测值均接近感度，诊断特异度和阴性预测值均接近10
28、0100。讨论n n美国美国FDAFDA批准批准（1 1，3 3）-D-D葡聚糖葡聚糖用于血液病、用于血液病、肿瘤等免疫受损的患者侵袭性真菌感染肿瘤等免疫受损的患者侵袭性真菌感染(invasive (invasive fungal infectionsfungal infections，IFI)IFI)的诊断。的诊断。n n该试剂盒对诊断该试剂盒对诊断IFIIFI的敏感性为的敏感性为6060100100，G G试试验具有早期诊断的重要意义。验具有早期诊断的重要意义。G试验在诊断真菌感染的临床价值 国外国外 国内国内 单次单次 两次以上两次以上 单次单次 两次两次敏感性敏感性100100 65
29、65 62625 5 93 933%3%，特异性特异性9090 96 9689.789.7 98 983 3阳性预测值阳性预测值76769 9阴性预测值阴性预测值81.381.3G试验在诊断真菌感染的临床价值n n已证明血清（1 1，3 3）-D-D葡聚糖葡聚糖是一个有效诊断侵入性真菌感染的标志物。n n其局限性在于诊断侵入性真菌感染阴性的价值较高，由于（1 1，3 3）-D-D葡聚糖葡聚糖是多种病原真菌细胞壁的组成成分，其种属特异度不高。 可以预防性抗真菌治疗吗？n n关于预防性抗真菌治疗的适应证，目前公认的有：粒细胞减少、骨髓、干细胞移植及心脏、肝脏移植等n n对ICU 的危重患者是否进行预防治疗，尚有争论。未来的治疗方案与讨论未来的治疗方案与讨论u如下一步如何调整抗真菌药物？如下一步如何调整抗真菌药物？u可能出现的相关并发症？可能出现的相关并发症？ u u
