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1、载脂蛋白载脂蛋白E E基因分型检测对心血管的意义基因分型检测对心血管的意义1 1 目录v载脂蛋白载脂蛋白E E（ApoE)ApoE)简介简介v载脂蛋白载脂蛋白E E基因对血脂的用药指导基因对血脂的用药指导v载脂蛋白载脂蛋白E E基因对与冠心病的预测价值基因对与冠心病的预测价值v载脂蛋白载脂蛋白E E对糖尿病的预测价值对糖尿病的预测价值2 2 19731973年ApoE ApoE 首先在首先在VLDL VLDL 中发现中发现, ,后来在所后来在所有哺乳动物的有哺乳动物的CMCM、LDL LDL 、HDL HDL 中也相继发中也相继发现了现了ApoE ApoE 的存在的存在, ,它是由脑和肝细胞和
2、网它是由脑和肝细胞和网状内皮细胞合成状内皮细胞合成, ,合成后分泌至血浆中合成后分泌至血浆中, ,与与受体识别进入组织。受体识别进入组织。有三种亚型有三种亚型(ApoE2 , ApoE3 (ApoE2 , ApoE3 和和ApoE4), ApoE4), 载脂蛋白载脂蛋白E E （ApoEApoE）简介）简介3 3 1 1 1 1、人、人、人、人ApoEApoEApoEApoE基因位于第基因位于第基因位于第基因位于第19191919号染色体长臂号染色体长臂号染色体长臂号染色体长臂13131313区区区区2 2 2 2带带带带 (19q13 (19q13 (19q13 (19q132)2)2)2)
3、上，含有上，含有上，含有上，含有4 4 4 4个外显子和个外显子和个外显子和个外显子和3 3 3 3个内含子。个内含子。个内含子。个内含子。2 2 2 2、在血液中，、在血液中，、在血液中，、在血液中，ApoEApoEApoEApoE主要是将甘油三酯和胆固醇运主要是将甘油三酯和胆固醇运主要是将甘油三酯和胆固醇运主要是将甘油三酯和胆固醇运 送到外周组织。送到外周组织。送到外周组织。送到外周组织。3 3 3 3、ApoEApoEApoEApoE是极低密度脂蛋白是极低密度脂蛋白是极低密度脂蛋白是极低密度脂蛋白(VLDL)(VLDL)(VLDL)(VLDL)、乳糜微粒、乳糜微粒、乳糜微粒、乳糜微粒 (
4、CV) (CV) (CV) (CV)和高密度脂蛋白和高密度脂蛋白和高密度脂蛋白和高密度脂蛋白(HDL)(HDL)(HDL)(HDL)的组成成分，也是外周的组成成分，也是外周的组成成分，也是外周的组成成分，也是外周 组织中低密度脂蛋白受体的主要配体。组织中低密度脂蛋白受体的主要配体。组织中低密度脂蛋白受体的主要配体。组织中低密度脂蛋白受体的主要配体。载脂蛋白载脂蛋白E E （ApoEApoE）简介）简介4 4 ApoE的的6 6种基因型种基因型A ApopoE E由三个等位基因由三个等位基因（2、3、4）相互组合形成相互组合形成6种主要基因型种主要基因型2/22/2、2/32/3、3/33/3、
5、2/42/4、3/43/4、4/44/4ApoE的的3 3种蛋白表现型种蛋白表现型主要表现型为主要表现型为 E2、E3E3、E4E45 5 6载脂蛋白E亚型氨基酸112氨基酸158基因型碱基对应位点rs429358rs7412ApoE2CysCys2/2TT/TT2/3TT/TCApoE3CysArg3/3TT/CC2/4TC/TCApoE4ArgArg3/4TC/CC4/4CC/CC6 6 ApoE3 ApoE3 ：野生型。约占自然人群中的：野生型。约占自然人群中的70-8070-80% %左右左右，（安贞医院（安贞医院60006000例样本是例样本是67%67%）对机体正常生理功能发挥起对
6、机体正常生理功能发挥起关键作用关键作用. .ApoE2 ApoE2 ：变异型。约占自然人群中的：变异型。约占自然人群中的5-105-10%,%,对，对，老年痴呆具有保护作用老年痴呆具有保护作用, ,降低冠心病的发生。降低冠心病的发生。ApoE4 ApoE4 ：变异型。约占自然人群中的：变异型。约占自然人群中的10-1510-15%,%,与老与老年痴呆、心血管疾病的高发性相关年痴呆、心血管疾病的高发性相关, ,而且对各种脑而且对各种脑外伤功能的恢复具有外伤功能的恢复具有负面影响负面影响。NATURE REVIEWS | NEUROLOGYNATURE REVIEWS | NEUROLOGYApo
7、lipoprotein E and Alzheimer disease:risk, mechanisms and therapyApolipoprotein E and Alzheimer disease:risk, mechanisms and therapy载脂蛋白载脂蛋白E E （ApoEApoE）简介）简介7 7 ApoE不同基因型的特性不同基因型的特性1、他汀类药物对、他汀类药物对E2/ E2基因，降低基因，降低LDL-C比比E4/ E4基因型低基因型低30%；2、与、与E3/ E3基因型相比，基因型相比，E4携带者发生携带者发生CVD的风的风险增加险增加40%，E2携带者携带者CV
8、D风险下降风险下降20% ；3、与、与E3/ E3基因型相比，基因型相比， E3/ E4基因型发生老年基因型发生老年痴呆（痴呆（AD）的风险增加）的风险增加3.2倍，倍， E4/ E4基因型基因型发生发生AD的风险增加的风险增加14.9倍倍；8 8 ApoE4与高总胆固醇与高总胆固醇(TC) 、高低密度脂蛋白胆固醇、高低密度脂蛋白胆固醇(LDL - C) 和高载脂蛋白和高载脂蛋白B (ApoB) 水平密切相关。易患动脉硬化、水平密切相关。易患动脉硬化、冠心病、痴呆。冠心病、痴呆。对于对于ApoE基因缺陷鼠即便给予正常饮食，也出现早发且严基因缺陷鼠即便给予正常饮食，也出现早发且严重的动脉粥样硬化
9、病变重的动脉粥样硬化病变;而通过各种转基因技术在这些鼠体而通过各种转基因技术在这些鼠体内特异的表达人内特异的表达人ApoE，则可显著减轻其动脉粥样硬化病变，则可显著减轻其动脉粥样硬化病变Shu Liang等等18的研究表明，的研究表明，ApoE是导致血脂个体差异的是导致血脂个体差异的一个独立遗传因素。一个独立遗传因素。ApoE4ApoE4与血脂的关系与血脂的关系9 9 1010 1111 1212 1313 美国医学遗传学会和全美遗传咨询学会：美国医学遗传学会和全美遗传咨询学会：美国医学遗传学会和全美遗传咨询学会：美国医学遗传学会和全美遗传咨询学会：ADADADAD的遗传咨询及实践指南的遗传咨
10、询及实践指南的遗传咨询及实践指南的遗传咨询及实践指南Genetics IN Medicine Volume 13, Number 6, June 2011Genetics IN Medicine Volume 13, Number 6, June 20111414 1515 ApoE与动脉硬化1616 1717 1818 基因型基因型患者（患者（n=150n=150）对照组（对照组（n=150n=150）E2E2E2E2(06)04.00%(06)04.00%(07)04.660%(07)04.660%E3E3E3E3(59)39.33%(59)39.33%(85)56.66%(85)56.6
11、6%E4 E4E4 E4(43)28.66%(43)28.66%(24)16.00%(24)16.00%E3E2E3E2(13)08.66%(13)08.66%(16)10.66%(16)10.66%E4E2E4E2(07)04.66%(07)04.66%(04)02.66%(04)02.66%E4E3E4E3(22)14.66%(22)14.66%(14)09.33%(14)09.33%在动脉硬化患者与对照组中，在动脉硬化患者与对照组中，Apo EApo E等位基因的分布频率等位基因的分布频率1919 1 1 1 1、无论是对普通人群还是对已确诊的冠心病（、无论是对普通人群还是对已确诊的冠心
12、病（、无论是对普通人群还是对已确诊的冠心病（、无论是对普通人群还是对已确诊的冠心病（CHDCHDCHDCHD）患）患）患）患者来说，者来说，者来说，者来说，E3E3E3E3等位基因与等位基因与等位基因与等位基因与E3/E3E3/E3E3/E3E3/E3等位基因都是出现频率最高等位基因都是出现频率最高等位基因都是出现频率最高等位基因都是出现频率最高的一种等位基因。的一种等位基因。的一种等位基因。的一种等位基因。2 2 2 2、针对于冠状动脉疾病患者的研究显示：、针对于冠状动脉疾病患者的研究显示：、针对于冠状动脉疾病患者的研究显示：、针对于冠状动脉疾病患者的研究显示：血浆总胆固醇以及低密度脂蛋白胆
13、固醇均因血浆总胆固醇以及低密度脂蛋白胆固醇均因血浆总胆固醇以及低密度脂蛋白胆固醇均因血浆总胆固醇以及低密度脂蛋白胆固醇均因ApoEApoEApoEApoE基因型基因型基因型基因型而有所升高，升高幅度如下：而有所升高，升高幅度如下：而有所升高，升高幅度如下：而有所升高，升高幅度如下： ApoE2/2 ApoE2/2 ApoE2/2 ApoE2/2 3/2 3/2 3/2 3/2 E3/3 E3/3 E3/3 E3/3 E3/4 E3/4 E3/4 E3/4 E4/4 E4/4 E4/4 E4/4 。结 论2020 1 1 1 1、在携带纯合子、在携带纯合子、在携带纯合子、在携带纯合子E4E4E4
14、E4等位基因的受试者中，相比于对照组，等位基因的受试者中，相比于对照组，等位基因的受试者中，相比于对照组，等位基因的受试者中，相比于对照组，动脉硬化患者的动脉硬化患者的动脉硬化患者的动脉硬化患者的总胆固醇总胆固醇总胆固醇总胆固醇(p0.0001) (p0.0001) (p0.0001) (p0.0001) 低密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇(p0.0001) (p0.0001) (p0.0001) (p0.0001) 超低密度脂蛋白胆固醇超低密度脂蛋白胆固醇超低密度脂蛋白胆固醇超低密度脂蛋白胆固醇(p=0.0001)(p=0.0001)(p=0.0001)
15、(p=0.0001)三酸甘油酯三酸甘油酯三酸甘油酯三酸甘油酯(p=0.0001) (p=0.0001) (p=0.0001) (p=0.0001) 平均水平显著升高平均水平显著升高平均水平显著升高平均水平显著升高而高密度脂蛋白胆固醇而高密度脂蛋白胆固醇而高密度脂蛋白胆固醇而高密度脂蛋白胆固醇(p=0.0196) (p=0.0196) (p=0.0196) (p=0.0196) 水平却显著下降。水平却显著下降。水平却显著下降。水平却显著下降。结 论2121 ApoEApoE与高血压、冠心病与高血压、冠心病2222 2323 2424 2525 2626 2727 2828 糖尿病方面的研究292
16、9 BioMed CentralBioMed Central英国生物医学中心英国生物医学中心英国生物医学中心英国生物医学中心3030 表表1 与正常健康对照组相比，有冠脉病的与正常健康对照组相比，有冠脉病的2型糖尿病患者和无冠脉病的型糖尿病患者和无冠脉病的2型糖尿病患者的人体测量统计和临床数据型糖尿病患者的人体测量统计和临床数据3131 表表2 2 载脂蛋白载脂蛋白E E基因型和等位基因的哈迪基因型和等位基因的哈迪 - - 温伯格平衡频率分布温伯格平衡频率分布3232 结结 论论对照研究共451个样本，包括正常对照样本149个，T2DM患者样本155个，T2DM和CAD患者样本147个。只有在
17、含有CAD、T2DM样本（p=0.0004)中我们才能观察到E3/E4基因的频率明显增加；频率明显增加；在同时检测了E3/E4基因与肥胖或抽烟的联合作用后，会使患会使患T2DMT2DM的风险增加大约的风险增加大约5 5倍，使倍，使患患CADCAD的风险增加的风险增加1010倍倍3333 Apo E Apo E 基因分型检测基因分型检测20132013年伯克雷心脏实验室年伯克雷心脏实验室发表的发表的ApoEApoE饮食及用药建议饮食及用药建议3434 3535 3636 伯克雷心脏实验室总结载脂蛋白ApoE4ApoE3ApoE2基因型4/43/42/43/32/32/2LDL-C最高非常高偏高正
18、常偏低最低TG高正常高高HDL低高高高ApoE浓度最低中等最高黄斑变性有风险有风险风险大视网膜色素变性风险大8倍风险大4倍鱼油风险加大效果好效果最好低脂饮食降脂效果最好降脂效果较好风险有升有降适量饮酒风险大增风险降低风险明显降低阿托伐他汀不敏感敏感敏感普伐他汀不敏感敏感敏感洛伐他汀不敏感敏感敏感瑞舒伐他汀不敏感敏感敏感氟伐他汀不敏感敏感敏感普罗布考敏感敏感不敏感辛伐他汀敏感敏感不敏感老年痴呆风险极高，早期诊断指标保护因子脑梗塞风险高保护因子冠心病风险高风险低3737 不同基因型的食疗方案不同基因型的食疗方案E2E2型：型： 鱼油效果最好；鱼油效果最好； 适量饮酒，有助于降脂适量饮酒，有助于降脂
19、E4E4型：型： 鱼油风险显著增加，忌鱼油；鱼油风险显著增加，忌鱼油； 饮酒增加风险；不宜饮酒；饮酒增加风险；不宜饮酒； 低脂饮食效果最好低脂饮食效果最好3838 表型为表型为E2，对应的基因型为，对应的基因型为2/2、2/3，占人类的，占人类的7%，这类基因型的个体不易患老年，这类基因型的个体不易患老年痴呆症、冠心病、脑梗塞等疾病，易患黄斑变痴呆症、冠心病、脑梗塞等疾病，易患黄斑变性，其血脂表现为：甘油三脂高、性，其血脂表现为：甘油三脂高、LDH-C低、低、HDL不确定。不确定。E2:E2:变异型基因变异型基因载脂蛋白载脂蛋白E E与健康的关系与健康的关系3939 表型为表型为E3，对应基因
20、型为：，对应基因型为：3/3、2/4，占人类的，占人类的78%，这类基因型属于常见基因。，这类基因型属于常见基因。E3E3：野生型基因：野生型基因 载脂蛋白载脂蛋白E E与健康的关系与健康的关系4040 表型为表型为E4，对应的基因型为，对应的基因型为3/4;4/4，占人类的，占人类的15%，这类基因型的个体易患老年，这类基因型的个体易患老年痴呆症、冠心病、脑梗塞、视网膜色素变性等痴呆症、冠心病、脑梗塞、视网膜色素变性等疾病，其血脂表现为：甘油三脂不高、疾病，其血脂表现为：甘油三脂不高、LDH-C高、高、HDL低。低。E4E4：危险型基因：危险型基因载脂蛋白载脂蛋白E E与健康的关系与健康的关
21、系4141 为什么要做ApoE基因分型检测？它对患者有什么帮助？对我们医生工作有什么价值？4242 1 1 1 1、父母给我们的身体，并非是一个完美无缺，都有这样或那样的缺陷、父母给我们的身体，并非是一个完美无缺，都有这样或那样的缺陷、父母给我们的身体，并非是一个完美无缺，都有这样或那样的缺陷、父母给我们的身体，并非是一个完美无缺，都有这样或那样的缺陷，它不为我们的意志、良心而转移和消失。，它不为我们的意志、良心而转移和消失。，它不为我们的意志、良心而转移和消失。，它不为我们的意志、良心而转移和消失。 阿喀琉斯的脚后跟阿喀琉斯的脚后跟阿喀琉斯的脚后跟阿喀琉斯的脚后跟（致命弱点）（致命弱点）（致
22、命弱点）（致命弱点）：特洛伊战争中最伟大的英雄，阿尔戈英雄珀：特洛伊战争中最伟大的英雄，阿尔戈英雄珀：特洛伊战争中最伟大的英雄，阿尔戈英雄珀：特洛伊战争中最伟大的英雄，阿尔戈英雄珀琉斯和海洋女神忒提斯的儿子琉斯和海洋女神忒提斯的儿子琉斯和海洋女神忒提斯的儿子琉斯和海洋女神忒提斯的儿子2 2 2 2、我们每个人都有必要知道自己的生理缺陷，可以从小避免诱因（如、我们每个人都有必要知道自己的生理缺陷，可以从小避免诱因（如、我们每个人都有必要知道自己的生理缺陷，可以从小避免诱因（如、我们每个人都有必要知道自己的生理缺陷，可以从小避免诱因（如蚕豆病），使我们的基因缺陷发生的较晚或终身休眠蚕豆病），使我们
23、的基因缺陷发生的较晚或终身休眠蚕豆病），使我们的基因缺陷发生的较晚或终身休眠蚕豆病），使我们的基因缺陷发生的较晚或终身休眠3 3 3 3、医生有必要从精准医疗的角度，告诉患者注意事项及治疗方案的依、医生有必要从精准医疗的角度，告诉患者注意事项及治疗方案的依、医生有必要从精准医疗的角度，告诉患者注意事项及治疗方案的依、医生有必要从精准医疗的角度，告诉患者注意事项及治疗方案的依据，并对其下一代在结婚、生育、专业、饮食及保健方面全面指导，据，并对其下一代在结婚、生育、专业、饮食及保健方面全面指导，据，并对其下一代在结婚、生育、专业、饮食及保健方面全面指导，据，并对其下一代在结婚、生育、专业、饮食及保
24、健方面全面指导，避免患者的下一代重蹈覆辙（如著名影星李琦三代糖尿病）避免患者的下一代重蹈覆辙（如著名影星李琦三代糖尿病）避免患者的下一代重蹈覆辙（如著名影星李琦三代糖尿病）避免患者的下一代重蹈覆辙（如著名影星李琦三代糖尿病）4 4 4 4、精准医疗是目前发展的必然趋势，晚走不如先行、精准医疗是目前发展的必然趋势，晚走不如先行、精准医疗是目前发展的必然趋势，晚走不如先行、精准医疗是目前发展的必然趋势，晚走不如先行4343 ApoE的检测流程新开检验单申请新开检验单申请新开检验单申请新开检验单申请 基因扩增检查基因扩增检查基因扩增检查基因扩增检查 ApoEApoE基因检测（选三项）基因检测（选三项
25、）基因检测（选三项）基因检测（选三项）4444 This is the best career on the earth 基因表型 基因位点ApoE型对应位点基因型E3E3/3112T+158C型E2E2/2112T+158T型E4E4/4112C+158C型E4E3/4112T/C+158C型E2E2/3112T+158T/C型E3E2/4112T/C+158T/C型4545 赛乐奇的载脂蛋白赛乐奇的载脂蛋白E E基因分型检测技术基因分型检测技术ApoEApoE终身影响我我们的健康和生活方式终身影响我我们的健康和生活方式，它指导个人的饮食习惯，帮助保持良好身它指导个人的饮食习惯，帮助保持良好身体状况，预防系列重大疾病发生，一旦患体状况，预防系列重大疾病发生，一旦患病，还决定着与众不同的个体化治疗。病，还决定着与众不同的个体化治疗。4646 4747
