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1、细胞因子(Cytokine)2014年11月18日1n1957年发现第一个细胞因子：干扰素n第一阶段：1957-1970，发现活性，结构不清n第二阶段：1970-1985，借助分子生物学技术n第三阶段：1985-2000，发现细胞因子系统，生物药开始研发n第四阶段：2003-至今，发现更多，更深入，以细胞因子及受体为药物靶点取得产业化重大成果n已经发现200余种细胞因子2 细胞因子概念n细胞因子（Cytokine）是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性多肽蛋白，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答。在一定条件下也参与炎症等多种疾病的发生。n细胞因
2、子从细胞中释放出来成为重要的可溶性信使蛋白，它是细胞间信号网络的组成部分。n在免疫系统，这一网络调控天然免疫和特异性免疫应答中各种功能性事件，如炎症反应、防御病毒感染、特异性T、B细胞增殖及功能调节等。3第一节 细胞因子的共同特点（一）细胞因子的基本特征（二）细胞因子的作用方式（三）细胞因子的功能特点4细胞因子的基本特征1.小分子蛋白质(830kD) 2.可溶性3.高效性，在较低浓度下即有生物学活性4.通过结合细胞表面相应受体发挥生物学效应5.可诱导产生6.半衰期短7.效应范围小，绝大多数为近距离发挥作用5n正常细胞：n未活化时，产生很少；n活化后，产量可提高成百上千倍；如活化的淋巴细胞、活化
3、的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等。n各种细胞都可分泌相应细胞因子n一种细胞因子可由多种细胞产生n一种细胞可产生多种细胞因子n肿瘤细胞细胞因子的产生注：基因表达具有细胞和时空特异性6细胞因子的作用方式n自分泌（autocrine）方式：作用于分泌细胞自身n旁分泌（paracrine）方式：对邻近细胞发挥作用n内分泌（endocrine）方式：通过循环系统对远距离的靶细胞发挥作用7血液循环血液循环IL-2IL-12TNFT cellDCT cellTarget cellsmacrophage8细胞因子的功能特点n多效性（pleiotropism） 一种细胞因子可对不同的
4、细胞发挥作用（相同或不同），如IL-4促进B细胞增殖和分化，刺激胸腺细胞和肥大细胞增殖n重叠性（redundancy） 两种或两种以上的细胞因子具有同样或类似的生物学作用，如IL-2、IL-7、IL-15刺激T细胞增殖n协同性（synergy） 一种细胞因子可以增强另一种细胞因子的功能，如IL-5协同IL-4促进B细胞抗体类别向IgE转换n拮抗性（antagonism） 一种细胞可以抑制另一种细胞因子的功能，如IFN-抑制IL-4对B细胞的抗体向IgE转换n网络性（network） 不同生物学效应的细胞因子之间彼此刺激、约束，形式复杂而有序的细胞因子网络，对免疫应答进行调节，维持免疫系统的稳态
5、平衡。9 活化、增殖和分化增殖增殖多效性多效性10IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + IL-5IL-4IFN-拮抗性拮抗性协同性协同性均有刺激B细胞增殖的功能更有效地诱导IgE类别转换IL-4 阻断IFN-诱导类别转化的作用B cellB cellB cell重叠性重叠性11网络性网络性12TH1MjIL- 4 骨髓基质细胞IL-1 IL-6 IL-7 SCF 造血干细胞IL-1 IL-6 IL-11 TNF-a GM-CSF G-CMF M-CSF单核细胞TH2B中性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-1 IL-8 TNF-aIL-1 TNF-aIL-10 IL- 4IL- 4 IL-6 IL
6、-10 IL-13 IL-4 TGF-bIL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-bIL-4IL-4内皮细胞IL-4TcIL-4IL-2 IFN-gIL-10 IL-13 IL-4 NK1+T NK 细胞IFN-gIL-2IL-2 IFN-gIL-2IL-2 IL-12G-CMF IFN-g GM-CSF IL-12IL-1 TNF-a TGF-b PDGF FGF M-CSF GM-CSF 内皮细胞纤维母细胞下 丘 脑IL-1 TNF-aM-CSF GM-CSF IL-1 IL-6 TNF-aIL- 4IL- 6IL- 4网络性网络性13第二节 细胞因子的分类（一）根据产
7、生细胞因子的细胞种类分类（早期）： 1、淋巴因子(lymphokines) 2、单核因子(monokines) 3、非淋巴因子、非单核因子/巨噬细胞产生的细胞因子：基质、血管内皮、成纤维细胞等14（二）根据结构和功能分类1.1.白细胞介素（白细胞介素（interleukin,ILinterleukin,IL）2.2.集落刺激因子（集落刺激因子（colony-stimulating factor,CSFcolony-stimulating factor,CSF）3.3.干扰素（干扰素（interferon,IFNinterferon,IFN）4.4.肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor nec
8、rosis factor,TNFtumor necrosis factor,TNF）5.5.生长因子（生长因子（growth factor,GFgrowth factor,GF）6.6.趋化因子（趋化因子（chemokinechemokine）六大类六大类15IL白细胞产生又在白细胞间发挥作用，按发现顺序给予IL编号：IL1IL38lIL-1IL-1 家族家族lIL-2IL-2 家族家族lIL-6IL-6 家族家族lIL-10IL-10 家族家族lIL-12IL-12 家族家族 lIL-17IL-17 家族家族lIL-3IL-3( (集落刺激因子集落刺激因子) )lIL-8IL-8（趋化因子）
9、（趋化因子）l其它其它ILIL16IL-1 IL-1 家族：家族：IL-1IL-1/ /、IL-1RIL-1R、1818、3333、3737、3838等等IL-2 IL-2 家族：家族：IL-2IL-2、4 4、7 7、9 9、1515、21 (21 (共用共用受体链受体链) )IL-6 IL-6 家族家族IL-6IL-6、1111、2727、3030、31 (31 (共用共用gp130gp130受体链受体链) )IL-10 IL-10 家族家族IL-10IL-10、1919、2020、2222、2424、2626、28A/B28A/B、29 (29 (结构相似结构相似) )IL-12 IL-
10、12 家族家族 IL-12 IL-12、2323、 27 27、3535、37(37(均为异源二聚体结构均为异源二聚体结构) )IL-17IL-17家族：家族：IL-17AIL-17A、B B、C C、D D、E E和和F F集落刺激因子集落刺激因子 IL-3 IL-3、 1 1、 5 5、 6 6、 1111IL-8IL-8（趋化因子）（趋化因子）其它其它ILIL： IL-13 IL-13、1414、1616、3232、343417CSF能够刺激多能造血干细胞和不同分化阶段的造血祖细胞分化、增殖的细胞因子。l粒细胞粒细胞- -巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSFGM-CS
11、F）l巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（M-CSFM-CSF）l粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（G-CSFG-CSF）l红细胞生成素（红细胞生成素（EPOEPO）l干细胞因子（干细胞因子（SCFSCF）l血小板生成素（血小板生成素（TPOTPO）lIL-3IL-3：诱导早期造血祖细胞分化、增殖：诱导早期造血祖细胞分化、增殖18IFN具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因子。 1957年从病毒感染细胞培养中分离到一种生物活性物质，因它可以干扰其它病毒的复制而被命名为干扰素。lI型(IFN-，IFN-)，耐酸，主要由病毒感染的细胞产生lII型(IFN-)，不耐酸，主要由活化T细胞和N
12、K细胞产生lIFN-是异质性的，包括14个亚型，编码基因成簇排列，产物高度同源l不同IFN生物活性相似，具有抗病毒、抗细胞增殖、抗肿瘤和免疫调节功能19TNF最初因其能造成组织坏死而得名，分为TNF-和TNF-两种。 lTNF-:单核/巨噬细胞产生；TNF-:又称为淋巴毒素(lymphotoxin-，LT-），主要由活化T细胞产生。TNF-和TNF-共用受体，功能相似。lTNF超家族包括TNF，, TRAIL, FASL，CD40L等30余种细胞因子。在调节免疫应答、杀伤靶细胞和诱导细胞凋亡等过程中发挥重要作用lTNF超家族绝大多数成员为II型膜蛋白；在特异性金属蛋白酶作用下，形成可溶形式，活
13、性形式多为同源三聚体20GF泛指一类可促进相应细胞生长和分化的细胞因子。l转化生长因子-（TGF-）l血管内皮生长因子（VEGF）l成纤维细胞生长因子（FGF）l表皮生长因子（EGF）l神经生长因子（NGF）l血小板生长因子（PDGF）等21趋化因子对不同细胞具有趋化作用的细胞因子。除了趋化作用外，还能够活化免疫细胞，也参与调节血细胞发育、血管生长、细胞凋亡等。趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。22趋化因子不同家族结构示意图23趋化因子研究历史24趋化因子及其受体25其他称呼/分类：n促炎细胞因子：IL-1，IL-6，IFN-，TNF-，IL-18，趋化因子等nTh1细胞因子:IF
14、N-,IL-2,IL-16,IL-17,TNF-等，促进细胞免疫为主nTh2细胞因子:IL-4,IL-10,IL-5,IL-13，辅助体液免疫为主n抗炎细胞因子：IL-4，IL-10，IL-13，TGF-,IL-21，IL-25，IL-35，IL-37，IL1-Rn其他，等等26第三节 细胞因子受体通常在细胞因子名称后加“R”表示，如IL-1R，TNFR等。细胞因子受体均为跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞质区组成，结合相应配体后启动细胞内的信号转导过程。2728I类细胞因子受体家族/造血细胞因子受体家族n为细胞因子受体中最大的一个家族，多数成员属于多亚单位受体，其中一种或两种亚单位多肽负责结合
15、细胞因子n膜外区序列结构相似于EpoR,即膜外N端含4个高度保守Cys,近膜侧含1个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序29D200II类细胞因子受体家族/IFN受体家族n两条肽链组成，胞外区含有Fn3样结构域，并含有4个不连续的半胱氨酸，但无WSXWS基序n包括IFN和IL-10的受体IL-1030TNF TNF CD40LNerve growth factor (NGF)FASLTNFR超家族（TNFRSF）n富含半胱氨酸，在与细胞因子结合后形成三聚体发挥作用n包括TNF、 Fas、 CD40、神经生长因子等的受体 nTNFR I（P55，CD120a）：胞内同源序列
16、即“死亡结构域”nTNFR II（P75，CD120b）不含死亡结构域31 趋化因子受体（ GPCRs，G-protein coupled receptors ）胞外胞外细胞膜细胞膜 细胞质细胞质COOHNH2G 蛋白蛋白属于7次跨膜受体超家族，胞内环状结构与G蛋白偶联。根据结合配体的不同，分为CXCR，CCR，XCR和CX3CR。32CXCR4和CCR5是HIV感染的共受体33CXCR4主要表达在T细胞表面，是嗜T性HIV-1的辅助受体；CCR5主要表达于单核巨噬细胞表面，是嗜M性HIV-1的辅助受体；双嗜性细胞株可同时利用CCR5或CXCR4发挥感染作用。CCR532纯合子基因型的个体缺乏
17、功能性的CCR5，对健康无明显影响，但却获得了对HIV-1天然抵抗的能力。3435世界上第一位艾滋病治愈者蒂莫西布朗（ Timothy Ray Brown）经过骨髓干细胞移植手术，移植的干细胞在布朗体内发挥了应有的作用，源源不断地产生新细胞，重建起具有CCR5受体缺失的免疫系统。这意味着，HIV病毒在他体内渐渐走投无路。2010年，布朗体内的HIV病毒已被彻底清除，他成为了艾滋病根治的第一人。这是人类战胜艾滋病的首个案例，打破了“艾滋病不可治愈”的神话。尽管这项成功难以复制，它仍为艾滋病研究带来了希望和信心。布朗也因此成为了医学界的明星人物。36细胞因子受体共用链大多数细胞因子受体由2条或3条
18、多肽链组成，其中1条或2条多肽链特异性结合细胞因子（细胞因子结合亚单位），另1条则转导信号（信号转导亚单位），不能单独与细胞因子结合。结合亚单位构成低亲和力受体，与结合亚单位共同构成高亲和力受体并转导信号。信号转导亚单位可共用，即细胞受体受体共用链。37IL-2受体家族3839细胞因子受体共用链的意义n节约；n细胞因子功能替代；n共用链缺失或功能缺陷，将引起严重后果，如IL-2R亚家族的 g 链缺陷，将引起重症联合免疫缺陷（SCID）。40可溶性细胞因子受体(sCKR)n产生方式：产生方式：n大部分为膜受体脱落大部分为膜受体脱落n小部分为分泌型小部分为分泌型n生物学活性：生物学活性：n膜受体正
19、常代谢途径膜受体正常代谢途径 n膜受体相应配体膜受体相应配体“竞争抑制剂竞争抑制剂” 细胞因子受体拮抗剂：IL-1Ra与IL-1同源，竞争结合IL-1受体，抑制IL-1的生物学活性。41sCKR与临床n检测：nsIL-2R：恶性肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染与其他传染性疾病、移植排斥反应等nsIL-6R：炎症与自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤和白血病等nsTNFR： 炎症与自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤和白血病、骨髓移植等n治疗： 大多数sCKR与细胞因子结合后阻断细胞因子与膜受体结合，从而抑制细胞因子的生物学活性。应用sCKR为减轻或防止细胞因子造成的病理损害提供了新的治疗途经。42n中枢
20、免疫器官nIL-3,SCF:多能造血干细胞及多种定向的祖细胞nGM-CSF:髓样细胞前体及多种髓样谱系细胞nG-CSF: 促进中性粒细胞分化和吞噬nM-CSF: 单核/巨噬细胞的分化和活化nEPO: 红细胞生成nTPO,IL-11:巨核细胞分化和血小板生成n外周免疫器官nIL-4,IL-5,IL-6,IL-13:B细胞活化,增殖和分化nIL-2,IL-7,IL-18等活化T细胞并促进其增殖n细胞因子与类别转换,Th细胞发育,等第四节 细胞因子的免疫学功能(一一)调控免疫细胞的发育、分化和功能调控免疫细胞的发育、分化和功能434445TregTh0Th17Th2Th1TGF-TGF,IL-10I
21、FN-，IL-12IL-4IL-6,TGF-IFN-,IL-2 TNF-IL-4, IL-5IL-36,IL22IL-17,IL-36IL-22细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫固有免疫固有免疫免疫负调控免疫负调控46n抗感染免疫抗感染免疫n抗菌免疫抗菌免疫细菌刺激巨噬细胞释放IL-1,TNF-,IL-6,IL-8,IL-12等,引起局部和全身炎症反应DC摄取抗原后分化成熟,上调MHC-I,II类分子表达,抗原肽提呈给初始T细胞,启动适应性免疫应答免疫细胞活化,增殖,迁移,等,最终清除病原体或感染细胞n抗病毒免疫抗病毒免疫I型IFN诱导抗病毒蛋白产生TNF-和LT直接杀伤病毒感染细胞(凋亡)IF
22、N刺激病毒感染细胞表达MHC-I分子IFN,IL-2,IL-12,IL-15,IL-18等促进NK细胞功能IL-1,TNF-,IFN-等激活单核巨噬细胞,增强吞噬和杀伤功能n抗肿瘤作用抗肿瘤作用nTNF-,LT等直接杀伤肿瘤细胞n抑制肿瘤细胞生长(如IFN-,IL-4等)n诱导NK和CTL的杀伤活性n诱导肿瘤细胞表达MHC-I,II类分子(如IFN-)n诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡nTNF超家族成员n肿瘤细胞,病毒感染细胞,活化的免疫细胞自身,等(二二)调控机体的免疫应答调控机体的免疫应答4748细胞因子“双刃剑”：n参与免疫应答，发挥抗感染，抗肿瘤和诱导细胞凋亡等功能n参与疾病的发生第五节 细胞
23、因子与临床49细胞因子与疾病 I.I.细胞因子风暴（细胞因子风暴（cytokine storm)cytokine storm)：又称高细胞因：又称高细胞因子血症，炎症细胞因子过量产生的现象。子血症，炎症细胞因子过量产生的现象。免疫应答分泌大量细胞因子免疫细胞调控异常、失控（促炎与抗炎细胞因子之间平衡失调）迅速大量产生多种促炎细胞因子（TNF-,IL-1,6,8,12,18,IFN,MCP-1等)异常免疫应答，全身炎症反应综合征,严重时则导致多器官功能障碍综合征感染移植物抗宿主病急性呼吸窘迫综合征浓毒血症SARS流感等50 细胞因子风暴被认为是1918年西班牙流感、H1N1猪流感和H5N1禽流感
24、疫情中的主要致死因素。在上述疫情中，最容易死亡的是产生了强免疫应答的青壮年，而一般季节性流感主要影响儿童和老人。51生物技术药物的免疫毒性评估n2006年，CD28激动剂TGN1412的I期临床试验事件（英国）nTGN1412: 针对CD28的人源化单克隆抗体nI期临床试验中,单次静脉注射12-16h,导致六名健康志愿者病危，出现多器官衰竭n猴子的记忆性T细胞少52nIL-1,TNF-,IL-6为内源性致热源，作用下丘脑体温调节中枢，引起发热nTNF-，IL-1等刺激内皮细胞、白细胞释放炎性介质（一氧化氮，氧自由基等）改变凝血功能，导致组织损伤与弥散性血管内凝血，在感染性休克中起重要作用nIL
25、-1Ra可阻断IL-1与IL-1R作用，降低人内毒素性休克病死率II. II. 致热与炎症病理损伤致热与炎症病理损伤53n骨髓瘤细胞表面高表达IL-6R并分泌大量IL-6，心脏粘液瘤、浆细胞瘤、子宫颈癌及膀胱癌均异常分泌IL-6，有利于促进肿瘤细胞生长nIL-1可刺激急慢性髓样白血病细胞、浆细胞和卵巢癌细胞生长n多种肿瘤细胞分泌的TGF-、IL-10可抑制机体的免疫功能，有助于肿瘤逃逸免疫系统的监控。III. III. 肿瘤的发生与逃逸肿瘤的发生与逃逸54n超敏反应：IL-4促进IgE合成n自身免疫病：类风湿性关节炎、银屑病等患者体内高水平TNF-。n免疫缺陷病：IL-2R基因缺陷导致重症联合
26、免疫缺陷n器官移植排斥反应：急性排斥反应时，受者血清及移植物局部IL-1，IL-2，TNF-，IFN- ，IL-6等水平升高。IV.IV.免疫系统相关疾病免疫系统相关疾病55细胞因子与疾病的治疗n细胞因子直接治疗n细胞因子拮抗治疗56已上市的细胞因子重组药物细胞因子细胞因子适应症适应症IL-2癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂IL-11放、化疗所致的血小板减少症IFN 白血病、乙型病毒性肝炎、恶性肿瘤、AIDSIFN-多发性硬化症IFN-慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、类风湿关节炎G-CSF自体骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、再生障碍性贫血GM-CSF自体骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、再生障碍性
27、贫血EPO各种贫血SCF与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植EGF外用药治疗烧伤、口腔溃疡bFGF外用药治疗烧伤、外周神经炎57名称名称适应症适应症可溶型IL-1R（干粉吸入）哮喘可溶型IL-1R（注射剂）急性髓样白血病可溶型IL-4R哮喘IL-1R拮抗剂类风湿关节炎TNFRII-Fc 融合蛋白类风湿关节炎、慢性心衰TNFRI-Fc 融合蛋白类风湿关节炎、休克、多发性硬化症抗IL-1单抗Muckle-Wells综合征抗IL-2R单抗移植排斥抗IL-4单抗、抗IL-5单抗哮喘抗TNF单抗类风湿关节炎、克罗恩病抗IL-6R单抗，抗IL-15单抗类风湿关节炎抗IL-8单抗、抗IL-12/23单抗银屑病IL13-PE38QQR（IL-13免疫毒素）肾癌DAB389-IL-2（IL-2免疫毒素）T细胞淋巴瘤、I型糖尿病、严重类风湿关节炎、银屑病，HIV感染已上市细胞因子抑制剂58思考题n简述细胞因子的共同特点及生物学功能n试述细胞因子及受体的分类5960
