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1、蒂清蒂清( (替莫唑胺胶囊）替莫唑胺胶囊） 蒂清简介 蒂清临床优势 蒂清在临床上的应用 蒂清与进口TMZ对照 蒂清多项科研成果蒂清多项科研成果- 推动中国胶质瘤临床与基础研究发展推动中国胶质瘤临床与基础研究发展1 与卫生部合作科研项目“脑胶质瘤流行病学的初步调查及临床干预研究”-样本量3000例，已完成并发表2 与上海华山医院合作“蒂清治疗脑胶质瘤与脑转移瘤前瞻、开放、对照临床研究”-样本量1000例3 与上海肿瘤放射治疗学会合作蒂清放疗同期及辅助化疗对脑胶质瘤前瞻、开放、随机、多中心临床协作研究-样本量1000例4 广东中山肿瘤医院5010项目“低级别胶质瘤的治疗决策”-前瞻性多中心临床多中
2、心随即临床研究500例，蒂清125例蒂清未来规划：蒂清未来规划： TMZ植入片-目前已获国家药监局批准进入临床 试验阶段 适应症扩展：淋巴瘤、脑转移瘤、肺癌乳腺癌脑转移等【通用名】替莫唑胺胶囊3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑5,1-d并1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺【分子量】194.1520092009版版药品目录药品目录替莫唑胺相关内容替莫唑胺相关内容西药部分西药部分1010 抗肿瘤药物抗肿瘤药物10.1 10.1 细胞毒药物细胞毒药物10.1.2 10.1.2 作用于作用于DNADNA化学结构药物化学结构药物目录编号目录编号424424西药类别西药类别乙类：乙类：药品名称药品名称替莫
3、唑胺替莫唑胺剂剂 型型口服常释剂型口服常释剂型2009版国家版国家药品目录药品目录2013年版河南省新型农村合作医疗药物目录年版河南省新型农村合作医疗药物目录西药部分西药部分1010 抗肿瘤药物抗肿瘤药物10.1 10.1 细胞毒药物细胞毒药物10.1.1 10.1.1 作用于作用于DNADNA化学结构药物化学结构药物目录编号目录编号424424西药类别西药类别乙类：乙类：药品名称药品名称替莫唑胺替莫唑胺剂剂 型型口服常释剂型口服常释剂型2013年版河南省新型农村合作医疗药物目录年版河南省新型农村合作医疗药物目录生理生理 pH pH 条件下，自发转化为条件下，自发转化为5-(3-5-(3-甲基
4、三甲基三氮烯氮烯-1-)-1-)咪唑咪唑-4-4-酰胺（酰胺（MTICMTIC）：无需肝肾）：无需肝肾代谢，生物利用度近代谢，生物利用度近100%100%MTIC = 5-(3-MTIC = 5-(3-甲基三氮烯甲基三氮烯-1-)-1-)咪唑咪唑-4-4-酰胺酰胺Denny BJ, et al. Denny BJ, et al. Biochemistry.Biochemistry. 1994;33:9045-9051. 1994;33:9045-9051.NNONNCNH2NOCH3pH 7.0自发水解自发水解NNONNCNH2NHCH3ONNCNH2NH2替莫唑胺替莫唑胺MTICAIC甲基化
5、重盐离子甲基化重盐离子 + N NCH3蒂清（替莫唑胺）蒂清（替莫唑胺）新一代烷化剂新一代烷化剂蒂清进入体内后无需经肝脏代谢直接作用于合成蒂清进入体内后无需经肝脏代谢直接作用于合成DNADNA的底物，使之发生甲基化，的底物，使之发生甲基化，形成一系列形成一系列DNADNA加合物（包括加合物（包括N7-N7-甲基鸟嘌呤、甲基鸟嘌呤、N3-N3-甲基腺嘌呤），甲基腺嘌呤），DNADNA复制过复制过程在程在TMZTMZ诱导下使胸腺嘧啶代替胞嘧啶与甲基鸟嘌呤发生错配，从而引起诱导下使胸腺嘧啶代替胞嘧啶与甲基鸟嘌呤发生错配，从而引起DNADNA的单链和双链断裂，抑制的单链和双链断裂，抑制DNADNA复制
6、，最终导致细胞死亡复制，最终导致细胞死亡蒂清蒂清( (替莫唑胺胶囊替莫唑胺胶囊) )细胞毒作用机理细胞毒作用机理 蒂清蒂清通过通过DNADNA甲基化发挥细胞毒作用甲基化发挥细胞毒作用鸟嘌呤鸟嘌呤N-7N-7腺嘌呤腺嘌呤N-3N-3鸟嘌呤鸟嘌呤O-6O-6甲基化DNA70%9.2%5%脑胶质瘤细胞DNA最重要的机制蒂清半衰期短、体内不蓄积蒂清半衰期短、体内不蓄积酸性条件下稳定生物利用度接近100 脂溶性，分子量小通过血脑屏障脑脊液血浆的浓度比例为3040 吸收迅速、完全、1小时达血浆峰浓度蒂清的临床药代动力学蒂清的临床药代动力学易于透过血脑屏障易于透过血脑屏障安全剂量即可以安全剂量即可以在脑胶质
7、瘤部位在脑胶质瘤部位达到治疗浓度达到治疗浓度 杀灭肿瘤细胞杀灭肿瘤细胞作用明显作用明显 疗疗效效确确切切分子量小，脂溶性高，分子量小，脂溶性高，血浆蛋白结合率低血浆蛋白结合率低脑内浓度脑内浓度= =血浆浓度血浆浓度40%,40%,肿瘤肿瘤组织浓度高于正常组织浓度组织浓度高于正常组织浓度广谱抗肿瘤广谱抗肿瘤作用于分裂旺盛细胞作用于分裂旺盛细胞蒂清临床优势蒂清临床优势减少肝脏毒性减少肝脏毒性病人耐受性好病人耐受性好与其它药物与其它药物相互影响小相互影响小不经过肝脏代谢不经过肝脏代谢, ,直接在直接在肿瘤部位分解为活性物质肿瘤部位分解为活性物质骨髓抑制轻微且不累积，骨髓抑制轻微且不累积，消化道不良反
8、应少消化道不良反应少雷尼替丁不影响蒂清及雷尼替丁不影响蒂清及MTICMTIC的的CmaxCmax及及AUCAUC安安全全性性高高蒂清临床优势蒂清临床优势适于口服适于口服可以在医生指导可以在医生指导下在家中治疗下在家中治疗硬胶囊剂型硬胶囊剂型疗程疗程2828天一周期天一周期, ,只需连服只需连服5 5天天使使用用方方便便蒂清临床优势蒂清临床优势替莫唑胺（TMZ）的应用目的：全面评价替莫唑胺同期放化疗加辅助化疗对于新诊断 的GBM患者的疗效 对象: 573例病理学确诊的GBM患者 方法： Stupp et al: N EnglL J Med 2005 352(10) 987-996573名初治GB
9、M患者287名同期放化疗加辅助化疗286名接受单纯放疗常规分割60Gy常规分割60Gy75mg/m2.d-1 每周7天，共6周间隔4周150mg/m2.d-1连续5天，每28天一周期共6个同期Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for GlioblastomaTemozolomide for Glioblastoma临床临床IIIIII期研究期研究替莫唑胺与放疗同时进行可以提高脑胶质瘤临床疗效替莫唑胺与放疗同时进行可以提高脑胶质瘤临床
10、疗效2年存活率年存活率: RT+TMZ 26% RT 10%结论：结论：TMZ同期放化疗同期放化疗+TMZ辅助化疗组中位生存期辅助化疗组中位生存期14.6个月个月 单独放疗组中位生存期单独放疗组中位生存期12.1个月，中位生存期延长个月，中位生存期延长2.5个月个月5年随访结果：替莫唑胺同步放化疗年随访结果：替莫唑胺同步放化疗+辅辅助化疗具有助化疗具有 长期生存获益长期生存获益Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.TMZ同步放化疗+辅助化疗的2年、3年、4年、5年的生存率均显著优于单独放疗替莫唑胺同步放化疗保证患者生活质量替莫唑胺同步放
11、化疗保证患者生活质量n对参加对参加EORTC 26981研究的研究的573名患者中的名患者中的490名患者进行健康相关生活质量名患者进行健康相关生活质量（HRQOL）的随访评估）的随访评估n图中可以看出，替莫唑胺同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生图中可以看出，替莫唑胺同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生活质量，其活质量，其HRQOL总体评分自基线无显著改变总体评分自基线无显著改变Stupp R et al. Lancet Oncl 2005;6:937-44.试验二试验二 替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗+替莫唑胺辅助化疗替莫唑胺辅助化疗优于优于单纯放疗单纯放疗+
12、替莫唑胺辅助化疗替莫唑胺辅助化疗治疗方案治疗方案David J Sher, J Neurooncol (2008) 88:43-50 注：a. 本研究中所有患者均接受总剂量为60Gy的局部放疗b. 替莫唑胺同步放化疗阶段的剂量方案为标准方案：David J Sher, J Neurooncol (2008) 88:43-50 TMZ同步+辅助比单纯放疗+辅助-获益更多TMZTMZ同步放化疗期间并同步放化疗期间并未增加不良反应未增加不良反应David J Sher, J Neurooncol (2008) 88:43-50 血小板减少症3级2 (10%)04级3 (14%)0中性粒细胞减少症3级
13、1 (5%)1 (5%)4级3 (14%) 0胃肠道反应3级2 (10%)04级0 1 (5%)放射性皮炎3级004级0 0不良反应TMZ同步放化疗+TMZ辅助化疗组（N=22）单独放疗+TMZ辅助化疗组（N=21）替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化疗，并随后行6个周期的TMZ辅助化疗 1p和19q同时缺失的病人对放疗和化疗更敏感，预后更好。小小 结结蒂清蒂清 75 mg/m2 /d 6 周, 150 mg/m2 /d d15 每 28日，6疗程 局部放疗局部放疗 30 x 200 cGy总剂量 60 Gy放化疗同步放化疗同步放疗增敏放疗增敏 巩固化疗巩固化疗Weeks610141822
14、26300蒂清同步放化疗蒂清同步放化疗+蒂清辅助化疗蒂清辅助化疗蒂清化疗剂量：蒂清化疗剂量：依据第22天或者29天测量的最低值制定后续疗程方案第29天（下周期第1天）测量ANC及血小板第22天测量中性粒细胞（ANC）及血小板ANC1.0109/L或血小板数50109/L时 150mg/m2/d5d起始剂量ANC1.01.5109/L或血小板数50100109/L时 ANC1.5109/L或血小板数100109/L时 等到（ANC）1.5109/L且血小板数100109/L减少剂量至100mg/m2/d 继续下一个治疗周期等到（ANC）1.5109/L且血小板数100109/L维持原剂量150m
15、g/m2/d 继续下一个治疗周期增加剂量到200mg/m2/d继续下一个周期的治疗 不同肿瘤所致脑转移的患者比例不同肿瘤所致脑转移的患者比例肿瘤原发性灶肿瘤原发性灶肺肺乳腺乳腺恶黑恶黑其他不明其他不明原发灶原发灶肾肾肠肠小细胞小细胞肺癌肺癌非小细非小细胞肺癌胞肺癌50 多发性多发性3320505515多发性多发性多发性多发性混合性混合性单发性单发性单发性单发性Lei et al. 1999; Wen&Loeffler, 2000; Khosla et al., 2004首诊的首诊的NSCLC患者中约患者中约10%伴有脑转移伴有脑转移所有所有NSCLC患者中患者中30%50%的患者的患者在整个病
16、程的某个阶段会出现脑转移在整个病程的某个阶段会出现脑转移肺腺癌患者易出现脑转移肺腺癌患者易出现脑转移Sorensen JB et al, J Clin Oncol. 1998;6:1474-1480Rodrigus P et al, Lung Cancer. 2001;32:129-136NSCLC常被脑转移常被脑转移“捆绑捆绑”绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度达到有效的药物浓度全身性的化疗对于全身性的化疗对于 NSCLC 的脑转移灶的脑转移灶作用有限作用有限即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化
17、疗药物浓度依然很低病变内的化疗药物浓度依然很低可能与肿瘤细胞可通过外流可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵将化疗药物泵出泵出有关有关替莫唑胺脂溶性好，可以透过血脑屏障，替莫唑胺脂溶性好，可以透过血脑屏障，在肿瘤组织中分布浓度高在肿瘤组织中分布浓度高对中枢神经系统原发性恶性对中枢神经系统原发性恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有效，肿瘤（如脑胶质瘤）有效，对对 NSCLC 脑转移灶有疗效脑转移灶有疗效TMZ对对NSCLC的脑转移灶有治疗作用的脑转移灶有治疗作用TMZTMZ作为小分子的治疗药物，可透过血脑屏障，具有作为小分子的治疗药物，可透过血脑屏障，具有DNADNA甲基化作用，有着得甲基化作用，有着得天独
18、厚的优势；对于天独厚的优势；对于NSCLCNSCLC脑转移灶有治疗作用。脑转移灶有治疗作用。TMZ 有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶Buclin T, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:3728-3736.Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61.该研究也提示：该研究也提示：肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度TMZ 治疗治疗NSCLC脑转移的特点脑转移的特点轻松通过血脑屏障轻松通过血脑屏障颅内转移灶的靶向聚集颅内转移灶的
19、靶向聚集蒂清（替莫唑胺）对非小细胞肺癌脑转移有疗效蒂清（替莫唑胺）对非小细胞肺癌脑转移有疗效非小细胞肺癌脑转移非小细胞肺癌脑转移WBRT+WBRT+一线化疗药物一线化疗药物完全或部分反应完全或部分反应TMZ TMZ 常规化疗常规化疗起始起始150mg/m2/150mg/m2/天天2828天后天后增加到增加到200mg/m2/200mg/m2/天天成功成功失败失败30例例3 3例完全反应例完全反应3 3例不完全反应例不完全反应病情进展病情进展2424例例Ref：Carmelo etal Oral temozolomide in heavily pre-treated brain metastas
20、es from non-small cell lung cancer: Phase study Lung cancer(2005)50,247,254其中一位60岁患者WBRT后6个月（A）及替莫唑胺使用后40月MRI图像Ref：Carmelo etal Oral temozolomide in heavily pre-treated brain metastases from non-small cell lung cancer: Phase study Lung cancer(2005)50,247,254TMZTMZ（蒂清）与放疗联合治疗脑转移瘤有效（蒂清）与放疗联合治疗脑转移瘤有效转移
21、瘤种类例数肺癌22乳腺癌21其他16合计59Ref:Concomitant treatment of brain metastasis with Whole Brain Radiotherapy WBRT and Temozolomide TMZ is active and improves Quality of Life. BMC Cancer 7：18，2007蒂清与放疗联合治疗脑转移瘤有效蒂清与放疗联合治疗脑转移瘤有效WBRT3Gy10daysTMZ，10天75mg/m2/dTMZ，连续6周150mg/m2/d方法59例脑转移瘤患者5例完全缓解21例部分缓解19例病情稳定14例病情进展R
22、ef:Concomitant treatment of brain metastasis with Whole Brain Radiotherapy WBRT and Temozolomide TMZ is active and improves Quality of Life. BMC Cancer 7：18，2007有效率：44%数量有限的（数量有限的（1-3）转移灶或多个（）转移灶或多个（3)转移灶转移灶 复发疾病复发疾病 按原发肿瘤进行治疗按原发肿瘤进行治疗 替莫唑胺替莫唑胺 5/28方案（针对特定器官的治疗）方案（针对特定器官的治疗）2009版的版的NCCN指南推荐指南推荐替莫唑胺（
23、替莫唑胺（TMZ）为实体瘤脑转移的标准化疗用药）为实体瘤脑转移的标准化疗用药2012版的版的NCCN指南推荐指南推荐替莫唑胺（替莫唑胺（TMZ）为实体瘤脑转移的标准化疗用药）为实体瘤脑转移的标准化疗用药数量有限的（数量有限的（1-3）转移灶或多个（）转移灶或多个（3)转移灶转移灶 复发疾病复发疾病 按原发肿瘤进行治疗按原发肿瘤进行治疗卡莫司汀卡莫司汀 替莫唑胺替莫唑胺 5/28方案方案2013版的版的NCCN指南推荐指南推荐替莫唑胺（替莫唑胺（TMZ）为）为SCLC脑转移的推荐用药脑转移的推荐用药后续化疗后续化疗临床试验侧重临床试验侧重复发复发2-3月，月，ps评分评分0-2: 紫杉醇紫杉醇
24、多烯紫杉醇多烯紫杉醇 拓扑替康拓扑替康 伊立替康伊立替康 替莫唑胺替莫唑胺75mg/m2/d*21d蒂清：19971997年年天士力集团申报一类新药20042004年年获国家二类新药20042004年年全国上市替莫唑胺：1993年Schering Plough开发2008年中国上市替莫唑胺研发历史替莫唑胺研发历史蒂清拥有蒂清拥有6项独立知识产权的专利项独立知识产权的专利专利名称专利名称专利号专利号专利申请专利申请时间时间专利公开专利公开时间时间替莫唑胺-8-羧酸酯和-8-酰胺衍生物，他们的合成方法以及它们在制备抗癌制剂中的应用CN02131346.62002.9.29 2006.3.8一种替莫
25、唑胺控释给药系统3134852.12003.9.26 2005.3.30一种替莫唑胺-8-羧酸酯及其衍生物200410020216.62004.7.29 2006.2.1一种替莫唑胺合成方法200410020233.42004.8.42006.2.8含替莫唑胺脂的药用组合物200410072056.42004.9.22 2006.3.29替莫唑胺的精制方法CN200510063370.02005.4.82007.2.14企业和产品名企业和产品名天士力集团天士力集团-蒂清蒂清先灵葆雅先灵葆雅-泰道泰道蒂清优势蒂清优势专利状况 无化合物专利无化合物专利其他发明专利6件上市时间2004.52008.1第一个上市领先4年标准疗程费99566元 141629元节省医疗费用42063元专家/患者评价第一品牌质优价廉高价药质优价廉 利国利民对国家贡献填补国内多项空白 蒂清与进口蒂清与进口TMZ对照对照蒂清和进口替莫唑胺的蒂清和进口替莫唑胺的HPLC图谱对比图谱对比蒂清蒂清HPLC图谱图谱 进口进口HPLC图谱图谱 替莫唑胺峰替莫唑胺峰替莫唑胺峰替莫唑胺峰杂质峰 杂质峰 蒂清使用方法12注注可服用止吐药物预防呕吐发生。每天睡前一小时至早餐前一小时空腹吞服蒂清，不良反应少。蒂清胃肠道症状轻微。 谢 谢 ！
