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1、第十六章第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药 一、癫痫一、癫痫 （epilepsy） 癫痫癫痫 慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调，慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调， 表现表现 突发、短暂的运动、感觉或精神异常；突发、短暂的运动、感觉或精神异常； 特征特征 脑局部神经元突发性异常高频率放电，脑局部神经元突发性异常高频率放电， 并向周围正常组织扩散。并向周围正常组织扩散。 第一节第一节 抗抗 癫癫 痫痫 药药 Anti-epilepsy Drugs二、分类（二、分类（Classification of epilepsy）全全身身性性发发作作单纯性局限性发作单纯性局限性发作 复合性
2、局限性发作复合性局限性发作 （神经运动性发作）（神经运动性发作）失神发作（小发作）失神发作（小发作）肌阵挛性发作肌阵挛性发作强直强直-阵挛性发作阵挛性发作 ( (大发作）大发作）局局限限性性发发作作癫痫持续状态癫痫持续状态作用于病灶神经元，减少异常放电作用于病灶神经元，减少异常放电 作用于病灶周围正常神经神经组织，作用于病灶周围正常神经神经组织，遏制异常放电的扩散遏制异常放电的扩散 减少或防止发作减少或防止发作治疗策略：治疗策略：药物治疗目的：药物治疗目的： 第二节第二节 常用抗癫痫药常用抗癫痫药 苯妥英钠苯妥英钠（phenytoin sodium）Phenytoin （一）作用机制：（一）作
3、用机制： 1.抑制突触传递的强直后增强（抑制突触传递的强直后增强（PTP） 2. 膜稳定作用膜稳定作用阻止扩散。阻止扩散。 a. 阻断阻断Na+通道，通道，Na+内流内流 。 b. 阻断阻断Ca+通道通道(L、N型型)，Ca+内流内流 。 c. 抑制抑制钙调素激酶钙调素激酶的活性，影响突触传递的活性，影响突触传递 功能。功能。（二）药理作用及临床应用：（二）药理作用及临床应用： 1. 抗癫痫作用抗癫痫作用 治疗治疗大发作和局限性发作大发作和局限性发作的首选药。的首选药。 对对小发作无效小发作无效。 2. 中枢疼痛综合征中枢疼痛综合征 三叉神经痛和舌咽神经痛。三叉神经痛和舌咽神经痛。 3. 抗心
4、率失常抗心率失常 室性心律失常（强心苷中毒）。室性心律失常（强心苷中毒）。phenytoin sodiumphenytoin sodium（三）体内过程（三）体内过程: 1. 吸收吸收 呈强碱性（呈强碱性（pH=10.4），），刺激性大刺激性大，故不宜肌内，故不宜肌内注射。注射。口服吸收口服吸收慢而不规慢而不规,0.30.6g/d，6-7天达到天达到有效血药浓度。有效血药浓度。血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 8590%。 2. 分布分布 脂溶性高，易透过血脑屏障，脂溶性高，易透过血脑屏障， 脑中浓度高脑中浓度高。 3. 代谢代谢 主要经主要经肝药酶羟化肝药酶羟化代谢，具有代谢，具有“饱和代谢动力
5、饱和代谢动力学学”的特点；个体差异较大，的特点；个体差异较大， 应进行血药浓度监测。应进行血药浓度监测。并注意药物相互作用。并注意药物相互作用。（四）不良反应（四）不良反应: 1. 与剂量有关的毒性反应与剂量有关的毒性反应 Iv.过快过快心律失常，血压心律失常，血压；传导阻；传导阻 滞。滞。Po过量过量小脑小脑-前庭功能障碍。前庭功能障碍。有效有效精神精神错乱错乱昏睡、昏迷昏睡、昏迷 10 20 40 50 ug/mlphenytoin sodium 2. 慢性毒性反应慢性毒性反应 齿龈增生、外周神经炎、代谢（齿龈增生、外周神经炎、代谢（VitD、叶酸）；、叶酸）； 3. 过敏反应过敏反应 皮
6、疹、皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再障、肝损害。粒细胞缺乏、血小板减少、再障、肝损害。 4. 致畸反应（胎儿妥因综合征）致畸反应（胎儿妥因综合征） 5. 久用久用骤停骤停癫痫加剧癫痫加剧phenytoin sodium（五）药物相互作用：（五）药物相互作用： 苯妥英钠为肝药酶诱导苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物的代谢剂，能加速多种药物的代谢而降低药效。而降低药效。phenytoin sodiumphenytoin水杨酸类水杨酸类甲磺丁脲甲磺丁脲磺胺异恶唑磺胺异恶唑卡马西平卡马西平+Inactive metabolite卡马西平卡马西平、奎尼丁、美西律、奎尼丁、美西律、口服避孕药、抗凝剂、
7、口服避孕药、抗凝剂、多西环素、环孢素、多西环素、环孢素、美沙酮、美沙酮、左旋多巴等。左旋多巴等。保泰松保泰松卡马西平（卡马西平（carbamazepine） 又称酰胺咪嗪又称酰胺咪嗪 1. 广谱广谱抗癫痫药抗癫痫药治疗治疗单纯局限性发作、大发作单纯局限性发作、大发作的首选药之一。的首选药之一。 2. 治疗神经痛治疗神经痛3. 抗躁狂抗躁狂-抑郁症抑郁症4. 不良反应不良反应眩晕、视力模糊、恶心、呕吐、共济失眩晕、视力模糊、恶心、呕吐、共济失调，手指震颤等；调，手指震颤等；骨髓抑制骨髓抑制、肝损害、肝损害。 Anti-epilepsy Drugs 苯巴比妥（苯巴比妥（ phenobarbital
8、 ） 1. 特点：特点： 广谱，主要用于大发作、癫痫持续状态；广谱，主要用于大发作、癫痫持续状态； 对对 局限性发作也有效。但局限性发作也有效。但中枢抑制作用中枢抑制作用 明显，不明显，不 作为首选药。作为首选药。2.抑制病灶异常放电及冲动扩散抑制病灶异常放电及冲动扩散 Anti-epilepsy Drugs 乙琥胺乙琥胺 （ ethosuximide） 1. 抑制抑制T型型Ca2+通道通道抑制异常放电，抑制异常放电， Absence，首选首选。 2. 副作用及耐受性产生较少。副作用及耐受性产生较少。 胃肠道；胃肠道；CNS症状症状(有神经病史者慎用有神经病史者慎用) 偶偶见粒细胞减少、再障。
9、见粒细胞减少、再障。 3. Absence常伴有常伴有grand mal 先服苯巴比妥先服苯巴比妥2-3周后，再加用乙琥胺周后，再加用乙琥胺Anti-epilepsy Drugs 丙戊酸钠丙戊酸钠（sodium valproate） 1. 作用机制作用机制 增强增强GABA能神经突触后抑制作用、抑制能神经突触后抑制作用、抑制Na+ 通道、减弱通道、减弱T型型Ca2+内流。内流。 2. 临床应用临床应用 广谱广谱 ；是；是grand mal合并合并Absence的首选。对的首选。对 Absence疗效优于乙琥胺。但疗效优于乙琥胺。但肝毒性肝毒性严重，致肝严重，致肝衰竭死亡，衰竭死亡，常见不良反应
10、为常见不良反应为胃胃肠道和肠道和CNS症状，症状，临床上不作首选。临床上不作首选。 苯二氮卓类苯二氮卓类 BZ 1. 地西泮地西泮 治疗癫痫持续状态的首选药（治疗癫痫持续状态的首选药（iv.） 2. 氯硝西泮氯硝西泮 广谱，对广谱，对Absence效佳效佳 不良反应较轻不良反应较轻 易产生易产生耐受性耐受性 久服停药，加剧癫痫发作，甚至诱发久服停药，加剧癫痫发作，甚至诱发 Status epilepticusAnti-epilepsy Drugs 抗癫痫药注意事项抗癫痫药注意事项 1. 根据癫痫类型选药；根据癫痫类型选药； 2. 单纯型癫痫，选一种药，从小剂量开始，单纯型癫痫，选一种药，从小剂
11、量开始， 不致不良反应又能控制症状；需合并用药时，不致不良反应又能控制症状；需合并用药时， 注意不良反应；注意不良反应； 3. 坚持长期用药，不可随意停药；过渡换坚持长期用药，不可随意停药；过渡换 药；减药要缓慢；药；减药要缓慢； 4. 注意不良反应；注意不良反应； 5. 致畸。致畸。首选药物首选药物：1.大发作：苯妥英钠大发作：苯妥英钠2.持续状态：地西泮（持续状态：地西泮（IV.）3.小发作：乙琥胺小发作：乙琥胺4.局限性发作：苯妥英钠和卡马西平局限性发作：苯妥英钠和卡马西平5.肌阵挛发作：氯硝西泮肌阵挛发作：氯硝西泮6.大发作合并小发作：丙戊酸钠大发作合并小发作：丙戊酸钠第三节第三节 抗
12、惊厥药抗惊厥药 一、惊厥一、惊厥 各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状，各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。如小儿高表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。如小儿高热、破伤风、癫痫大发作等。热、破伤风、癫痫大发作等。二、抗惊厥药：二、抗惊厥药： 巴比妥类、水合氯醛、苯二氮卓类。巴比妥类、水合氯醛、苯二氮卓类。 硫酸镁硫酸镁（magnesium sulfate ） 1. Mg2+ 特异地竞争特异地竞争Ca+受点，拮抗受点，拮抗Ca2+作作 用，抑制骨骼肌、心肌、血管平滑肌，用，抑制骨骼肌、心肌、血管平滑肌， 产生产生肌肌 松松及及降压降压作用。作用。 2.中
13、枢抑制作用：引起感觉和意识消失。中枢抑制作用：引起感觉和意识消失。 3.抑制心血管系统。抑制心血管系统。 临床应用：各种原因所致惊厥。临床应用：各种原因所致惊厥。 应用：口服：导泻应用：口服：导泻 、利胆、利胆 外敷：消炎外敷：消炎 注射：抗惊厥注射：抗惊厥 硫酸镁安全范围硫酸镁安全范围窄窄，过量，过量呼吸抑制、血压骤呼吸抑制、血压骤降、心脏骤停降、心脏骤停死亡。死亡。 先兆：腱反射消失。先兆：腱反射消失。 缓慢静注氯化钙、葡萄糖酸钙，对抗缓慢静注氯化钙、葡萄糖酸钙，对抗Mg2+作用。作用。Antiparkinsons drugs第十七章第十七章抗帕金森病药抗帕金森病药Antiparkinso
14、ns drugs 帕金森病帕金森病(Parkinson disease, PD)又称震颤麻痹。又称震颤麻痹。进行性进行性锥体外系锥体外系功能障碍的中枢退行性疾病。功能障碍的中枢退行性疾病。临床表现临床表现 进行性静止震颤、肌肉强直、运动迟进行性静止震颤、肌肉强直、运动迟 缓和共济失调缓和共济失调 发病机制发病机制 黑质黑质-纹状体纹状体DA能神经功能减弱能神经功能减弱， ACh能神经功能相对占优势。能神经功能相对占优势。中枢中枢DA能能神经通神经通路路Parkinsons disease中枢中枢DA通路通路DA受体受体功能功能黑质黑质- -纹状体纹状体D1样样(D1,D5)D2样样(D2,D3
15、)锥体外系运动功能的高锥体外系运动功能的高级中枢级中枢中脑中脑- -边缘边缘D2样样(D2,D3,D4)与与精神、情感、行精神、情感、行为有为有关的关的部位部位中脑中脑- -皮层皮层结节结节- -漏斗漏斗D2样样(D2)调控垂体激素分泌调控垂体激素分泌黑质黑质 DA能能 神经神经纹状体纹状体尾壳核尾壳核脊髓前脊髓前角运动角运动神经元神经元 尾核尾核 ACh 能神经能神经（+） ()黑质病变黑质病变DA合成合成DA能神经功能能神经功能ACh能神经功能相对能神经功能相对 帕金森病帕金森病PDDopamineDopamineAcetylcholineAcetylcholineDopamineAcet
16、ylcholineAntiparkinsons drugs处理原则：处理原则：恢复恢复DA能和能和ACh能神经系统功能的平衡状态能神经系统功能的平衡状态药物分类药物分类拟多巴胺药拟多巴胺药抗胆碱药抗胆碱药DA的前体药的前体药 L-DOPAL-DOPA增效药增效药 卡比多巴卡比多巴DA受体激动药受体激动药 溴隐亭溴隐亭促促DA释放药释放药 金刚烷胺金刚烷胺苯海索苯海索左旋左旋多巴多巴 L-DOPAAntiparkinsons drugs药理药理作用和临床应用作用和临床应用levodopalevodopa 抗帕金森病抗帕金森病 外周外周(99%) DA 不良反应不良反应 中枢中枢(1%) DA 治
17、疗作用治疗作用特点特点（1）起效慢：用药）起效慢：用药23周获显效。周获显效。16月获最大疗月获最大疗效、持久效、持久 （2）对轻症及较年轻患者疗效较好）对轻症及较年轻患者疗效较好;对重症及年老对重症及年老体弱者疗效差体弱者疗效差 （3）对肌肉僵直及运动困难疗效较好）对肌肉僵直及运动困难疗效较好; 对肌肉震对肌肉震颤疗效差，但长期较大量用药仍有效颤疗效差，但长期较大量用药仍有效 （4）对抗精神病药引起的帕金森综合症无效）对抗精神病药引起的帕金森综合症无效不良反应不良反应1.1.早期反应早期反应 胃胃肠道反应：恶心呕肠道反应：恶心呕吐吐 心血管反应：心血管反应：体位体位性低血圧、性低血圧、心律不
18、齐等心律不齐等2.2.长期反应长期反应 运动过多症运动过多症 症状波动症状波动 on-off responseon-off response 精神精神症状症状 （氯氮平（氯氮平 ）levodopalevodopa药物药物相互作用相互作用 VB6 外周多巴外周多巴脱羧酶脱羧酶的作用的作用 不良反应不良反应 、疗效疗效 抗精神病药、利舍平抗精神病药、利舍平药源性药源性PD，L-DOPA疗效疗效 抗抑郁药抗抑郁药直立性低血压直立性低血压 ，L-DOPA副作用副作用 。levodopalevodopaL-DOPA 增效药增效药AADC抑制药抑制药 卡比多巴卡比多巴 carbidopaMAO-B抑制药抑
19、制药 司来吉兰司来吉兰 selegiline COMT抑制药抑制药 安托卡朋安托卡朋 entacapone L-DOPA增效药增效药卡比多巴卡比多巴 carbidopa 作用机制作用机制 氨基酸脱氨基酸脱羧酶羧酶抑制抑制药药 不能不能通通过过血脑屏障血脑屏障仅在仅在外周外周发挥抑制多巴脱发挥抑制多巴脱 羧酶作用羧酶作用 与与L-DOPA合用可使合用可使L-DOPA更多进入中枢更多进入中枢 生成生成DA，发挥作用，发挥作用 抑制抑制L-DOPA在外周生成在外周生成DA，减少了它的外，减少了它的外 周不良反应周不良反应多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药 溴隐亭溴隐亭 bromocriptine 中枢
20、中枢 D2样受体强激动剂样受体强激动剂 ；对外周；对外周DA、受体有受体有弱激动作用。弱激动作用。 垂体垂体D2受体受体催乳素、生长激素催乳素、生长激素治疗泌乳闭经综合症、肢端肥大症治疗泌乳闭经综合症、肢端肥大症 黑质黑质-纹状体纹状体 DA通路通路D2受体受体Antiparkinsons drugs促多巴胺释放药促多巴胺释放药金刚烷胺金刚烷胺 amantadine 抗抗PD见效快，与见效快，与L-DOPA有协同作用。有协同作用。作用机制作用机制 （）（）L-DOPA进入脑循环进入脑循环 （）（）DA合成、释放合成、释放 （）（）DA重摄取重摄取 （）拮抗兴奋性氨基酸受体（）拮抗兴奋性氨基酸受体Antiparkinsons drugs胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药1. 早期早期PD患者效好，晚期患者效好，晚期严重重PD患者效差患者效差。2. 与左旋多巴合用，与左旋多巴合用，50%进一步改善症状进一步改善症状 3. 不能接受不能接受L-DOPA或或DA受体激动药的患者受体激动药的患者4. 抗精神病药引起抗精神病药引起PD 苯海索苯海索trihexyphenidyl， (安坦安坦artane)Antiparkinsons drugs
