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1、第七章第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators 胆胆碱碱酯酯酶酶乙酰胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶（AChE）真性胆碱酯酶）真性胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶 假性胆碱酯酶，水解假性胆碱酯酶，水解琥珀胆碱琥珀胆碱主要主要存在于胆碱能神经末梢和突触间隙。存在于胆碱能神经末梢和突触间隙。水解水解乙酰胆碱乙酰胆碱，专一性强，专一性强第一节第一节 胆碱酯酶胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 体内过程：体内过程：季铵类季铵类药物药物1口服吸收
2、少；口服吸收少；2不易入脑，不易入脑，CNS作用不明显；作用不明显；3滴眼时不易透过角膜，对眼的作用较弱。滴眼时不易透过角膜，对眼的作用较弱。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药一、易逆性抗胆碱酯酶药一、易逆性抗胆碱酯酶药溴新斯的明溴新斯的明 （neostigmine） 新斯的明的作用机制新斯的明的作用机制（1）对骨骼肌骨骼肌兴奋作用作用强强 A 抑制抑制 AChE，使受体附近，使受体附近 ACh 增加。增加。 B 直接激直接激动骨骼肌骨骼肌细胞上的胞上的 N2受体。受体。（2）对胃胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌有道平滑肌和膀胱逼尿肌有较强强兴奋作用作用（3）对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌等作用
3、弱。腺体、眼、心血管及支气管平滑肌等作用弱。药理作用及作用特点药理作用及作用特点 1.重症肌无力：自身免疫性疾病，骨骼肌进重症肌无力：自身免疫性疾病，骨骼肌进行性肌无力：眼睑下垂，四肢无力，咀嚼吞咽行性肌无力：眼睑下垂，四肢无力，咀嚼吞咽困难，甚至呼吸困难困难，甚至呼吸困难 2.腹气胀和尿潴留。腹气胀和尿潴留。 3.阵发性室上性心动过速。阵发性室上性心动过速。 4.非除极化肌松药非除极化肌松药过量中毒的解救。过量中毒的解救。临床应用临床应用 1.胆碱能危象胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大力的病人，短时间内反复给药，造
4、成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。肌震颤和无力。 2.禁用于：禁用于：机械性肠梗阻，尿路阻塞，支气机械性肠梗阻，尿路阻塞，支气管哮喘病人。管哮喘病人。不良反应不良反应 从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红合成。水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，疗效减弱，而且刺激性大。色后，疗效减弱，而且刺激性大。 作用机制作用机制 抑制抑制AchE，使，使Ach增加，通过增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上兴奋虹膜括约肌上的的M受体，使瞳孔缩小，前房角
5、间隙变宽，房水易于受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。回流而降低眼内压。毒扁豆碱毒扁豆碱(physostigmine,依色林依色林,eserine)1.主要用于治疗青光眼，但不作首选药。主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2.作用快、强、持久，可维持作用快、强、持久，可维持12天。天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。引起头痛，长期用药，病人不易耐受。4.本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑 屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制
6、。屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5.本品对本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，受体兴奋作用选择性差，副作用大， 全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。作用特点：作用特点：毛果芸香碱毛果芸香碱毒扁豆碱毒扁豆碱作用机制作用机制（+）MR（-）AchE起效起效慢（慢（30min） 快（快（5min）维持时间维持时间短（短（4-8h）长（长（1-2天）天）不良反应不良反应少，刺激弱少，刺激弱多，刺激强多，刺激强毒扁豆毒扁豆碱、毛果碱、毛果芸香碱治疗芸香碱治疗青光眼比较青光眼比较有机磷酸酯类与有机磷酸酯类与AchE结合牢固，生成
7、难以水解的结合牢固，生成难以水解的磷酸化磷酸化AchE，使，使 AchE失去水解失去水解 Ach的能力，造成的能力，造成Ach在体内大量堆积。在体内大量堆积。1.有机磷酸酯类进入机体内，使有机磷酸酯类进入机体内，使AchE活性下降。活性下降。2.有机磷酸酯类抗有机磷酸酯类抗 AchE作用强而持久，作用强而持久，AchE在在几分钟内或几个小时内就几分钟内或几个小时内就“老化老化”。二、难逆性抗胆碱酯酶药二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类有机磷酸酯类（一）中毒机理（一）中毒机理 1.M 样症状（症状（M受体受体过度度兴奋的表的表现） （1）眼：瞳孔）眼：瞳孔缩小，小，视力模糊。力模糊。 （2）腺体
8、分泌增加：眼泪、汗液、支气管分泌物。）腺体分泌增加：眼泪、汗液、支气管分泌物。 支气管平滑肌支气管平滑肌痉挛 （3）呼吸困）呼吸困难： 呼吸道腺体分泌增加呼吸道腺体分泌增加 严重病人可出重病人可出现肺水肺水肿 （4）消化道症状：）消化道症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻心、呕吐、腹痛、腹泻 （5）泌尿道症状）泌尿道症状 （6）心血管系）心血管系统：心：心动过缓，血，血压下降下降（二）中毒症状（二）中毒症状2.N 样症状样症状 （1）骨骼肌：肌束震颤）骨骼肌：肌束震颤 （2）神经节兴奋：心动过速、血压升高）神经节兴奋：心动过速、血压升高3.中枢症状（先兴奋，后抑制）中枢症状（先兴奋，后抑制）4.急性中
9、毒死亡的主要原因是呼吸衰竭及继发性心急性中毒死亡的主要原因是呼吸衰竭及继发性心 血管功能障碍。血管功能障碍。5.小结：小结：轻度中毒：以轻度中毒：以 M 样症状为主。样症状为主。 中度中毒：以中度中毒：以 M 、N 样症状为主。样症状为主。 严重中毒：除严重中毒：除M、N 样症状外，出现中枢样症状外，出现中枢 神经系统症状。神经系统症状。 1.预防为主预防为主 2.一般处理原则一般处理原则 （1）迅速切断毒源）迅速切断毒源:迅速离开现场、清除皮肤表迅速离开现场、清除皮肤表面的毒物、洗胃（敌百虫不能用碱性液体，对硫磷面的毒物、洗胃（敌百虫不能用碱性液体，对硫磷不能用高锰酸钾清洗）；不能用高锰酸钾
10、清洗）； （2）立即解开中毒者的领口、腰带及紧身衣物；）立即解开中毒者的领口、腰带及紧身衣物； （3）加速毒物排泄：硫酸镁；）加速毒物排泄：硫酸镁； （4）输氧；）输氧； （5）特效解毒剂：阿托品以及胆碱酯酶复活药。）特效解毒剂：阿托品以及胆碱酯酶复活药。（三）中毒的防治（三）中毒的防治碘解磷定（碘解磷定（pralidoxime chlodide， PAM-Cl）一、药理作用一、药理作用 1.复活复活AchE 解磷定解磷定 + 磷酰化磷酰化AchE磷酰化磷酰化AchE与解磷定复合物与解磷定复合物磷酰化解磷定磷酰化解磷定 + 复活的复活的AchE第三节第三节 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药2.与体
11、内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定，由尿排除；毒的磷酰化解磷定，由尿排除； 3.用药后能迅速缓解肌束震颤，对用药后能迅速缓解肌束震颤，对M样作用弱；样作用弱； 4.对体内堆积的对体内堆积的Ach无直接对抗作用，必须与阿无直接对抗作用，必须与阿 托品合用；托品合用； 5.作用快、维持时间短，必须反复多次给药。作用快、维持时间短，必须反复多次给药。二、应用：二、应用： 1.疗效好：内吸磷、马拉硫磷、对硫磷。疗效好：内吸磷、马拉硫磷、对硫磷。 2.疗效稍差：敌敌畏、敌百虫。疗效稍差：敌敌畏、敌百虫。 3.无效：乐果。无效：乐果。三、不良反应三
12、、不良反应 剂量过大诱发乏力、视力模糊、恶心、呕剂量过大诱发乏力、视力模糊、恶心、呕吐，眩晕，心动过速症状，碘可诱发口苦、咽痛吐，眩晕，心动过速症状，碘可诱发口苦、咽痛等反应。等反应。 课时目标：课时目标：掌握掌握 新斯的明的药理作用、临床应用。新斯的明的药理作用、临床应用。熟悉熟悉 1.毒扁豆碱的药理作用。毒扁豆碱的药理作用。 2.有机磷农药的中毒症状及解救。有机磷农药的中毒症状及解救。1.1.毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的异同的异同? ?2.2.治疗有机磷农药中毒时，阿托品用治疗有机磷农药中毒时，阿托品用量过大时，为何不宜用新斯的明？量过大时，为何不宜用新斯的明？思考题：思考题：
