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1、GLP-1受体激动剂，何时用？用多久？LIRA-2013-19 主要内容主要内容2型糖尿病需要多因素综合管理人GLP-1类似物 早期应用、长期获益细胞功能减退是细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因型糖尿病进展的主要原因 多数常规治疗方法无法改变多数常规治疗方法无法改变细胞功能细胞功能Lebovitz, Diabetes Reviews 1999;7:13953 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958); DeFronzo. Presented at the Banting lecture,
2、ADA 2008020401004610 8620248060128诊断后时间诊断后时间 （年）（年）细胞功能细胞功能 (%, HOMA-B)诊断时患者已经丧失诊断时患者已经丧失50%的的细胞功能细胞功能 诊断前诊断前细胞功能细胞功能推算推算Butler et al. Diabetes 2003;52:10210; Meier. Diabetologia 2008;51:703-132型糖尿病患者的型糖尿病患者的细胞结构紊乱、细胞数量减少细胞结构紊乱、细胞数量减少Butler PC, et al. Diabetes 2004; (S2):1479-P 成人胰岛更新时间长达数年成人胰岛更新时间长
3、达数年 成人非糖尿病个体，年龄4394岁体瘦者BMI25kg/m2提示2型糖尿病患者细胞需要长达数年的保护才能获益65432105 年年2.5 年年体瘦者(n=17)体胖者(n=31)胰岛的存活时间（年）小结小结2型糖尿病的进展根源是胰岛型糖尿病的进展根源是胰岛细胞功能紊乱细胞功能紊乱细胞功能在细胞功能在T2DM诊断时已衰减至约诊断时已衰减至约50%，须尽早保，须尽早保护和改善，从而延缓疾病进程护和改善，从而延缓疾病进程成人胰岛的更新需要成人胰岛的更新需要2.55年，提示人年，提示人GLP-1类似物对类似物对2型糖尿病患者型糖尿病患者细胞的影响可能需要长时间才能获益细胞的影响可能需要长时间才能
4、获益主要内容主要内容2型糖尿病需要多因素综合管理人GLP-1类似物早期应用、长期获益高血糖肠促胰素分泌减少神经传导异常肝糖产生增加胰岛素分泌减少葡萄糖摄取减少脂解作用增加胰高糖素生成增加肾脏葡萄糖重吸收增加多种多种发病机制共同影响病机制共同影响T2DM的的发生和生和进展展Ralph DeFronzo, 2008 ADA Banting Lecture监测指标目标值血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9-7.210.0HbA1c(%)7.0血压(mmHg)1.01.3甘油三酯(mmol/L)1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病合并冠心病2.62.07体重指数(kg/m2)24尿白蛋白/肌酐
5、比值(mg/mmol)0男性女性2.5(22mg/g)3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率150项目治疗目标血糖空腹血糖110mg/dl餐后2小时140mg/dl住院患者140-180mg/dl0HbA1C总体：6.5%（个体化控制目标）对健康状况不佳者可放宽血压130/80mmHg血脂HDL-C男性40mg/dl;女性50mg/dlTG150mg/dlLDL-C(mg/dl)最高危70mg/dl;高危100mg/dl体重至少减少体重5-10%;或者避免体重增加抗凝（阿司匹林）心血管疾病二级预防和高危患者的一级预防国内外糖尿病指南均强调国内外糖尿病指南均强调综合性综合性糖尿病管理糖尿病管理强调
6、用“综合性糖尿病管理方案”代替常规的糖尿病管理即“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅仅是关注于“血糖的达标”指南强调综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、体重管理和抗凝Handelsman Y at el, Endocrine practice,2011;17(suppl2),March/April; 中国2型糖尿病防治指南2010版2011年AACE指南2010年中国指南Steno-2研究：研究：长期强化综合管理显著降低死亡率和心血管事件长期强化综合管理显著降低死亡率和心血管事件病程较短的患者，早期强化多因素干预，并长期坚持可以显著改善患者的预后病程较短的患
7、者，早期强化多因素干预，并长期坚持可以显著改善患者的预后Gaede P, et al. N Engl J Med 2008;358:580-91随访期间心血管事件累积发生率随访年数HR=0.41 (0.25-0.67), P=0.0003任何心血管事件累积发生率（%）HR=0.54 (0.32-0.89), P=0.015累积死亡率（%）随访年数随访期间累积死亡率59%46%2型糖尿病患者伴有微量白蛋白尿，中位病程5.5-6年研究的干预措施在研究开始8年后结束强化治疗包括生活方式、血糖、血压、血脂等多因素干预计划在随机入组后的第4、第8年和发生60例死亡后三次测定终点指标常规治疗组强化治疗组强
8、化治疗组常规治疗组小结小结多种发病机制共同影响多种发病机制共同影响T2DM的发生和进展的发生和进展国内外指南一致强调，国内外指南一致强调，T2DM应针对多重因素综合治疗应针对多重因素综合治疗Steno-2研究显示：长期强化综合管理可以显著减少终研究显示：长期强化综合管理可以显著减少终点事件点事件早早期期、长长期期 保保护护 细细胞胞长长期期综综合合管管理理多多重重因因素素主要内容主要内容2型糖尿病需要多因素综合管理人GLP-1类似物 早期应用、长期获益 分泌能力分泌能力胰岛素原胰岛素原/胰岛素胰岛素 第一时相胰岛素第一时相胰岛素分泌分泌 细胞功能细胞功能 (HOMA-B) 细胞量细胞量2型糖尿
9、病患者型糖尿病患者动物实验动物实验 体外研究体外研究 细胞凋亡细胞凋亡 细胞的葡萄糖敏感性细胞的葡萄糖敏感性 (胰岛素分泌率胰岛素分泌率)细胞细胞Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332.； Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et
10、al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Chang et al. Diabetes 2003;52:178691人人GLP-1类似物利拉鲁肽对类似物利拉鲁肽对细胞具有多重积极作用细胞具有多重积极作用早期应用利拉鲁肽，显著改善胰岛素分泌功能早期应用利拉鲁肽，显著改善胰岛素分泌功能Marre et al. Diabet Med 2009;26:26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2)深色基线值深色基线值(%
11、)； 渐变色变化值渐变色变化值 (%)（联合（联合SU）（联合（联合MET）71%70%移植后移植后48小小时，利拉利拉鲁肽治治疗小鼠小鼠细胞凋亡胞凋亡显著减少著减少胰岛移植以后，利拉鲁肽治疗可以减少细胞凋亡 (p0.05)Merani et al. Endocrinol 2008;149:43228安慰剂利拉鲁肽西罗莫司西罗莫司+ 利拉鲁肽凋亡细胞（%）红色：胰岛素；绿色：凋亡细胞核；西罗莫司，免疫抑制剂安慰剂安慰剂利拉鲁肽利拉鲁肽西罗莫司西罗莫司西罗莫司西罗莫司+利拉鲁肽利拉鲁肽n=5/组GLP-1对不同靶不同靶组织具有多重具有多重积极作用极作用L细胞分泌GLP-1GLP-1心脏保护作用心
12、脏输出大脑神经保护作用食欲胰岛素分泌和合成细胞新生细胞凋亡细胞胰高糖素分泌胃胃排空葡萄糖输出胰岛素敏感性胰腺肝脏心脏肌肉肠道Baggio LL et al. Gastroenterol 2007;132;213157血糖饮食/锻炼开始一种口服药治疗加用第三种口服药或开始胰岛素治疗加用另一种口服药糖尿病发展糖尿病发展LEAD-2 研究研究利拉鲁肽MET vs. 格列美脲 MET26周, 双盲, 双模拟, 安慰剂和活性对照平行研究 (n=1091)1796研究研究利拉鲁肽MET vs. 格列美脲 MET26周, 双盲, 双模拟, 安慰剂和活性对照平行研究 (n=929)LEAD-1 研究研究利拉鲁
13、肽 vs. TZD （与 SU 联用）26周，双盲，双模拟，安慰剂和活性对照，平行组研究 (n=1041)1860 (LIRA-DPP-4i) 研究研究利拉鲁肽MET vs. 西格列汀 MET26+52周, 活性对照, 开放平行研究 (n=665)利拉鲁肽在利拉鲁肽在2型糖尿病早期应用的临床研究型糖尿病早期应用的临床研究Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:8
14、1-8; Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (Lira vs. DPP-4i) 1796研究研究联合二甲双胍LEAD-2 联合二甲双胍LEAD-1 联合SULira vs. DPP-4i联合二甲双胍利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲格列美脲罗格列酮罗格列酮安慰剂安慰剂西格列汀西格列汀基线基线 HbA1c (%)8.48.58.58.48.48.48.38.48.68.68.58.48.48.5早期应用利拉鲁肽，早期应用利拉鲁肽，HbA1c下降可达下降可达1.5%HbA1c下降幅度下降幅度（）（）全人群HbA1c 变化
15、(利拉鲁肽 vs. DPP-4i); 或者在既往OAD单药治疗基础上联用 (LEAD-2, -1， 1796 研究)*p0.0001 vs. 活性对照药. 数据来自26周核心试验.*Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (Lira vs. DPP-4i) 既往既往单药治治疗
16、的患者使用的患者使用利拉鲁肽利拉鲁肽后后HbA1c下降更明下降更明显Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26:26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2)LEAD-1 与磺脲类与磺脲类 联合联合LEAD-2 与二甲双胍与二甲双胍 联合联合既往单药治疗的患者既往联合治疗的患者既往单药治疗的患者既往联合治疗的患者利拉鲁肽0.6mg利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg格列美脲罗格列酮安慰剂 (+SU)利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg格列美脲格列美脲罗格列酮罗格列
17、酮安慰剂安慰剂FPG下降幅度：利拉鲁肽下降幅度：利拉鲁肽1.2mg：1.57mmol/L 利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg：1.59mmol/L 罗格列酮：罗格列酮：0.88mmol/L 安慰剂：安慰剂：+1.01mmol/LLEAD-1研究：研究：利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖2.72.51.81.80.4利拉鲁肽利拉鲁肽0.6mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg罗格列酮罗格列酮安慰剂安慰剂Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26:26878 (LEAD-1) (+MET)利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁
18、肽利拉鲁肽1.8mg格列美脲格列美脲罗格列酮罗格列酮安慰剂安慰剂FPG下降幅度：利拉鲁肽下降幅度：利拉鲁肽1.2mg：1.6mmol/L 利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg：1.7mmol/L 格列美脲：格列美脲：1.3mmol/L 安慰剂：安慰剂：+0.4mmol/LLEAD-2研究：研究：利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖利拉鲁肽利拉鲁肽0.6mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg安慰剂安慰剂格列美脲格列美脲*p0.001, *p0.0001 利拉鲁肽 vs. 安慰剂2.62.31.70.62.5Nauck et al. Diabetes Car
19、e 2009;32:8490 (LEAD-2)早期应用早期应用利拉鲁肽利拉鲁肽，可显著，可显著降低降低体重达体重达3.7Kg1.2 利拉鲁肽 1.8 mg 利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮西格列汀0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%2.6*2.12.8*-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.51.00.3* 2.11796研究研究联合二甲双胍LEAD-2联合二甲双胍LEAD-1联合SU-4.02.8*3.7*LiraDPP-4i联合二甲双胍0.2*体重变化体重变化 (kg)0.1*2.4*2.2*整体人群的体重改变 (Lira vs. DPP-4i: 52 周)
20、; 与二甲双胍单药治疗 (LEAD-2: 26 周；1796研究: 16 周);与磺脲类药物合用（LEAD-1；26 周）；*与对照药物有显著差异1.2Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (Lira vs. DPP-4i) 1-5-6-7-4-3-2-10-2.80.4-
21、2.3-0.9-4.3-3.6*早期应用利拉鲁肽，显著降低收缩压早期应用利拉鲁肽，显著降低收缩压-0.7-0.9-0.6-0.9-2.6-2.8 收缩压的变化 (mmHg)1796研究研究联合二甲双胍LEAD-2联合二甲双胍LEAD-1联合SULira vs. DPP-4i 联合二甲双胍 利拉鲁肽 1.8 mg 利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮西格列汀整体人群的血压改变 (Lira vs. DPP-4i: 26 周); 与二甲双胍单药治疗 (LEAD-2,6,1796研究,: 26周); *与对照药物有显著差异Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (L
22、EAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (Lira vs. DPP-4i) 不同不同HbA1c控制水平时的低血糖发生率控制水平时的低血糖发生率LEAD16研究荟萃分析；N=3967；LOCF，末次观测值结转法Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A2089 (764-P) 低血糖事件低血糖事件/患者患者-年年利拉鲁肽 1.8mg利拉
23、鲁肽 1.2mg格列美脲26周时周时HbA1c水平（水平（LOCF）荟萃分析：应用利拉鲁肽低血糖发生少荟萃分析：应用利拉鲁肽低血糖发生少与传统早期治疗药物相比，与传统早期治疗药物相比，利拉鲁肽达到复合终点的患者更多利拉鲁肽达到复合终点的患者更多(1) 达到终点的受试者 (%)*利拉鲁肽1.8 mg(n=1513)利拉鲁肽1.2 mg(n=1077)艾塞那肽(n=186)西格列汀(n=210)磺脲类(n=447)噻唑烷二酮类(n=226)甘精胰岛素(n=226)安慰剂(n=505)*p0.0001 vs. 利拉鲁肽 1.8 mg; *p0.001 vs.利拉鲁肽 1.8 mg; *p0.0001
24、 vs.利拉鲁肽 1.2 mg HbA1c7.0% + 无体重增加 + 无低血糖一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多Zinman B et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:77-82 *p0.01 vs. liraglutide 1.8 mg达到复合终点的患者比率（）利拉鲁肽1.8mgn=1363利拉鲁肽1.2mgn=896艾塞那肽n=231磺脲类n=490噻唑烷二酮类n=231甘精胰岛素n=232安慰剂n=524HbA1c7.0% + 无体重增加+ SBP 130 mmHg与传统早期治疗药物相比，与传统早期治疗药物相比
25、，利拉鲁肽达复合终点的患者更多利拉鲁肽达复合终点的患者更多(2)一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多Zinman B et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:77-82 0.0HbA1c持续显著降低0体重显著降低SBP降低Nauck et al. Diabetes Obes Metab 2012; Sep 17; DOI:10.1111/dom.12012血压变化（mmHg）LEAD-2研究：研究：利拉鲁肽持续观察长达利拉鲁肽持续观察长达2年，多重获益显著年，多重获益显著LDL-C降低脂质水平改变（mmol/L）HbA1c
26、(%)体重(kg) 0.6mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍二甲双胍单药平均值(1.96SE);继续服用利拉鲁肽治疗者加拓展期结果为全分析集(FAS).换药者为第2全分析集,近一次观察的结转集(LOCF)0.052周时西格列汀改为利拉鲁肽时间（周）在52周时改为利拉鲁肽时间（周）体重变化（kg）HbA1C（%）体重持续显著降低Pratley et al. Diabetes Care. 2012;35:1986-930-0.2-0.4-0.6-0.8利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg-0.7-0.2SBP下降血压变化（mmHg
27、）利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀利拉鲁肽1.2mg西格列汀利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.8mg脂质水平改变（mmol/L）LDL-C变化利拉鲁肽1.2mgLira-DPP-4i研究：研究：利拉鲁肽持续观察利拉鲁肽持续观察1.5年，多重获益显著年，多重获益显著HbA1c持续显著降低Diabetologia 2012; 55:157796健康饮食健康饮食 , 控制体重，增加运动控制体重，增加运动二甲双胍二甲双胍3个月后，个体化个月后，个体化HbA1c不达标，可以开始药物联合治疗不达标，可以开始药物联合治疗高高低风险低风险中性中性/减少减少胃肠道反应胃肠道反应/乳酸酸中毒乳酸酸中毒低低
28、二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+最高最高高风险高风险增加增加低血糖低血糖多变多变胰岛素胰岛素（通常是基础）（通常是基础）起始单药治疗两种药物联合治疗疗效疗效(HbA1c)低血糖低血糖体重体重主要副作用主要副作用成本成本疗效疗效(HbA1c)低血糖低血糖体重体重副作用副作用成本成本SU高高中度风险中度风险增加增加低血糖低血糖低低TZD高高低风险低风险增加增加水肿水肿 HF Fx高高DPP-4抑制剂抑制剂中度中度低风险低风险中性中性极少极少高高高低风险减少胃肠道反应高GLP-1受体激动剂2012ADA/EASD共识推荐：共识推荐：GLP-1受体激动剂作为二甲双胍之后的选择之一受体
29、激动剂作为二甲双胍之后的选择之一总结总结l2型糖尿病的进展根源是进行性型糖尿病的进展根源是进行性细胞衰竭，早期应用人细胞衰竭，早期应用人GLP-1类似物类似物可能延缓这一进程可能延缓这一进程lSteno-2研究显示研究显示早期早期且长期使且长期使2型糖尿病患者血糖、血压、血脂等型糖尿病患者血糖、血压、血脂等综合达标才能更好地预防糖尿病心血管并发症综合达标才能更好地预防糖尿病心血管并发症l2型糖尿病治疗的最佳策略是早期保护型糖尿病治疗的最佳策略是早期保护细胞的同时，长期综合管理细胞的同时，长期综合管理2型糖尿病的多重致病因素型糖尿病的多重致病因素l长期使用利拉鲁肽能保护长期使用利拉鲁肽能保护细胞，同时能有效控制细胞，同时能有效控制2型糖尿病的血糖、型糖尿病的血糖、血压、血脂和体重，使糖尿病患者复合终点长期达标血压、血脂和体重，使糖尿病患者复合终点长期达标谢谢！谢谢！
