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1、生物化学与分子生物学生物化学与分子生物学第二十三章第二十三章癌基因、肿瘤抑制癌基因、肿瘤抑制基因基因与生长因子与生长因子Oncogenes, Tumor suppressor gene and Growth Factorsn癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子的关系癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子的关系癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因细胞细胞细胞细胞生长因子生长因子正调控正调控负调控负调控产物产物癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用 在基因水平上促使细胞增殖及凋亡失衡，导致在基因水平上促使细胞增殖及凋亡失衡，导致细胞恶性变的原因有：细胞恶性变的原因有： 控控制制细细
2、胞胞增增殖殖的的原原癌癌基基因因活活化化或或肿肿瘤瘤抑抑制制基因失活；基因失活； 促促细细胞胞凋凋亡亡的的基基因因失失活活或或抑抑制制凋凋亡亡的的基基因因功能增强；功能增强； DNA修修复复基基因因失失活活，使使突突变变在在细细胞胞内内积积累累，并并且且累累及及到到调调节节细细胞胞增增殖殖及及细细胞胞凋凋亡亡的的基基因。因。 癌基因癌基因Oncogenes第一节第一节基因基因组组内正常存在的基因，其内正常存在的基因，其编码产编码产物通物通常作常作为为正正调调控信号，促控信号，促进细进细胞的增殖和生胞的增殖和生长长。癌基因的突癌基因的突变变或表达异常是或表达异常是细细胞胞恶恶性性转转化（癌化（癌
3、变变）的重要原因。）的重要原因。n癌基因癌基因( (oncogene) )癌基因最早在可导致肿瘤发生的病毒中被癌基因最早在可导致肿瘤发生的病毒中被鉴定。后来的研究发现，这些基因原本就存在鉴定。后来的研究发现，这些基因原本就存在于大部分生物的正常基因组中，因而癌基因又于大部分生物的正常基因组中，因而癌基因又被称为细胞癌基因（被称为细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）或原癌基因（）或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存在于病毒中的被称为病毒癌基因）。存在于病毒中的被称为病毒癌基因（virus oncogene，v-onc）。）。一、癌基因的基本概念
4、一、癌基因的基本概念凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信号转导分子以及与生长有关的转录调内生长信号转导分子以及与生长有关的转录调节因子等的基因。节因子等的基因。n广义的广义的“癌基因癌基因”广泛存在于生物界广泛存在于生物界基因序列高度保守基因序列高度保守表达表达产产物物对细对细胞正常生胞正常生长长、繁殖、繁殖、发发育和分化起着精确的育和分化起着精确的调调控作用。控作用。基因基因结结构构发发生异常或表达失控，生异常或表达失控，导导致致细细胞生胞生长长增殖和分化异常增殖和分化异常（一）细胞癌基因（一）细胞癌基因n特点特点:n功能上相关的癌基因家族分类功能
5、上相关的癌基因家族分类1.src家族：家族：产产物多具有酪氨酸蛋白激物多具有酪氨酸蛋白激酶酶活性，活性，能促能促进进增殖信号的增殖信号的转导转导。 2.ras家族：家族：编码编码小小G 蛋白蛋白p21，参与，参与cAMP水平水平的的调节调节。 3.myc家族家族：编码编码核内核内DNA结结合蛋白，合蛋白，调节调节其其他基因他基因转录转录的作用。的作用。4.sis家族：家族：编码编码的的p28，能刺激，能刺激间间叶叶组织组织的的细细胞胞分裂繁殖。分裂繁殖。5.myb家族：家族：核内核内转录转录因子因子类别类别癌基因名称癌基因名称作用作用生生长长因子因子类类SISPDGF-2INT-2FGF同同类
6、类物，促物，促进细进细胞增殖胞增殖蛋白酪氨酸激蛋白酪氨酸激酶酶类类生生长长因因子受体子受体EGFREGF受体，促受体，促进细进细胞增殖胞增殖HER-2EGF受体受体类类似物，促似物，促进细进细胞增殖胞增殖FMS、KITM-CSF受体、受体、SCF受体，促增殖受体，促增殖膜膜结结合的蛋白酪氨酸激合的蛋白酪氨酸激酶酶SRC、ABL与受体与受体结结合合转导转导信号信号细细胞内蛋白酪氨酸激胞内蛋白酪氨酸激酶酶TRK在在细细胞内胞内转导转导信号信号细细胞内蛋白胞内蛋白丝丝/苏苏氨酸激氨酸激酶酶RAFMAPK通路中的重要分子通路中的重要分子与膜与膜结结合的合的GTP结结合蛋白合蛋白RASMAPK通路中的重
7、要分子通路中的重要分子核内核内转录转录因子因子MYC促促进进增殖相关基因表达增殖相关基因表达FOS、JUN促促进进增殖相关基因表达增殖相关基因表达人体内细胞癌基因的分类及功能举例人体内细胞癌基因的分类及功能举例 癌基因最早发现于逆转录病毒中。癌基因最早发现于逆转录病毒中。1911年，年，F. Rous医生首次提出病毒引起肿瘤，但直到上医生首次提出病毒引起肿瘤，但直到上一世纪一世纪50年代才得到实验证实，命名为罗氏肉年代才得到实验证实，命名为罗氏肉瘤病毒（瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，RSV）。）。（二）病毒癌基因（二）病毒癌基因 调节调节和和启启动转录动转录 LTR gag p
8、ol env src LTR 长长末端末端重复序列重复序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因产产生病毒生病毒核心蛋白核心蛋白产产生逆生逆转录转录酶酶和整合和整合酶酶 产产生病毒生病毒 外膜蛋白外膜蛋白产产生酪氨酸生酪氨酸 激激酶酶n病毒基因组结构病毒基因组结构病毒癌基因病毒癌基因v-src来源于宿主细胞的来源于宿主细胞的C-SRC基因基因 （一）获得启动子与增强子（一）获得启动子与增强子二、癌基因活化的机制二、癌基因活化的机制逆逆转录转录病毒感染病毒感染细细胞后，病毒基因胞后，病毒基因组组所携所携带带的的长长末端重复序列（末端重复序列（LTR内含内含较较强强的启的启动动子子和增和增强强子
9、）插入到子）插入到细细胞原癌基因附近或内部胞原癌基因附近或内部, 启启动动下游下游邻邻近基因的近基因的转录转录和影响附近和影响附近结结构基因的构基因的转录转录水平，使原癌基因水平，使原癌基因过过度表达或由不表达度表达或由不表达变变为为表达，从而表达，从而导导致致细细胞胞发发生癌生癌变变。 （二）染色体易位（二）染色体易位在染色体易位的在染色体易位的过过程中程中发发生了某些基因生了某些基因的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移至至强强的启的启动动子或增子或增强强子附近而被活化，原癌子附近而被活化，原癌基因表达增基因表达增强强，导导致致肿肿瘤的瘤的发发生。生。
10、 （三）基因扩增（三）基因扩增原癌基因可通原癌基因可通过过基因基因扩扩增（增（gene amplification）使基因拷）使基因拷贝贝数可升高几十甚至上数可升高几十甚至上千倍不等，千倍不等，发发生生扩扩增的机制目前尚不清楚。基因增的机制目前尚不清楚。基因扩扩增可致增可致编码产编码产物物过过量表达，量表达，细细胞胞发发生生转转化。化。（四）点突变（四）点突变原原癌癌基基因因在在射射线线或或化化学学致致癌癌剂剂作作用用下下，发发生生单单个个碱碱基基的的替替换换点点突突变变(point mutation), 从从而而改改变变了了表表达达蛋蛋白白的的氨氨基基酸酸组组成，造成蛋白成，造成蛋白质结质结
11、构的构的变变异。异。 癌基因活化的癌基因活化的4 4种机制示意种机制示意图图 出出现现新的表达新的表达产产物物 出出现过现过量的正常表达量的正常表达产产物物出出现现异常、截短的表达异常、截短的表达产产物物n癌基因激活的结果：癌基因激活的结果：作用于作用于细细胞膜上的受体系胞膜上的受体系统统或或直接被直接被传递传递至至细细胞内胞内，通，通过过蛋白激蛋白激酶酶活化活化转录转录因子，引因子，引发发一系列基因的一系列基因的转录转录激活。激活。三、原癌基因的产物与功能三、原癌基因的产物与功能sis表达蛋白表达蛋白P28和和PDGF一一样样能促能促进进血管的生血管的生长长。（一）细胞外生长因子（一）细胞外
12、生长因子n例如：例如：（二）跨膜的生长因子受体：（二）跨膜的生长因子受体：接接受受细细胞胞外外的的生生长长信信号号并并将将其其传传入入胞胞内内。受受体体的的胞胞质质结结构构区区具具有有特特异异的的蛋蛋白白激激酶酶活活性性，通通过过磷磷酸酸化化作作用用使使其其结结构构发发生生改改变变，增增加加激激酶酶对对底底物的活性，促物的活性，促进进生生长长信号在胞内的信号在胞内的传递传递。n例如例如c-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激有酪氨酸特异的蛋白激酶酶活性。活性。c-mos和和raf所所编码编码的激的激酶酶使使丝丝氨酸和氨酸和苏苏氨酸残氨酸残基磷酸化。基磷酸化。 非非受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶
13、(src，abl)、丝丝氨氨酸酸/ /苏苏氨氨酸酸激激酶酶(raf)，ras蛋蛋白白(H-ras，K-ras和和N-ras)及磷脂及磷脂酶酶(crk产物产物)。（三）细胞内信号传导分子（三）细胞内信号传导分子原原癌癌基基因因的的产产物物作作为为胞胞内内信信息息传传递递体体系系成成员员，或或者者通通过过影影响响第第二二信信使使作作用用，将将接接受受到到的的信号由胞内信号由胞内传传至核内，促至核内，促进细进细胞生胞生长长。n例如：例如：（四）核内转录因子（四）核内转录因子某某些些癌癌基基因因表表达达蛋蛋白白定定位位于于细细胞胞核核内内，与与靶靶基基因因的的顺顺式式调调控控元元件件相相结结合合直直接
14、接调调节节靶靶基因的基因的转录转录活性。活性。n例如：例如：c-fos是是 一一 种种 即即 刻刻 早早 期期 反反 应应 基基 因因(immediate early gene，IEG)。作作为为传传递递信信息的第三信使。息的第三信使。原原癌癌基基因因BRAF所所编编码码的的蛋蛋白白质质属属于于丝丝/ /苏苏氨氨酸酸激激酶酶，是是MAPK信信号号通通路路的的重重要要组组成成分分子子，在在调调控控细细胞增殖、分化等方面胞增殖、分化等方面发挥发挥重要作用。重要作用。四、癌基因表达产物促进肿瘤发生发展四、癌基因表达产物促进肿瘤发生发展约约60%的的黑黑素素瘤瘤中中BRAF发发生生突突变变，其其第第6
15、00位位氨氨基基酸酸从从缬缬氨氨酸酸突突变变为为谷谷氨氨酸酸（V600E）最为常见，导致最为常见，导致B-Raf的持续激活。的持续激活。（一）（一）BRAFn例如：例如：HER2是是表表皮皮生生长长因因子子受受体体家家族族成成员员，具具有有蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性，能能激激活活下下游游信信号号通通路路，从从而促而促进细进细胞增殖和抑制胞增殖和抑制细细胞凋亡。胞凋亡。在在30%的的乳乳腺腺癌癌中中HER2基基因因发发生生扩扩增增或或者者过过度度表表达达，其其表表达达水水平平与与治治疗疗后后复复发发率率和和不不良良预预后显著相关。后显著相关。（二）（二）HER2n例如：例如：慢慢性性粒
16、粒细细胞胞白白血血病病患患者者的的9 9号号染染色色体体与与22号号染染色色体体之之间间发发生生易易位位，从从而而融融合合产产生生了了癌癌基基因因BCR-ABL，编编码码的的蛋蛋白白质质Bcr-Abl具具有有持持续续活活化化的的蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性，能能促促进进细细胞胞增增殖殖，并并增增加加基基因因组组的不的不稳稳定性。定性。在在95%的的慢慢性性粒粒细细胞胞白白血血病病患患者者中中都都伴伴随随有有BCR-ABL融融合合基基因因的的产产生生，在在一一些些急急性性淋淋巴巴白白血病患者中也有发现。血病患者中也有发现。（三）（三）BCR-ABLn例如：例如：肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因t
17、umor suppressor gene第二节第二节n肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 肿瘤抑制基因的概念肿瘤抑制基因的概念也也称称抗抗癌癌基基因因（anticancer gene）或或抑抑癌癌基基因因，是是调调节节细细胞胞正正常常生生长长和和增增殖殖的的基基因因。当当这这些些基基因因不不能能表表达达，或或者者当当它它们们的的产产物物失失去去活活性性时时，细细胞胞就就会会异异常常生生长长和和增增殖殖，最最终终导导致致细细胞胞癌癌变变。反反之之，若导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。若导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。n早早在在20世世纪纪20年年代代，T
18、. Boveri就就提提出出正正常常细细胞胞中中存存在在特特异异的的抑抑制制细细胞胞增增殖殖的的因因素素，并并假假定定与与染色体有关。染色体有关。n20世世纪纪60年年代代，H. Harris开开创创了了杂杂合合细细胞胞的的致致癌性研究癌性研究 nA. Knudson在在 研研 究究 视视 网网 膜膜 母母 细细 胞胞 瘤瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病学中）的流行病学中发现发现 一、肿瘤抑制基因的发现一、肿瘤抑制基因的发现n细胞杂交试验细胞杂交试验正常细胞正常细胞肿瘤细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合杂交融合肿肿瘤瘤细细胞胞1 1肿肿瘤瘤细细胞胞2 2杂交融
19、合杂交融合非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞正常细胞正常细胞失去某些基因失去某些基因肿瘤细胞肿瘤细胞二、肿瘤抑制基因的功能二、肿瘤抑制基因的功能名称名称染色体定位染色体定位相关相关肿肿瘤瘤编码产编码产物及功能物及功能TP5317p13.1多种多种肿肿瘤瘤转录转录因子因子p53 ，细细胞周期胞周期负调节负调节和和DNA损伤损伤后凋亡后凋亡RB13q14.2Rb、骨肉瘤、骨肉瘤转录转录因子因子p105 RbPTEN10q23.3胶胶质质瘤、膀胱癌、前列腺癌、子瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宫宫内内膜癌膜癌磷脂磷脂类类信使的去磷酸化，抑制信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路通路P169p21肺癌、乳腺癌
20、、胰腺癌、食道癌、黑肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤素瘤p16蛋白，蛋白，细细胞周期胞周期检查检查点点负调负调节节P216p21前列腺癌前列腺癌抑制抑制Cdk1、2、4和和6APC5q22.2结肠结肠癌、胃癌等癌、胃癌等G蛋白，蛋白，细细胞粘附与信号胞粘附与信号转导转导 DCC18q21 结肠结肠癌癌表面糖蛋白（表面糖蛋白（细细胞黏附分子）胞黏附分子）NF17q12.2神神经纤维经纤维瘤瘤GTP酶酶激活激活剂剂NF222q12.2 神神经经鞘膜瘤、鞘膜瘤、脑脑膜瘤膜瘤连连接膜与接膜与细细胞骨架的蛋白胞骨架的蛋白VHL3p25.3小小细细胞肺癌、胞肺癌、宫颈宫颈癌、癌、肾肾癌癌转录调节转录调
21、节蛋白蛋白WT111p13 肾肾母母细细胞瘤胞瘤转录转录因子因子常常见见的某些的某些肿肿瘤抑制基因及其功能瘤抑制基因及其功能 （一）视网膜母细胞瘤基因（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）基因）G0 G1期期Rb蛋白蛋白E-2FS期期E-2FDNAmRNADNA三、肿瘤抑制基因失活促进肿瘤发生发展三、肿瘤抑制基因失活促进肿瘤发生发展 P PRb蛋白蛋白Rb磷酸化与细胞周期控制磷酸化与细胞周期控制 （二）（二）TP53P53蛋白蛋白解链酶解链酶复制因子复制因子A AP21蛋白蛋白细细胞停滞于胞停滞于G G1 1期期细胞调亡细胞调亡酸性区核心区碱性区P53蛋白蛋白 DNA损伤损伤P21基因基因P53
22、蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败p53的的结结构及其在清除构及其在清除DNA损伤细损伤细胞中的作用胞中的作用 P53基基因因突突变变不不仅仅失失去去野野生生型型p53抑抑制制肿肿瘤瘤增增殖殖的的作作用用，而而且且突突变变本本身身又又使使该该基基因因具具备备癌癌基因功能。基因功能。突突变变的的P53蛋蛋白白与与野野生生型型P53蛋蛋白白相相结结合合，形形成成的的这这种种寡寡聚聚蛋蛋白白不不能能结结合合DNA，使使得得一一些些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。癌变基因转录失控导致肿瘤发生。（三）（三）PTENnPTEN基基因因（phosphatase and tensi
23、n homolog deleted on chromosome ten，第第10号号染染色色体体缺缺失失的的磷磷酸酸酶酶及及张张力力蛋蛋白白同同源源基基因因）是是继继TP53基基因因后后发发现现的的另另一一个个与与肿肿瘤发生关系密切的肿瘤抑制基因。瘤发生关系密切的肿瘤抑制基因。 PTEN通通过过阻断阻断PI3K/AKT信号通路抑制信号通路抑制细细胞的生胞的生长长 四、肿瘤抑制基因与疾病四、肿瘤抑制基因与疾病nRBnAPCnVHL肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因在在细细胞胞增增殖殖、生生长长、分分化化过过程程中中发发挥挥重重要要作作用用，其其功功能能缺缺失失会会导导致致肿肿瘤瘤等等相相关关疾疾病病的的发
24、发生生，研研究究肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因发发挥挥作作用用的的相相关关分分子子机机制制能能够够为为分分子子靶靶向向治治疗疗策略提供理策略提供理论论依据，也依据，也为为攻克癌症等攻克癌症等顽顽疾疾带带来曙光。来曙光。 五、癌基因与肿瘤抑制基因在肿瘤发五、癌基因与肿瘤抑制基因在肿瘤发生中的作用特点生中的作用特点n在在基基因因水水平平上上，或或通通过过外外界界致致癌癌因因素素，或或由由于于细细胞胞内内环环境境的的恶恶化化，突突变变基基因因数数目目增增多多，基基因因组组变变异异逐逐步步扩扩大；大；n在在细细胞胞水水平平上上则则要要经经过过永永生生化化、分分化化逆逆转转、转转化化等等多多个阶段，细胞周期失
25、控细胞的生长特性逐步得到强化。个阶段，细胞周期失控细胞的生长特性逐步得到强化。n结结果果组组织织从从增增生生、异异型型变变、良良性性肿肿瘤瘤、原原位位癌癌发发展展到到浸润癌和转移癌。浸润癌和转移癌。（一）细胞癌变的多基因协同（一）细胞癌变的多基因协同 从基因角度认识结肠癌的发生和发展从基因角度认识结肠癌的发生和发展 （二）（二）细细胞周期和胞周期和细细胞凋亡的分子胞凋亡的分子调调控是控是肿肿瘤瘤进进展的关展的关键键 n癌基因和肿瘤抑制基因与细胞周期癌基因和肿瘤抑制基因与细胞周期n细细胞胞周周期期调调控控体体现现在在细细胞胞周周期期驱驱动动和和细细胞胞周周期期监监控控两两个个方方面面，后后者者的
26、的失失控控与与肿肿瘤瘤发发生生发发展展的的关关系系最最为为密密切切。细细胞胞周周期期监监测测机机制制由由DNA损损伤伤感感应应机机制制、细细胞胞生生长长停停滞滞机机制制、DNA修修复复机机制和细胞命运决定机制等构成。制和细胞命运决定机制等构成。 n癌基因、肿瘤抑制基因与细胞凋亡癌基因、肿瘤抑制基因与细胞凋亡n细细胞胞除除了了生生长长、增增生生和和分分化化等等现现象象之之外外，还还存存在在细细胞胞死死亡亡现现象象，即即程程序序性性细细胞胞死死亡亡或或凋凋亡亡。有有些些肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因的的过过量量表表达达可可诱诱导导细细胞胞发发生生凋凋亡亡，而而与与细细胞胞生生存存相相关关的的癌癌基基因因
27、的的激激活活则可抑制凋亡，细胞凋亡异常与肿瘤的发生发展的密切相关。则可抑制凋亡，细胞凋亡异常与肿瘤的发生发展的密切相关。 促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素促进正常细胞向肿瘤细胞转化的因素 生长因子生长因子Growth factors 第三节第三节n生长因子生长因子(growth factor)一一类类由由细细胞胞分分泌泌的的、类类似似于于激激素素的的信信号号分分子子，多多数数为为肽肽类类（含含蛋蛋白白类类）物物质质，具具有有调调节节细胞生长与分化细胞生长与分化的作用。的作用。内分泌内分泌 (endocrine)旁分泌旁分泌 (paracrine)自分泌自分泌 (autocrine)n作用模式作
28、用模式 ： 一、生长因子的分类和功能一、生长因子的分类和功能（一）生长因子的分类（一）生长因子的分类生生长长因子名称因子名称组织组织来源来源功能功能表皮生表皮生长长因子（因子（EGF）唾液腺、巨噬唾液腺、巨噬细细胞、胞、血小板等血小板等促促进进表皮与上皮表皮与上皮细细胞的生胞的生长长，尤其是，尤其是消化道上皮消化道上皮细细胞的增殖胞的增殖肝肝细细胞生胞生长长因子（因子（HGF）间质细间质细胞胞促促进细进细胞分化和胞分化和细细胞迁移胞迁移促促红细红细胞生成素（胞生成素（EPO）肾肾调节调节成成红细红细胞的胞的发发育育类类胰胰岛岛素生素生长长因子（因子（IGF）血清血清促促进进硫酸硫酸盐盐参入到参
29、入到软软骨骨组织组织促促进软进软骨骨细细胞的分裂、胞的分裂、对对多种多种组织细组织细胞起胰胞起胰岛岛素素样样作用作用神神经经生生长长因子（因子（NGF）颌颌下腺含量高下腺含量高营营养交感和某些感养交感和某些感觉觉神神经经元、防止神元、防止神经经元退化元退化血小板源生血小板源生长长因子（因子（PDGF）血小板、平滑肌血小板、平滑肌细细胞胞促促进间质进间质及胶及胶质细质细胞的生胞的生长长、促、促进进血血管生成管生成转转化生化生长长因子因子（TGF- ）肿肿瘤瘤细细胞、巨噬胞、巨噬细细胞、胞、神神经细经细胞胞作用作用类类似于似于EGF，促，促进细进细胞胞恶恶性性转转化化转转化生化生长长因子因子（TG
30、F-）肾肾、血小板、血小板对对某些某些细细胞起促胞起促进进和抑制双向作用和抑制双向作用血管内皮生血管内皮生长长因子（因子（VEGF）低氧低氧应应激激细细胞胞促促进进血管内皮增殖和新生血管分化血管内皮增殖和新生血管分化（二）生长因子的功能（二）生长因子的功能n生生长长因因子子的的生生物物学学效效应应主主要要表表现现在在促促进进细细胞胞生生长长、分分化化、促促进进个个体体发发育育等等方方面面。但但是是有有些些生生长长因因子子具具有有双双重调节作用或负调节作用。重调节作用或负调节作用。 n同一生长因子对不同细胞的作用有所不同同一生长因子对不同细胞的作用有所不同 n一种细胞也可受不同生长因子调节一种细
31、胞也可受不同生长因子调节 n具具有有负负调调节节作作用用的的生生长长因因子子比比较较少少，人人们们通通常常把把这这种种负负调调节节因因子子（negative growth factor）称称为为细细胞胞生生长长抑制因子。抑制因子。 产产生相生相应应第二信使第二信使胞内相关蛋白胞内相关蛋白质质被磷酸化被磷酸化与与膜受体膜受体结结合合酪氨酸激酪氨酸激酶酶活化活化蛋白激蛋白激酶酶活化活化 核内转录因子活化核内转录因子活化基因转录基因转录与与胞内受体胞内受体结合结合生生长长因子因子 - 受受体复合物，活体复合物，活化相关基因化相关基因二、生长因子作用机制二、生长因子作用机制肿肿瘤瘤的的发发生生除除了了
32、与与癌癌基基因因的的异异常常活活化化以以及及肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因的的异异常常失失活活密密切切相相关关外外，其其与与生生长长因因子子及及其其受受体体的的高高度度活活化化亦亦紧紧密密相相关关，如如EGF、VEGF、TNF及及IGF、PDGF等等的的过过度度表表达能达能导导致相致相应应的的肿肿瘤瘤发发生。生。三、生长因子与疾病三、生长因子与疾病（一）生长因子与肿瘤（一）生长因子与肿瘤myc、fos的激活促平滑肌细胞增生；的激活促平滑肌细胞增生； p53低表达或突变。低表达或突变。2. 动脉粥样硬化：动脉粥样硬化：PDGF过量产生过量产生ras、myb、myc、fos等过量表达等过量表达，有关的有关的生长因子有生长因子有IGF、TGF、FGF。（二）生长因子与心血管疾病（二）生长因子与心血管疾病3. 心肌肥厚：心肌肥厚：1. 原发性高血压：原发性高血压：
