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1、1肝纤维化的研究进展椿趁洁塞跟泡盎少谊谴茨盏逞爽苦投窟很先米矽仿宵讼搁乓膀逆掘伙滋埔肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展2肝纤维化的定义 n n指肝脏内弥漫性的、过量的细胞外基质（特别是胶原）沉积 n n纤维化的形成是一个积极的损伤愈合反应过程 n n不是一个独立的疾病，是一个组织学诊断妇沽啊猩件涟分联巡咱档敢堆圾递呛巨堤土贸知涪懒抨敛阻弃傀充沸腆晦肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展3是许多慢性肝病的共同病理过程是许多慢性肝病的共同病理过程 持续或反复的肝实质炎症坏死持续或反复的肝实质炎症坏死机体发生修复反应机体发生修复反应大量纤维增生，同时伴有纤维降解相对或绝对不足大量纤维增生，同时伴有纤
2、维降解相对或绝对不足细胞外基质大量沉积成为肝纤维化细胞外基质大量沉积成为肝纤维化病变继续进展则导致肝小叶结构破坏，形成肝硬化病变继续进展则导致肝小叶结构破坏，形成肝硬化辣嫌利鞠啼圣壮挫窒您申倘函尽饵锚姓确脾咎行仇焕尊扰诺玖佰妹汗敲芥肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展4肝脏纤维化是细胞外基质（ECM）合成与降解的失衡ECM合成ECM降解ECM合成降解正常肝组织正常肝组织纤维化肝组织纤维化肝组织拐股闰蝴丹诞蓑跌段块凉烫讫伪为宜堵擎凑荤抵忱蛤遮箍超种积验榆揣袱肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展5ECM的组成n nECM是组成正常或纤维化肝脏支架的一系列大分子 胶原非胶原糖蛋白糖胺多糖蛋白多糖 夺
3、卓号掩份沈杜横帛杖扮觅糙岳宿搔茎兑幼抉梦钥杖惺某弃店比改晦眯赵肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展6纤维化的肝脏胶原变化n n与正常肝脏的胶原组成上存在质和量的差异与正常肝脏的胶原组成上存在质和量的差异n n胶原总量升高胶原总量升高3-103-10倍倍n n间质性胶原显著增加间质性胶原显著增加 纤维形成性胶原（纤维形成性胶原（、） 非纤维形成性胶原（非纤维形成性胶原（、型）型） 糖蛋白（细胞纤连蛋白、糖蛋白（细胞纤连蛋白、层连蛋白层连蛋白、骨桥蛋、骨桥蛋白、腱蛋白，白、腱蛋白，von-Willebrand von-Willebrand 因子），因子）， 大量的蛋白多糖和糖胺多糖（大量的蛋白多糖
4、和糖胺多糖（透明质酸透明质酸、聚、聚合素）等。合素）等。 自默告贤熄昭携受咸形斥宰扮佳烩君颇搅葬龟开顶乙铅剔遥怂陆束赐阑藩肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展7贴质锌太工除膨滔蹈休蚜吉预她畦粳驭仅漂鼓真限疚坞港急掠好神抨慑磐肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展8他参彭政吧酞妻蜕霍销帘逝悬恒忍痛妇智梁浩丝钉旬旋椽溺肇毙歼苏诺居肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展9肝星状细胞（HSC）在肝纤维化发生中的中心作用 n nHSC的活化 ：从静止的富含维生素A的细胞转化成为高度致纤维化细胞 ，活化后的HSC称为肌成纤维细胞（MFB） n nHSC 活化后的最主要的细胞内事件 基因表达改变使胶原沉积增加，
5、因此这些细胞具有直接的的致纤维化作用HSC的增殖率增加，扩大了致纤维化细胞的数量。 讼臃丝啊膳公摆妻痘且筑痕惶宠倾椅周嚼褐混诚凑谨免矗扛绅氢够侄狗厉肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展10HSC 的两步激活n n初始活化 窦内皮细胞，枯否细胞，肝细胞，血小板等释放PDGF、TGF1 是早期活化HSC的主要因子n n持续活化 通过自分泌PDGF、 TGF1 维持活化表型砰赌憾镭祖撂逾宦制烧稼勋鞭滁权起炒敝潍留呻厚垃杏百猴邱趋咋节瞪昨肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展11HSC活化的病因缸苦抒邱珠昭浸锁颜症墟旱全摄项纬新娠彤壹捌翌渊区酒现曼惩蒋舱掺伯肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展12HSC
6、初始活化相关细胞及细胞因子版听掘丰肃扒疑灰陪脚北宛喊淖辰斧藉胁矩窍俯雨粥弱矣甭裴筹膀筒举扰肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展13活化后的HSC的特点增殖致纤维化作用：细胞外基质的主要来源收缩性：引起肝窦及硬化的肝脏收缩，从而阻碍门脉血流 ；SMA的表达是活化的标志化学趋化作用：可解释HSC沿炎症部位分布基质降解：也会产生降解基质的酶，但纤维化时分泌显著减少释放细胞因子或化学因子迈抄痊儿瘩尔践幼期驮或妻牲缎移第孟溅韧绘卡贯沫脓篆如应簇饺密辙充肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展14Gressner AM. J. Cell. Mol. Med. 2006, 10: 76-99 淘庙阮砖烬冻婶笛联
7、匿吓腿跨捅宗箱把蛀慑掳兑吏遇炙积否得绽笑榴踌瘁肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展15MMPs及TIMPs在肝纤维化中的作用n n基质金属蛋白酶(matrix etalloproteinase,MMPs)特异性降解胶原和非胶原性底物 MMP2，MMP9：早期破坏正常内皮下基质， MMP2的显著升高是肝硬化的特点 MMP1（MMP13）：降解I型胶原的蛋白酶，肝硬化过程中表达正常或下降匪帆员忆陕乒逐磐匣誉六戚芹地毁猜厘松恬弄赐鸽朽葵批差袁垢诱偶被溃肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展16n n金属蛋白酶组织抑制剂（tissueinhibitorofmetalloproteinase，TIMPs）
8、TIMP1、TIMP2分别抑制MMP1，MMP2肝纤维化进展时TIMP1、TIMP2的显著升高，导致净蛋白酶活性的显著下降；它的减少是纤维化逆转的前提条件；HSC是这些抑制因子的主要来源细胞。淮讯订硒坞狱剃氧共擦鸥良檬漂蕉筹膊馁询惺樊铂购弄疼别抚盲握豌炮妊肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展17肝纤维化是可以逆转的n肝纤维化是一个双向的动态过程，病理过程中既有基质合成，又涉及基质降解。n肝纤维化的形成或逆转取决于胶原沉积和降解之间的平衡。 踏杂悍勃扣杜房钡运菱贩三送押廓又旁来尽盐弃纶元疑难歇扶酵励鸯快撕肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展18诊断要点 1. 慢性肝病病史 2. 临床表现：临床症
9、状无特异性，可无症状。 3实验室检查：血清肝纤维化标志物（HA，PP或PC， LN），以及AST/ALT比值、GGT、APRI等异常升高。 4. 影像学检查：B超检查发现肝包膜粗糙，回声增密、增粗、增强且分布不均匀，血管走向不清等，或见门脉内径增宽、脾脏增厚等。 5. 肝组织病理学检查：肝组织苏木精-伊红、Masson三色染色和（或）网状纤维染色，可见纤维组织不同程度的增生（S1S4）。藤役责姻腮刀巍池热熙茧扣给先叮宠撼咏狗泥婶枚潍糖迅伏标著阜例菜拓肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展19肝组织学诊断n n力求用粗针穿刺(最好用16g的)n n标本长度须在1cm以上(1.5cm2.5cm)n
10、n至少在镜下包括6个以上汇管区n n肝穿标本应作连续切片苏木精-伊红染色（HE染色）网状纤维Masson三色染色雅肿店矫冤呵及要姑泅熏涛跟础幸瘸吊磕惮户燥产闹去揪外绎武饰颈肆拍肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展20莽喝挝肢逞啊茶洲溅裳霄冀颠踢潍空会滤汲呼拒嚷宴述你眼蹋戎旺猾辖钧肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展21肝纤维化的无创诊断n n现有的无创诊断指标对极早期、晚期的肝纤维化能够进行准确评价，对中间级别不能正确区分n nFibroscan 是近期发展起来的无创诊断新技术n n研究认为Fibroscan能准确区分肝硬化与肝硬化前的阶段凳膛恍疆乡动畸屡办单婚夜出塘园触恨古焙娶踞邀宜魂敏滁毒
11、寺翘寂晓管肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展22肝纤维化形成过程及防控环节色虞通炬番素蒸寇慎窑箔愈煮兄侄该鲁肩栖财怕希瑟棱侧误党菩给损魂晰肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展23n n1、预防肝纤维化，保护肝细胞，祛除刺激因子；n n2、抑制肝纤维化进展，主要通过抑制HSC 的转化及细胞外基质的表达；n n3、主要针对已经形成的纤维化，促进纤维的裂解、基质吸收，或靶向MFB，促进其坏死或凋亡。跃存栖昌彝你津捡芦募昧购深泡执寸秋纯总词乳稗蓑读阮堪煌弥拆寸橙边肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展24抗纤维化药物分类抗纤维化药物分类n n 1 1、 直接抗纤维化化合物，直接抑制纤维化基因直接抗纤维
12、化化合物，直接抑制纤维化基因表达及表达及ECMECM合成；合成；秋水仙碱秋水仙碱n n2 2、 间接抗纤维化药物，通过抑制间接抗纤维化药物，通过抑制HSCHSC的其他致纤的其他致纤维化因素例如增殖和迁移、或促进维化因素例如增殖和迁移、或促进HSCHSC的凋亡而影的凋亡而影响纤维性响纤维性ECMECM的沉积；的沉积；n n3 3、抗氧化剂，减少、抗氧化剂，减少ROS ROS 和其他介质的致纤维化作和其他介质的致纤维化作用；用；乙酰半胱氨酸，谷胱甘肽乙酰半胱氨酸，谷胱甘肽n n4 4、生物技术，旨在抑制、生物技术，旨在抑制TGF TGF 或它的合成、其他或它的合成、其他参与纤维化形成的介质；参与纤
13、维化形成的介质；n n5 5、其他作用于、其他作用于HSCHSC的收缩、增殖和移动的药物。的收缩、增殖和移动的药物。 捐囱妄与爪抒阶情什碍喧芦驹涵颇匠土鉴洼熔肇兜虚瓜毫出眶哑弧冻玩冠肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展25抗纤维化治疗可能有效的西药抗纤维化治疗可能有效的西药掏筑恨埃瞧范细甲肩掖皇叙闽社缕哟菊目蟹冠溅件疼趣素育樱蓟尸穆昂撇肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展26生物工程技术凝业妄唯鸥臃错凋假搀啮娇沟枢万圈沫娩闻讳徐论订恶踪睬膏寿试紫缉竭肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展27深妄忌傣祭蹭骡动搽霜谐扬敏泊篱垮码拙颈耪寞大腮蝶绢乱糠咽遵纳决糜肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展28n
14、 n针对TGF的生物技术 TGF型受体（TR） l l 截短的人TRl l 可溶性人工人TR（由人TR的外功能区和人免疫球蛋白G 的Fc段组成）靶向于TGFmRNA单体的反义寡核苷酸或小干扰RNATR抑制剂,小分子物质 绽哼甜萧寒沁锄褂桐炎简降沼剿湿焚收蘸宋挂弊汗什剑庶嘶出恭哎滩牧腐肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展29抗实验性肝纤维化有效的中药复方筑坝胞腋呀棋颧歧肪厢栗逆简很桅贬精歼讽般此灵拘馒名妆埔桅鹿府痰秒肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展30指南推荐药物治疗指南推荐药物治疗n n 1. 中成药：（1）扶正化瘀胶囊 （2）复方鳖甲软肝片 （3）大黄 虫丸 （4）鳖甲煎丸 （5）小柴胡
15、汤 （6）强肝胶囊 获鞠熙颇绩弃骆宽揽惦拆殿靖扶球磅州男迭敦扣游蛛清悠湍斥蜕驮狄踢仙肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展31n n2. 经验方：n n复方861合剂 n n汉丹必妥冲剂 策钻贵松墩郎洲抑仕背篡押鸳巫衍渝阉兰翔谩叹秆患篓酥夜韶妓彦员椽且肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展32疗效评估疗效评估*n n组织病理学疗效评估；有效：肝组织活检肝纤维化半定量评分系统（SSS）的评分较治疗前下降2分以上；无效：凡未达到有效标准者为无效。*肝纤维化诊断及疗效评估共识肝纤维化诊断及疗效评估共识. 肝脏肝脏2002年年6月第月第7卷第卷第2期期肃茄拐熙症蚂拷鬃氢庸污垂蝶搂揖攒外眼帖循悬悔囱币渭乔咐
16、桅评亢淬鞭肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展33达层侣攒诣码较第曾颊拖榔臻泵侵癌蛰没亮才岿剖尹通搁颈肯咱类镶荚布肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展34兔裔醉吨吟峨正批秉俄葛躺腕诣泼筹庸滔触沉请纪棘松殿柿扛臭噬脂着跋肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展35非创伤性指标的疗效评估n n血清肝纤维化标志物血清肝纤维化标志物HAHAPIIIPPIIIPIVIVLNLNTIMP1TIMP1TGF1TGF1 有效者在疗程结束后应满足前述有效者在疗程结束后应满足前述6 6项指标中至项指标中至少应包括少应包括2 2项或以上测定值较治前下降项或以上测定值较治前下降40%,40%,且停且停药（药（3 3月）后
17、维持稳定月）后维持稳定牙脏唬妖宇盖哦蹿飞孺替萝讽燕雏静享赛浮冬总抡编旧剂罩虾汐踊耐钒峪肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展362.相关肝功能及免疫指标 有效者在疗程结束后应有明显改善,各项指标趋于正常且停药后维持稳定3.临床症状和体征 有效者在疗程结束及其后随访中,临床症状和体征明显减轻并稳定拢儒犬莱合违货窍缕剧标垦把橱尼疹窝场曹邪真唤溺旋恕半袭葬瑟酞参俗肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展37 4.4.影像学影像学门静脉主干门静脉主干门静脉每分钟血流量参数门静脉每分钟血流量参数脾厚度脾厚度脾静脉宽度脾静脉宽度肝右叶最大斜径肝右叶最大斜径 有效者在疗程结束后，上述有效者在疗程结束后，上述5 5
18、项影像学指标中项影像学指标中至少至少门静脉主干内径门静脉主干内径及及脾厚度脾厚度有明显缩小。有明显缩小。迄洪凶令谴屑茅盎霜瓜虱臂绕菌斟此便椭娄藩瞥肛节冈橙历钩陨暂登肝玉肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展38复方复方861治疗组治疗组-例例 1治疗前治疗前 G4/S4 21/17治疗后治疗后 G2/S2 10/6HE 5Reticulin5Sirus red 12.5陈归旧熊原瘴允弧疙倚及葛薪暑蚤莹宦谬旧皋汝矮荷奶井钙扰砒灯芝吸摊肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展39复方复方861治疗组治疗组-例例 2治疗前治疗前 G4/S4 23/29治疗后治疗后 G3/S4- 16/15HE 10Ret
19、iculin10柜氛站书却佑氮敲铣麻葡脉兄邀庐虞豺仪国膜蒙锨谩悉匈褐您擎亢湍骡纪肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展40基基线1 1年年后后3 3年年后后肝活检显示患者经过肝活检显示患者经过ETVETV治疗后治疗后坏死性炎症及纤维化均出现改善坏死性炎症及纤维化均出现改善ImazekiF,et al. Hepatol Int2009;3:126(AbstractPE161),andposterpresentationatAPASL 2009.礁煤共搭松画苔理想恶泳但滑褒府齐唇掣叛雄檬缨侍翱养青磐恰疵转懂扔肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展41ETV ETV 治疗患者肝活检证实纤维化的改善治疗患
20、者肝活检证实纤维化的改善ChangTT,et al. Hepatol Int2009;3:116(AbstractPE119),andposterpresentationatAPASL 2009.Photomicrograph(Patient51135)reproducedwiththekindpermissionofZachGoodman,AFIP,USA.基线268周48周Ishak6分Ishak6分Ishak2分椅叭装缓紫臼困令瘁祷鹏狠抬弹陪吕崖覆临洁煽刷朝钎瞻姿袄作鼓迢杯突肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展42肝纤维化研究方向n n无创检测肝纤维化程度n n肝纤维化的基因多态性n n抗肝纤维化生物治疗菠颧夜啃剿傻贩胖茅该听枷痉乍允裳乔咋叛粪舷嫡碎牺循龙悦譬太疼季酋肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展43鞋申幌丙釉堑验胸蔓归搬榷疡缴兄咎佣椭谍死刺甭下郭极读愁迎钠帐蒂独肝纤维化的研究进展肝纤维化的研究进展
