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1、第三章 抗肿瘤药物癌症(cancer)也称恶性肿瘤,和它相对的是良性肿瘤。癌症是由于机体细胞失去正常调控, 过度增殖而引起的疾病。过度增殖的细胞称癌细胞,癌细胞常可侵犯周围组织(浸润,invasion), 甚至可经体内循环系统和/或淋巴系统转移到身体其他部分(癌症转移)。 癌症有许多类型,而病症的严重程度取决于癌细胞所在部位、恶性程度及是否发生转移。一旦确诊,常以结合手术、化疗和放疗的方式进行治疗。如果癌症未经治疗,通常最终结果将导致死亡。 各个年龄层的人都有可能患癌症,由于去氧核糖核酸的损伤会随着年龄而累积增加,年纪越大得癌症的机会也随之增加。癌症在发达国家中已成为主要死亡原因之一。良性肿瘤
2、则容易清除干净,一般不转移、不复发,对器官、组织只有挤压和阻塞作用,但癌症(恶性肿瘤)还可破坏组织、器官的结构和功能,引起坏死出血合并感染,患者最终由于器官功能衰竭而死亡。第一节 概述主要内容: 熟悉细胞增殖周期和药物的作用环节 掌握抗肿瘤药物的不良反应及注意事项一、细胞增殖周期概念:细胞从一次分裂结束,到下一次分裂完成,称为细胞增殖周期。肿瘤细胞按其增殖能力分为3类:1.增殖期细胞2.静止期细胞3.无增殖能力细胞1.增殖期细胞是肿瘤细胞中能不断按指数分裂增殖的细胞,是肿瘤发生、发展的根源。DNA合成前期(G1期):这一期约占增殖周期的一半时间,主要合成mRNA和蛋白质,其作用是为DNA的合成
3、做准备。DNA合成期(S期):这一期约占增殖周期四分之一的时间,主要合成DNA,并进行DNA复制。DNA合成后期(G2期):此期DNA合成已完成,继续合成RNA和有丝分裂有关的蛋白质,为细胞分裂做准备。G2期约占增殖周期五分之一的时间。分裂期(M期): 此期结束时,一个细胞分裂成两个子细胞。2.静止期细胞静止期细胞(G0期):这一类细胞虽然具有增殖能力,但暂时不进行分裂,当增殖期的细胞群被药物杀灭后,G0期细胞即可进入增殖状态,转化为增殖期细胞。G0期细胞代谢极不活跃,对药物敏感性低,是肿瘤复发的根源。3.无增殖能力细胞这类细胞在肿瘤细胞群中所占比例很小,这部分细胞无增殖能力,老化后即可死亡,
4、所以无治疗学意义。二、抗恶性肿瘤药物的分类(一)按细胞增殖周期分为1.周期非特异性药物: 主要杀灭增殖各期细胞,以及G0期的细胞。比如抗肿瘤抗生素及烷化剂,代表药物如丝裂霉素、博来霉素;环磷酰胺、塞替派、白消安以及激素类。2.周期特异性药物 :这类药物仅对细胞增殖周期某一期细胞比较敏感。主要作用于S期的药物:如甲氨喋啶,巯嘌呤,氟尿嘧啶等。主要作用于M期的药物:长春碱,长春新碱,秋水仙碱,紫杉醇等。二、按药物的作用机制分为1.影响核酸合成药 氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤。2.破坏DNA结构和功能药 环磷酰胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、博来霉素、卡铂、顺铂。3.嵌入DNA并阻止其
5、复制的药物 放线菌素D、柔红霉素、多柔比星。4.影响蛋白质合成药 长春碱、长春新碱、三尖杉酯碱、紫杉醇、门冬酰胺酶。5.影响激素功能的药物 肾上腺皮质激素,雄激素,雌激素等。三、抗肿瘤药物的主要不良反应与注意事项由于抗恶性肿瘤药物作用选择性低,其药物的设计主要针对生长繁殖快、代谢旺盛而活跃的细胞。所以药物在杀灭或抑制肿瘤细胞的同时,对机体正常组织中增殖旺盛的细胞以及功能复杂的组织器官,如骨髓、消化道黏膜、淋巴组织、免疫系统、肝脏、肾脏、毛囊、生殖细胞等最容易受抗恶性肿瘤药物的影响,甚至发生不同程度的损害。常见不良反应:1骨髓抑制2胃肠道反应3肝脏损害4肾脏损害5口腔黏膜损害及脱发6其他:抑制机
6、体免疫功能;皮肤损伤,肺纤维化,心脏的毒性及听力损害。亦可引起畸胎,致癌等。1.骨髓抑制表现:白细胞、血小板、红细胞减少及全血细胞下降,甚至产生再生性障碍贫血。措施:用药期间应定期检查血象(白细胞及血小板)。化疗期间应预防感染和出血,严格执行无菌操作,注意环境卫生,尽量避免接触患有感染的他人,外出时要带口罩,疾病流行季节避免外出,防止意外损伤,做好各种抢救准备,及时处理各种继发感染和出血症状。2.胃肠道反应症状表现:食欲减退、厌食、恶心、顽固性呕吐、腹痛、腹泻,严重可出现肠黏膜坏死、出血甚至穿孔。措施:用药前后选择合适的食物,期间应注意观察呕吐物的性质以及大便情况。严重者可输液,调节电解质平衡
7、,合理使用镇吐剂可减轻胃肠道反应。3.肝脏损害症状表现:可引起肝大、黄疸、肝区疼痛,肝功能减退,甚至肝硬化、凝血机制障碍等。措施:观察患者有无黄疸、肝大、肝区疼痛等临床表现,用药期间应检查肝功能。4.肾脏损害表现:血尿、蛋白尿、管型尿、血尿素氮升高等。措施:多饮水,促进药物排出,定期检测肾功能。5.口腔黏膜损害及脱发口腔黏膜损害引起的充血、水肿、炎症、糜烂、坏死最为常见,严重会导致全身感染。措施:保持口腔清洁,给予无刺激性的食物,采用消毒液漱口。对于口腔疼痛患者,可给予局麻药含漱、喷雾、外敷,止痛后再进食。合理使用促进溃疡愈合的药物。脱发的措施:心理安慰。注意防晒,避免使用刺激性大的洗发液。其
8、他大剂量使用时,可抑制机体免疫功能,使机体抵抗力下降,易诱发感染。某些药物可引起皮肤损伤,肺纤维化,心脏的毒性及听力损害。还可引起畸胎,致癌。措施:观测有无咳嗽、呼吸困难、心悸等临床症状,定期做肺功能及心电图,避免怀孕。第二节 常用抗肿瘤药物一、影响核酸生物合成的药物又称抗代谢药,是模拟正常代谢物质,如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物,与有关代谢物质发生特异性的拮抗作用,从而干扰核酸,尤其是DNA的生物合成,阻止瘤细胞的分裂繁殖。它们是细胞周期特异性药物,主要作用于S期。 甲氨蝶呤 Methotrexate(MTX) 为抗叶酸药,临床主要用于治疗儿童急性白血病,对绒毛膜上皮癌也有
9、较好疗效。不良反应较多,除严重的骨髓抑制、消化道、口腔溃疡外,大量应用可致肝肾损害,妊娠早期用药可致畸胎,孕妇禁用。 注意事项1.口腔溃疡是本药毒性的首发体征,进而会出现腹泻,血便等其他反应,临床使用时应注意观察。2.大剂量使用应配合亚叶酸钙,减轻其毒性反应。3.本药溶解性差,酸性环境易形成沉淀,堵塞肾小管,导致肾衰竭。需补充电解质、水分及碳酸氢钠,避免摄入酸性食物。4.本药需避光保存。氟尿嘧啶 Fluorouracrl (5-FU)为抗嘧啶药,体内代谢有活性,主要用于食管癌、胃癌、结肠癌等消化道肿瘤和乳腺癌。常见不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制、脱发等。长期全身给药可出现“手足综合征”,局部刺
10、激性大。注意事项1.本品应置于10-35储存,溶液需避光。2.全身给药慎用。3.为减轻消化道刺激,不宜饮酒或者同服阿司匹林类药物,避免暴晒。巯嘌呤 Mercaptopurine (6-MP)为抗嘌呤药,主要用于治疗急性白血病,对儿童急性淋巴细胞性白血病疗效较好,大剂量可治疗绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。主要不良反应是骨髓抑制和胃肠道反应。少数病人可出现黄疸,孕妇可致畸胎。 阿糖胞苷 Cytarabine (Ara-C) 阿糖胞苷为DNA多聚酶抑制剂,有抗肿瘤、免疫抑制作用。对于成人急性粒细胞白血病特别有效,也可用于消化道肿瘤以及眼部带状疱疹、疱疹性角膜炎。主要不良反应是骨髓抑制和胃肠道反应。常采用
11、静脉给药。羟基脲 Hydroxycarbamide (HU) 羟基脲为核苷酸还原酶抑制药,主要用于慢性粒细胞白血病,对马利兰无效者或发生急性变者,可选用本药。主要不良反应是骨髓抑制。 二、破坏DNA并阻止其复制的药物(一)烷化剂 烷化剂(alkylating agents)又称烃化剂,是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团,能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用,常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用,使DNA链断裂,在下一次复制时,又可使核碱酸对错码,造成DNA结构和功能的损害,重者可致细胞死亡。 环磷酰胺 Cyclophosphamide (CTX) 是目前广
12、泛应用的烷化剂,抗癌谱较广,对恶性淋巴瘤疗效显著,对淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌以及多发性骨髓瘤也有效。骨髓抑制较严重,脱发发生率高,胃肠反应较轻,膀胱刺激性较强,引起化学性膀胱炎是本药特有的不良反应。久用可抑制性腺。大剂量应用可引起肺毒性和心脏的毒性等 化学性膀胱炎:最初有膀胱刺激症状,排尿困难,继而出现血尿、蛋白尿,因此又叫出血性膀胱炎。儿童较易发生,注意观察病人是否小便困难和出血情况,鼓励病人多饮水,大剂量应用时应水化,利尿或给予尿量保护剂,必要时应减量或换用他药。 白消安 Busulfan(马利兰)对骨髓有选择性的抑制作用,主要用于治疗慢性粒细胞白血病。主要毒性反应是骨髓抑制,
13、久用可导致肺纤维化,闭经,睾丸萎缩。 塞替派 Thiotepa局部刺激性小,抗癌谱广,主要用于腔内给药治疗癌性渗出物,局部灌注治疗浅表膀胱癌,对卵巢癌、乳腺癌、肺癌和血液系统肿瘤等也有效。不良反应主要是骨髓抑制、消化道反应,但一般较轻微。 顺铂 Cisplatin (DDP)抗癌谱广,主要用于生殖和泌尿系统的恶性肿瘤。不良反应主要是胃肠道反应,听力损害和肾损害。 (二)破坏DNA的抗生素博来霉素 Bleomycin临床主要用于各种鳞状上皮癌的治疗。不良反应较轻,肺毒性是本药的最严重的不良反应。几无骨髓抑制作用,除消化道反应外还可产生:发热反应 ;皮肤反应;过敏反应。 丝裂霉素 Mitomyci
14、nc (MMC)丝裂霉素对多种实体瘤有效,特别是消化道癌,为目前各国常用的药物之一。也用于慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。主要不良反应是骨髓抑制和消化道反应,偶见心脏的毒性。局部刺激性大,忌漏血管外。 三、嵌入DNA、干扰核酸合成的药物放线菌素DDactinomycin放线菌素D抗癌谱较窄,对霍奇金病、绒毛上皮癌和肾母细胞瘤有较好疗效。可引起骨髓抑制、恶心、呕吐、口腔炎等。局部刺激较强,勿漏出血管外。多柔比星本药可嵌入DNA螺旋结构,影响DNA的复制和RNA的合成,属周期非特异性药物,对S期和M期作用最强。常见不良反应为脱发、骨髓抑制、胃肠道反应等。注意事项:1.用药期间做心电图监护。2.避免
15、和其他药物混合使用,避免漏出血管外。3.骨髓抑制、孕妇、心脏病及对本药过敏的患者禁用。4.开始用药1-2天尿液呈红色,告诉病人不必恐慌。 柔红霉素 Daunorubicin (DNR)柔红霉素与阿霉素作用相似,临床主要用于治疗急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病。不良反应主要是骨髓抑制、心脏的毒性和消化道反应。 四、影响蛋白质合成的药物长春碱(Vinblastine,VLB)长春新碱 (Vincristine,VCR)是从中药中提取的两种抗癌生物碱,作用于M期,抑制细胞的有丝分裂,妨碍纺锤丝的形成。常与其他化疗药物联合应用。长春碱主要用于恶性淋巴瘤,也可用于急性白血病等,长春新碱主要用于急性淋
16、巴细胞白血病。长春碱可引起骨髓抑制,长春新碱骨髓抑制不明显,而对外周神经的损害较重,注射时切勿漏到血管外。 高三尖杉脂碱 Homoharringtonine主要用于急性粒细胞白血病及单核细胞白血病的治疗。主要不良反应有胃肠反应、骨髓抑制和心脏的毒性。临床上应做静脉缓慢滴注给药。心脏病患者慎用。 门冬酰胺酶 Asparaginase主要用于急性淋巴细胞白血病,单用缓解期短,易产生耐药,多与其他药物合用。不良反应偶见过敏性休克,用药前应做皮试,也可出现胃肠道反应、出血和神经症状。 五、影响激素功能的药物肾上腺皮质激素糖皮质激素对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤有较好的短期疗效,对其他恶性肿瘤无效。但
17、与其他抗癌药少量短期合用,可减少血液系统并发症以及癌肿引起的发热等毒血症表现。需要注意的是可能因抑制机体免疫功能而促进肿瘤的扩展。雄激素雄激素可抑制垂体分泌促卵泡激素,减少雌激素的生成,还可对抗催乳素对肿瘤的促进作用,主要用于晚期乳腺癌。雌激素临床常用的雌激素是己烯雌酚,可减少雄激素的分泌。临床主要用于前列腺癌和绝经年以上乳腺癌的治疗。绝经前的乳腺癌患者禁用雌激素类药物。 他莫昔芬 Tamoxifen (TAM)为人工合成的抗雌激素药,能与雌激素竞争雌激素受体,抑制乳癌生成。适用于晚期、复发、不能手术的乳腺癌,特别是绝经期的高龄患者,也用于宫体癌,乳腺小叶增生等。不良反应轻。第三节第三节 抗肿
18、瘤药物的应用抗肿瘤药物的应用原则及用药护理原则及用药护理一、抗肿瘤药物的应用原则1大剂量的间歇疗法:采用机体所能耐受的最大剂量,间歇给药。优点是:(1)大剂量一次给药所杀灭的癌细胞数远 比分次用药所杀灭的和为多。(2)间歇给药,可诱导G期细胞进入增 殖期,减少肿瘤复发的机会。(3)有利于造血、免疫功能的恢复。 2序惯疗法即按一定顺序,先后使用几种不同的药物进行治疗。(1)对增殖较慢的实体瘤:一般先用周期非特异性药物,杀灭增殖期细胞,驱动G期细胞进入增殖周期,进而用周期特异性药物,予以杀灭。(2)对增殖较快的肿瘤:先用周期特异性药物杀灭增殖周期内某一时期的肿瘤细胞,再用周期非特异性药物杀灭其他各
19、期细胞。(3)同步化疗法:先用作用于S期或M期的药物,使肿瘤细胞大量积聚于某一期,使细胞增殖同步化,然后再选用对某一期有特效的药物进行治疗。 3联合疗法根据药物的作用机制和毒性,选择联合用药方案。(1)不同作用机制的抗肿瘤药合用可 提高疗效。(2)作用于细胞增殖周期中不同时期 的药物联合应用,可分别杀灭各期肿 瘤细胞,提高疗效。(3)主要毒性不同的药物联合用药, 即可提高疗效,又可降低毒性。 4根据抗癌谱,合理选药不同的肿瘤对不同的药物敏感性不同,根据这一特点,对不同肿瘤选用不同的药物。 二、抗肿瘤药物的用药护理1做好用药前指导2加强病室管理 3保护好血管4不良反应的用药监护(见本章第一节)。 思考题思考题1根据药物对增殖周期中各期细胞的作用不 同,抗肿瘤药可分为哪几类?各代表药物 有哪些?2抗恶性肿瘤药常见的不良反应有哪些?3大剂量间歇疗法有哪些优点?4简述抗肿瘤药物的用药护理要点。