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1、-VEGF Pathway血管内皮生长因子信号通路1学习交流PPT目录01血管的形成02VEGF及其受体03VEGF诱发的细胞内信号转导04VEGR信号通路的作用05 作用于VEGF信号通路的血管生成抑制剂2学习交流PPT01 血管的形成血管生成:胚胎早期成血管细胞分化形成原始血管。血管新生:即从已经存在的血管中构建出来新的血管,正常情况下血管新生仅发生在胚胎发育期,创伤愈合期和女性的生理周期,病理条件下也会出现异常的血管新生。复杂血管系统的形成还需要其他信号通路,如:肝配蛋白、TGF-(转化生长因子)、PDGF(血小板原生长因子)等信号通路3学习交流PPT02VEGF及其受体VEGF:VEG
2、FA、 VEGFB 、VEGFC、 VEGFD、PIGF(胎盘生长因子)、orf viral VEGF同系物VEGFR:VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3其中VEGFR2是血管新生和有丝分裂过程主要的VEGF信号转导受体。4学习交流PPT03VEGF诱发的细胞内信号转导5学习交流PPT丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)途径VEGF结合到VEGFR2上,引起SHC磷酸化,活化的SHC与接头蛋白(GRB2)结合,GRB2通过SH2结构域结合鸟苷酸交换蛋白(SOS),使之接近Ras,然后进一步激活PAPK级联反应:Raf1MEK1/2 ERK1/2。VEGF可诱导P38-MARK活化,P38-M
3、APK继而活化MAPKAPK-2/3,并使丝状肌动蛋白(F-Actin)聚合调节分子和热休克蛋白27(HSP27)发生磷酸化,引起肌动蛋白骨架的重组,产生EC移行。6学习交流PPTPI3K-Akt/PKB途径VEGF与VEGFR2结合后,PI3K发生磷酸化,活化的PI3K与底物PIP2结合将其转化为PIP3,PIP3诱导Akt/PKB磷酸化。磷酸化的Akt既可通过磷酸化BAD和Caspase9(天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶)抑制BAD和Caspase9的活性,诱导EC增生和移行,也可通过激活eNOS产生NO,控制造血功能和AMI(急性骨髓白血病)细胞的生长。7学习交流PPTCa2+-磷脂依赖性
4、激酶途径VEGF活化PLC, PLC水解膜组分PIP2产生IP3和DAG。IP3诱导细胞内Ca2+释放,促进前列腺素的生成,提高血管渗透性。Ca2+使PKC结合并聚合至质膜,在DAG(二酯酰甘油)的作用下活化,PKC也可作为eNOS和Raf1-MEK1/2-ERK1/2的上游激活物,促进NO的产生,促进基因的表达和细胞的增殖。8学习交流PPT04VEGF信号通路的作用VEGF/VEGFR2所介导的信号级联通路可以调控血管内皮细胞的增殖、迁移、存活,引起血管通透性的改变,控制血管的新生。(在肿瘤的生长过程中需要新生血管来供应营养物质和排泄代谢物。)VEGF能够引起内皮细胞增生,引起其渗透性增强,导致血管肿瘤、血管渗透,水肿及炎症。9学习交流PPT05作用于VEGF信号通路的血管生成抑制剂直接靶向VEGF的血管生成抑制剂VEGF单克隆抗体(贝伐单抗,世界上首个VEGF抑制剂)可溶性VEGFR药物(Aflibercept)VEGF的反义寡核苷酸作用于VEGF通路中其他信号传递分子的血管生成抑制剂VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼,世界上首个用于临床的多靶点抗肿瘤药物)缺氧诱导因子抑制剂10学习交流PPT THANK YOU!11学习交流PPT