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1、骨骨髓髓病病理理血液病理的特点血液病理的特点多种检测方法，分析不同数据，系统化的整合一个具有挑战性但是也有成就感的病理专科大胆假设，小心求证I. 骨髓病理的基本原则骨髓病理的基本原则骨髓是一个“液体”型的器官，没有明显的大体解剖的要求：大小，颜色，特征骨髓与其他造血器官处于一个动态平衡的过程中需要大量的辅助检查形态学特点形态学特点遗传和分子生物学遗传和分子生物学免疫分型免疫分型临床表现临床表现血液病理的诊断要求：病史形态学： 结构：骨髓活检细胞学：骨髓涂片骨髓血凝块免疫分型：流式细胞或免疫组化遗传学和FISH分子生物学免疫分型免疫分型流式细胞学诊断性检查急性白血病小B细胞淋巴瘤多发性骨髓瘤微小
2、残留病变 (MRD)辅助性检查DLBCLT细胞淋巴瘤MDS的异常表达免疫组化骨髓干抽，未提供流式样品，特殊抗体(cyclin D1), 与形态学的相关性遗传学遗传学/分子病理检查分子病理检查遗传学检查遗传学检查遗传学可以提供克隆型的证据遗传学可以提供克隆型的证据 (MDS)(MDS)影响疾病的分类影响疾病的分类分子病理分子病理可以验证遗传学的发现可以验证遗传学的发现比遗传学和比遗传学和FISHFISH更加敏感更加敏感不能在脱钙后的样品上进行不能在脱钙后的样品上进行改变疾病的预后及分类改变疾病的预后及分类 （尤其是（尤其是2008WHO2008WHO分类）分类）II 骨髓的结构骨质骨质髓质髓质间
3、充质间充质骨髓：骨质骨髓：骨质胚胎外的造血局限于骨髓：胚胎外的造血局限于骨髓：成年人的造血局限于中央位置的骨骼成年人的造血局限于中央位置的骨骼: : 颅骨，椎骨，肋骨，锁骨，胸骨，髂颅骨，椎骨，肋骨，锁骨，胸骨，髂骨等骨等骨的组成包括皮质骨和小梁骨骨的组成包括皮质骨和小梁骨外围的皮质骨外围的皮质骨 (cortical bone)(cortical bone)内部的小梁骨内部的小梁骨 (trabecular bone).(trabecular bone).组织学描述组织学描述: :Woven bone vs lamellar boneWoven bone vs lamellar bone骨骼处于
4、动态的再生过程中，尤骨骼处于动态的再生过程中，尤其是小梁骨。其是小梁骨。骨髓：髓质骨髓：髓质红骨髓：造血细胞红骨髓：造血细胞黄骨髓：脂肪细胞黄骨髓：脂肪细胞骨髓的增生程度是与年龄相关的骨髓的增生程度是与年龄相关的 成年人成年人: 1-: 1-年龄年龄% % (10-20%)(10-20%)儿童儿童: :1556015% 6015% 如何估算有大量假象的骨髓增生如何估算有大量假象的骨髓增生度度: :1 1 脂肪脂肪%避开避开皮质骨下皮质骨下的位置的位置. .III 骨髓的病理分析活检活检: :结构结构骨髓凝血块骨髓凝血块: :无法取骨髓组织，如儿童无法取骨髓组织，如儿童骨髓涂片骨髓涂片: : 细
5、胞学细胞学造造血血细细胞胞的的结结构构增生程度增生程度 （CellularityCellularity）造血成分的结构造血成分的结构: :幼稚粒细胞倾向聚集小梁骨周围幼稚粒细胞倾向聚集小梁骨周围红系幼稚细胞倾向于成团而聚红系幼稚细胞倾向于成团而聚巨核细胞单个存在并表现为按顺序成熟巨核细胞单个存在并表现为按顺序成熟特殊染色特殊染色: :PASPAS网状纤维网状纤维铁染色铁染色通过活检检查最准确通过活检检查最准确具有主观性具有主观性表达方式：表达方式：造血细胞造血细胞/ /总细胞总细胞皮质骨下的区域皮质骨下的区域为低增生区，为低增生区，不宜于评价增生程度不宜于评价增生程度增生程度随年龄递降，并明增
6、生程度随年龄递降，并明显表现在儿童期。在成年期显表现在儿童期。在成年期相对稳定，到老年期又有明相对稳定，到老年期又有明显减少显减少增生程度增生程度红系细胞红系细胞占有核细胞的占有核细胞的20-25%20-25%在低氧状态下可增加到正常状态在低氧状态下可增加到正常状态的的5-75-7倍倍红系细胞聚集成团，远离小梁骨，红系细胞聚集成团，远离小梁骨，并具有特殊的形态学特点并具有特殊的形态学特点髓系细胞髓系细胞占有核细胞的占有核细胞的50-70%50-70%在感染在感染/ /炎症等发生时，可以快炎症等发生时，可以快速增生达速增生达1010倍以上倍以上幼稚粒细胞聚集于血管周围和小幼稚粒细胞聚集于血管周围
7、和小梁骨周围，而成熟粒细胞位于中梁骨周围，而成熟粒细胞位于中心区域心区域ALIPALIP巨核细胞巨核细胞占有核细胞的占有核细胞的1%1%位于髓窦附近位于髓窦附近2-4/2-4/高倍镜下高倍镜下活检上的评价最为准确，活检上的评价最为准确，幼稚幼稚/ /小巨核细胞很难发现小巨核细胞很难发现淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞在儿童的骨髓中可占到淋巴细胞在儿童的骨髓中可占到30-60% 30-60% ，有的具有原始细胞的特点，有的具有原始细胞的特点，被称作被称作hematogoneshematogones （成血细胞，（成血细胞，B B系祖细胞）系祖细胞）成人中的淋巴细胞成人中的淋巴细胞20%. 20%. 淋巴
8、小结淋巴小结异常淋巴细胞的聚集，与良性淋巴结界区别异常淋巴细胞的聚集，与良性淋巴结界区别 （部位，有无生发中心，（部位，有无生发中心，免疫组化）免疫组化）骨骨髓髓纤纤维维化化 或或 “骨骨髓髓的的纤纤维维化化增增加加”描述性词汇，定义为增加的网状纤维描述性词汇，定义为增加的网状纤维 ( (可逆性改可逆性改变变) ) 或胶原纤维或胶原纤维( (不可逆改变不可逆改变) ) reticulin and trichrome reticulin and trichrome 染色染色非常广泛的鉴别诊断：非常广泛的鉴别诊断：任何髓系肿瘤任何髓系肿瘤淋巴瘤淋巴瘤 ( (尤其是毛细胞性白血病尤其是毛细胞性白血病
9、) )转移肿瘤转移肿瘤炎症性疾病炎症性疾病 ( (自我免疫性疾病，感染尤其是自我免疫性疾病，感染尤其是HIV)HIV)MDSMDSMPNMPN原发性骨髓纤维化原发性骨髓纤维化PrimaryPrimary myelofibrosis myelofibrosis 造造血血细细胞胞的的细细胞胞学学三系造血成分的成熟三系造血成分的成熟计数及分类计数及分类如果没有活检，可替代性用于增生程度的评估如果没有活检，可替代性用于增生程度的评估转移性肿瘤的评估转移性肿瘤的评估骨骨髓髓涂涂片片：计计数数及及分分类类各系分别计数，各系分别计数，M:E M:E 比率比率. .百分比要与增生度相结合百分比要与增生度相结合
10、. .要在不同区域甚至不同涂片来评估，才能具有代表性要在不同区域甚至不同涂片来评估，才能具有代表性. .成年人骨髓细胞的正常值成年人骨髓细胞的正常值细胞类型细胞类型正常范围正常范围 (%)(%)原始粒细胞原始粒细胞0-30-3早幼粒细胞早幼粒细胞2-82-8中幼粒细胞中幼粒细胞10-1310-13晚幼粒细胞晚幼粒细胞10-1510-15杆状核杆状核/ /中性粒中性粒25-4025-40嗜酸性粒细胞及前体嗜酸性粒细胞及前体1-31-3嗜碱性粒细胞及前体嗜碱性粒细胞及前体0-10-1单核细胞单核细胞0-10-1有核红细胞有核红细胞15-2515-25淋巴细胞淋巴细胞10-1510-15浆细胞浆细胞
11、0-10-1正常骨髓细胞的形态学MyeloblastLymphoblastMonoblastPromyelocyte原始粒细胞原始粒细胞 原始红细胞原始红细胞AML M5b原始单核细胞原始单核细胞幼稚单核细胞幼稚单核细胞骨髓中的其他细胞骨髓中的其他细胞IV 骨骨髓髓活活检检的的适适应应症症：肿肿瘤瘤性性或或反反应应性性血细胞减少血细胞减少营养性贫血还是营养性贫血还是MDSMDS血细胞增多血细胞增多副蛋白血症副蛋白血症肿瘤分期肿瘤分期MPN vs. MDS骨髓增生活跃正常的细胞形态血细胞增多器官肿大骨髓增生活跃异常的细胞形态血细胞减少无器官肿大有效造血有效造血无效造血无效造血MPNMDSMDS/
12、MPNMDS: 结构异常结构异常红系异常巨幼细胞性改变(核/浆发育失衡)空泡形成双核仁，核出芽，核膜不规则发芽酵母髓系异常增生髓系异常增生假的Pelger-Huet核和分叶过多或者异常核形颗粒减少，增多，或异常颗粒正常中性粒正常中性粒Pince-nez巨核细胞的异常增生巨核细胞的异常增生细胞变小核形的简单化核小叶之间的分离铁粒幼细胞贫血铁粒幼细胞贫血SIDEROBLASTIC ANEMIA遗传性铁粒幼细胞性贫血遗传性铁粒幼细胞性贫血 伴伴X X染色体遗传染色体遗传 (ALA(ALA合酶缺陷合酶缺陷) )常染色体遗传常染色体遗传线粒体损伤线粒体损伤获得性铁粒幼细胞性贫血获得性铁粒幼细胞性贫血原发
13、性原发性: MDS : MDS 继发性继发性: :有毒因素：酒精、铅、锌中毒有毒因素：酒精、铅、锌中毒 药物因素：抗结核药物（异烟肼，吡嗪药物因素：抗结核药物（异烟肼，吡嗪酰胺，酰胺， 环丝氨酸），氯霉素，青霉胺环丝氨酸），氯霉素，青霉胺营养因素：维生素营养因素：维生素B6B6、铜缺乏、铜缺乏慢性疾病：炎症、感染、癌症。慢性疾病：炎症、感染、癌症。低温低温MDS的辅助检查的辅助检查可以用于确诊的异常遗传学结果可以用于确诊的异常遗传学结果典型的如典型的如 -5, -7, del(5q), +8, del(20q), del(17q) -5, -7, del(5q), +8, del(20q),
14、del(17q)有些只是具有轻度形态学改变的有些只是具有轻度形态学改变的MDSMDS病例病例无遗传学异常不能排除无遗传学异常不能排除MDSMDS流式细胞学可以检测流式细胞学可以检测MDSMDS中髓系抗原的异常中髓系抗原的异常表达表达MDS分类分类容容易易误误诊诊为为MDS的的几几种种情情况况药物药物有毒物质有毒物质接触砷或重金属接触砷或重金属酗酒酗酒维生素维生素B12B12，叶酸，铜缺乏，叶酸，铜缺乏病毒感染病毒感染HIV, HCVHIV, HCV自身免疫病自身免疫病血红蛋白病血红蛋白病肿瘤肿瘤累及骨髓累及骨髓 ( (如骨髓瘤，毛细胞白血病如骨髓瘤，毛细胞白血病) )髓外其他部位实体瘤引起的骨
15、髓髓外其他部位实体瘤引起的骨髓MDSMDS样改变样改变IV 骨骨髓髓活活检检的的适适应应症症：肿肿瘤瘤性性或或反反应应性性血细胞减少血细胞减少血细胞增多血细胞增多MPNMPN还是反应性增多还是反应性增多副蛋白血症副蛋白血症临床分期所需临床分期所需MPN慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病 (CML)(CML)真性红细胞增多症真性红细胞增多症 (P Vera)(P Vera)原发性血小板增多症原发性血小板增多症 (ET)(ET)原发性骨髓纤维化原发性骨髓纤维化 ( (慢性特发性慢性特发性) )少见病理类型少见病理类型慢性中性粒细胞白血病慢性中性粒细胞白血病慢性嗜酸粒细胞白血病，非特指型慢性嗜酸粒细胞
16、白血病，非特指型 ( (高嗜酸粒细胞高嗜酸粒细胞综合征综合征) )肥大细胞增生症肥大细胞增生症骨髓增殖性肿瘤，不能分类骨髓增殖性肿瘤，不能分类血血象象增增高高的的骨骨髓髓检检查查白细胞增多白细胞增多CMLCML仅能用分子学的方法诊断仅能用分子学的方法诊断 (bcr/abl)(bcr/abl)红细胞增多红细胞增多PVPV的诊断应以临床诊断标准为基础的诊断应以临床诊断标准为基础血小板增多血小板增多需要鉴别需要鉴别 MPN, MPN/MDS MPN, MPN/MDS 重叠综合征重叠综合征, MDS (-, MDS (-5q5q综合征综合征), ), 反应性血小板增多反应性血小板增多骨髓形态学对于巨核
17、细胞的评估非常有帮助。骨髓形态学对于巨核细胞的评估非常有帮助。IV 骨骨髓髓活活检检的的适适应应症症：肿肿瘤瘤性性或或反反应应性性血细胞减少血细胞减少血细胞增多血细胞增多副蛋白血症副蛋白血症 又称单克隆免疫球蛋白血症又称单克隆免疫球蛋白血症临床分期所需临床分期所需骨髓中副蛋白所见副副蛋蛋白白的的类类型型和和水水平平提提供供了了有有用用的的线线索索副蛋白水平升高更可能见到骨髓有意义的改变副蛋白水平升高更可能见到骨髓有意义的改变副蛋白的类型与疾病类型相关副蛋白的类型与疾病类型相关IgMIgM副蛋白副蛋白淋巴浆细胞淋巴瘤或其他淋巴浆细胞淋巴瘤或其他B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤, MM, MM中少见中少
18、见IgG, IgA, IgD IgG, IgA, IgD 副蛋白副蛋白MM or BMM or B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤, , 淋巴浆细胞淋巴瘤中少见淋巴浆细胞淋巴瘤中少见70例例MM患者，肿瘤细胞在骨髓患者，肿瘤细胞在骨髓病理，涂片及流式细胞检测中的病理，涂片及流式细胞检测中的比较比较免疫组化免疫组化是免疫学与组织化学相结合的一个分支学科。特异性抗体（一抗）与组织中相应抗原反应后，加入酶标记的第二抗体，形成抗原-抗体-酶标抗体复合物，用所标记的酶的底物与酶反应生成有色产物，产物生成的部位即抗原所在部位。在显微镜下，达到确定细胞成分，定位准确，定性可靠，定量可能的目的免免疫疫组组化化标标本本的的
19、来来源源石蜡包埋组织切片 保存时间长，回顾性诊断保存时间长，回顾性诊断细胞涂片 外周血，骨髓，胸水，腹水等外周血，骨髓，胸水，腹水等 迅速，保存时间短迅速，保存时间短结结果果判判定定 对HE切片有初步认识，明确病变区域及细胞形态特点阳性强弱阳性强弱 DAB强阳性为棕褐色，弱阳性为淡黄色阳性细胞分布阳性细胞分布 散在，灶性及弥漫性，可作为某些淋巴瘤分型的重要依据。散散在在阳阳性性小小片片阳阳性性灶灶性性阳阳性性弥弥漫漫阳阳性性+免免疫疫组组化化的的应应用用主要用于淋巴造血系统的诊断，鉴别诊断及免疫分型髓系肿瘤免疫表型分化阶段不如淋系的明显，所以髓系肿瘤主要依靠血象，骨髓象及遗传检查进行鉴别取取材
20、材要要求求1.骨髓长度1.5CM及以上（2-2.5CM）2.取出后放置于装有固定液的EP管内送检。3137例例骨骨髓髓活活检检标标本本分分析析骨&骨髓活检针BIOMID BM & BIOMID BM IIBiomid BMBiomid BMBiomid BM IIBiomid BM II骨&骨髓活检针BIOSYSTEM II骨穿针产品机理该针是同轴套管针，由该针是同轴套管针，由针体及手柄构成。手持针体及手柄构成。手持该针穿透骨皮质，达到该针穿透骨皮质，达到骨髓腔，取出针芯后，骨髓腔，取出针芯后，连接标准注射器抽取骨连接标准注射器抽取骨髓细胞，供细胞学病理髓细胞，供细胞学病理诊断使用。诊断使用。
21、Isan骨骨穿穿针针 临临床床优优势势与与传统复用型骨穿包传统复用型骨穿包传统复用型骨穿包传统复用型骨穿包比较比较一次性使用杜绝交叉感染一次性使用杜绝交叉感染防止潜在的病毒传播，导致患者体质下降防止潜在的病毒传播，导致患者体质下降而发生的并发症，从而预防可能发生的高而发生的并发症，从而预防可能发生的高额诊治费用额诊治费用减轻医护人员的劳动强度，提高工作效率减轻医护人员的劳动强度，提高工作效率减少科室材料成本，平衡药械费用比例减少科室材料成本，平衡药械费用比例骨骨&骨髓活检针骨髓活检针双针技术与单针技术双针技术双针技术双针技术双针技术: : 先用骨穿针抽取骨髓，供涂片做细胞学病理；再用骨先用骨穿
22、针抽取骨髓，供涂片做细胞学病理；再用骨先用骨穿针抽取骨髓，供涂片做细胞学病理；再用骨先用骨穿针抽取骨髓，供涂片做细胞学病理；再用骨髓活检针取骨髓组织，供切片做组织学病理髓活检针取骨髓组织，供切片做组织学病理髓活检针取骨髓组织，供切片做组织学病理髓活检针取骨髓组织，供切片做组织学病理单针技术：单针技术：单针技术：单针技术：用骨髓活检针，先行骨穿，再行骨活检。用骨髓活检针，先行骨穿，再行骨活检。用骨髓活检针，先行骨穿，再行骨活检。用骨髓活检针，先行骨穿，再行骨活检。抽吸先做：因为如果骨抽吸先做：因为如果骨抽吸先做：因为如果骨抽吸先做：因为如果骨/ /骨髓组织附于针的管腔内可骨髓组织附于针的管腔内可骨髓组织附于针的管腔内可骨髓组织附于针的管腔内可能导致血栓形成，从而干扰，不能获得满意的细胞能导致血栓形成，从而干扰，不能获得满意的细胞能导致血栓形成，从而干扰，不能获得满意的细胞能导致血栓形成，从而干扰，不能获得满意的细胞学涂片学涂片学涂片学涂片骨穿与骨活检应向不同的方向取样，以保证样品质骨穿与骨活检应向不同的方向取样，以保证样品质骨穿与骨活检应向不同的方向取样，以保证样品质骨穿与骨活检应向不同的方向取样，以保证样品质量，获得最高阳性率量，获得最高阳性率量，获得最高阳性率量，获得最高阳性率
