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1、胶质瘤分子分型胶质瘤分子分型1主要内容主要内容 l 现代病理学发展沿革现代病理学发展沿革l 分子病理与肿瘤分子分型分子病理与肿瘤分子分型l 胶质瘤常用分子标记物胶质瘤常用分子标记物l 胶质瘤分子分型研究进展胶质瘤分子分型研究进展 恶性胶质瘤恶性胶质瘤 分子分型分子分型 低级别胶质瘤分子分型低级别胶质瘤分子分型l 小结与展望小结与展望2病理学发展沿革病理学发展沿革形态学形态学 免疫分型免疫分型 免疫组化免疫组化 基因定性、定量基因定性、定量 基因突变检测基因突变检测 基因芯片检测基因芯片检测 免疫学免疫学免疫学免疫学 细胞遗传学细胞遗传学细胞遗传学细胞遗传学 分子生物学分子生物学分子生物学分子生
2、物学 组织学组织学 细胞学细胞学 特殊染色特殊染色 核型分析核型分析 荧光原位杂交荧光原位杂交MICMCM传统病理学（传统病理学（MI）现代病理学（现代病理学（MICM） 分子病理学的发展实现了传统病理学向现代病理学转变分子病理学的发展实现了传统病理学向现代病理学转变3个体化医学时代召唤个体化分子病理检测个体化医学时代召唤个体化分子病理检测 个体化医学个体化医学Personalized Medicine 个体化病理学个体化病理学 Personalized Pathology 治疗性病理学治疗性病理学 Therapeutic Pathology4早期诊断早期诊断 乳腺癌易感基因BRCA1、BRC
3、A2的检测有利于早期发现乳腺癌高风险人群，有条件选择预防性治疗 预测预后预测预后 少突胶质细胞瘤1p/19q 联合缺失的患者预后显著好于未缺失者 预测药物反应性，指导临床用药（化疗及靶向预测药物反应性，指导临床用药（化疗及靶向治疗）治疗） MGMT甲基化的胶质瘤患者对TMZ反应性好 肿瘤分子分型肿瘤分子分型分子病理检测的临床应用分子病理检测的临床应用5肿瘤分子分型肿瘤分子分型（Molecular classificationMolecular classification） 定义：定义：通过综合的分子遗传学分析，为疾病分类提供更多的生物学信息，从而使疾病分类的基础从宏观形态学转向以分子病理特征
4、为主要依据的新分类体系（molecular pathology characteristics-based classification） 1999年由美国国立癌症研究所率先提出 最早于2000年在乳腺癌中得到很好应用6肿瘤分子分型的意义肿瘤分子分型的意义 肿瘤异质性的分子表现肿瘤异质性的分子表现 从分子水平解释了肿瘤临床生物学行为、预从分子水平解释了肿瘤临床生物学行为、预后及疗效的差异性后及疗效的差异性 更好地预测肿瘤复发、转移及预后更好地预测肿瘤复发、转移及预后 为肿瘤个体化治疗提供直接依据为肿瘤个体化治疗提供直接依据78910WHO神经系统肿瘤分类和分级1993199319931993年
5、年年年 2000 2000 2000 2000年年年年 2007200720072007年第四版神经肿瘤年第四版神经肿瘤年第四版神经肿瘤年第四版神经肿瘤WHOWHOWHOWHO新分类新分类新分类新分类1979197919791979年年年年形态学形态学形态学形态学（MM）分类分类分类分类形态学形态学形态学形态学（MM） 免疫表型免疫表型免疫表型免疫表型（I I）组织形态学组织形态学组织形态学组织形态学（MM） 免疫表型免疫表型免疫表型免疫表型（I I） 细胞遗传学细胞遗传学细胞遗传学细胞遗传学（C C）及分子遗传学及分子遗传学及分子遗传学及分子遗传学（MM）11英文原文英文原文 ICD-O中文
6、译名中文译名 1 Tumours of neuroepithelial tissue1.1Astrocytic tumours1.1.1Diffuse astrocytoma 1.1.1.1Fibrillary astrocytoma 1.1.1.2Protoplasmic astrocytoma 1.1.1.3Gemistocytic astrocytoma 1.1.2Anaplastic astrocytoma9400/39420/3 9410/39411/39401/31神经上皮组织肿瘤神经上皮组织肿瘤1.1 星形细胞肿瘤星形细胞肿瘤1.1.1 弥漫性星形细胞瘤1.1.1.1 纤维型1.
7、1.1.2 原浆型1.1.1.3 肥胖细胞型1.1.2 间变性星形细胞瘤 1.1.3Glioblastoma 1.1.3.1Giant cell glioblastoma 1.1.3.2Gliosarcoma 1.1.4Gliomatosiscerebri 1.1.5 Pilocytic astrocytoma 1.1.5.1 Pilomyxoid astrocytoma 1.1.6 Pleomorphic xanthoastrocytoma 1.1.7 Subependymal giant cell astrocytoma 9440/39441/39442/39381/39421/1 942
8、5/39424/39384/1 1.1.3 胶质母细胞瘤1.1.3.1巨细胞胶质母细胞瘤1.1.3.2 胶质肉瘤1.1.4大脑胶质瘤病1.1.5 毛细胞型星形细胞瘤1.1.5.1 毛粘液性星形细胞瘤毛粘液性星形细胞瘤 1.1.6多形性黄色星形细胞瘤1.1.7 室管膜下巨细胞星形细胞瘤 1.2Oligodendroglial tumours 1.2.1Oligodendroglioma 1.2.2Anaplastic oliogodendroglioma9450/39451/3 1.2 少突胶质细胞瘤少突胶质细胞瘤1.2.1 少突胶质细胞瘤1.2.2 间变性少突胶质细胞瘤12英文英文ICD-O中
9、文译名中文译名 1.3Mixed glioma 1.3.1Oligoastrocytoma1.3.2 Anaplastic oligoastrocytoma 9382/39382/3 1.3混合性胶质瘤混合性胶质瘤1.3.1 少突-星形细胞瘤1.3.2 间变性少突-星形细胞瘤1.4Ependymal tumours 1.4.1Ependymoma1.4.1.1Cellular 1.4.1.2Papillary1.4.1.3Clear cell1.4.1.4Tanycytic1.4.2Anaplastic ependymoma1.4.3Myxopapillary ependymoma1.4.4S
10、ubependymoma9391/39391/39393/39391/39391/39392/39394/19383/11.4 室管膜肿瘤室管膜肿瘤1.4.1室管膜瘤1.4.1.1细胞型1.4.1.2 乳头状1.4.1.3透明细胞型1.4.1.4伸长细胞型1.4.2 间变型室管膜瘤1.4.3粘液乳头状室管膜瘤1.4.4室管膜下瘤 1.6Other neuroepithelial tumours 1.6.1Astroblasoma 1.6.2Choroid glioma of the 3rd ventricle 1.6.3 angiocentric glioma9430/39444/19431/
11、11.6 其它神经上皮肿瘤其它神经上皮肿瘤1.6.1星形母细胞瘤1.6.2第三脑室脊索样胶质瘤1.6.3血管中心性胶质瘤血管中心性胶质瘤 132007年分类仍以组织学+免疫表型为主要指标，强化了临床特征，也引入了大量分子病理学研究成果，但并未将胶质瘤、髓母细胞瘤等的分子分型明确列出 近年来关于胶质瘤分子分型的研究方兴未艾，相信在下一版WHO神经系统肿瘤分类中会是主要补充和完善的内容14胶质瘤常见分子标记物l 1p/19q 联合缺失 FISHl MGMT启动子甲基化 MSP或焦磷酸测序l IDH1 突变 IHC或焦磷酸测序 l EGFR 扩增 FISH l B-raf 融合或点突变 FISH R
12、T-PCR 测序 IHCl PTEN缺失 Sanger测序15Phillips HS et al. Molecular subclasses of high-grade glioma predict prognosis, delineate a pattern of disease progression, and resemble stages in neurogenesis. Cancer Cell. 2006 ;9(3):157-73.高级别胶质瘤的分子分型16不同分子分型具有截然不同的预后及标志性基因mRNA和蛋白表达17三种不同分子亚型高级别胶质瘤具有不同的增殖能力及血管生成活性。间
13、叶型（Mes）常显示高血管生成活性，且血管细胞的增殖尤其活跃18与proneural 型相比，增殖型及间叶型高表达神经干细胞样标记，低表达神经元标记，增殖型GFAP表达较弱19三种不同分子亚型高级别胶质瘤在信号通路相关分子表达方面也存在明显差别2021A model depicting parallels between tumor subtypes and stages in neurogenesis22Verhaak RG,et al. Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes ofgliobla
14、stoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell. 2010;17(1):98-11023Cancer Cell. 2010;17(1):98-11024Cancer Cell. 2010;17(1):98-1102526Cancer Cell. 2010;17(1):98-11027经典型及间叶型GBM 将从强化治疗中获益，而原神经元型GBM并不能从强化治疗中获益Cancer Cell. 2010;17(1):98-11028Noushmehr H,et al. Identific
15、ation of a CpG island methylator phenotype that defines a distinct subgroup of glioma. Cancer Cell 2010;17: 51052229G-CIMP （胶质瘤（胶质瘤CPG岛高甲基化表型）原神经元型岛高甲基化表型）原神经元型GBM预后非常好预后非常好Noushmehr H,et al. Identification of a CpG island methylator phenotype that defines a distinct subgroup of glioma. Cancer Cell
16、2010;17: 51052230GBMs IDH1突变与G-CIMP之间存在密切联系，IDH1 突变的GBM病例均为G-CIMP+；IDH1野生型病例仅少数为G-CIMP+31Yan W，Jiang T，et al.Neuro-Oncology 14(12):14321440, 201232Survival analysis of G1，G2， and G3 subgroups in CGGA samples（A） and TCGA samples（B）33Yan W，Jiang T，et al.Neuro-Oncology 14(12):14321440, 201234Theeler BJ
17、(1),et al. Neurology. 2012;79(18):1917-2635Theeler BJ(1),et al. Neurology. 2012;79(18):1917-2636胶质母细胞瘤分子分型常用标记胶质母细胞瘤分子分型常用标记37低级别胶质瘤的分子分型PLOS ONE 2014；9（3） 3839PLOS ONE 2014；9（3） 40PLOS ONE 2014；9（3） 4142Neuro-Oncology 15(6):775782, 2013.anaplastic oligodendroglioma（AO） anaplastic oligoastrocytoma（A
18、OA） anaplastic astrocytoma(AA) 43Neuro-Oncology 15(6):775782, 2013.44低级别胶质瘤及间变性胶质瘤推荐报告模板Theeler BJ(1),et al. Neurology. 2012;79(18):1917-2645l 基于基因芯片及生物信息学分析的胶质瘤分子分型对标本要求高，价格高昂，适用于回顾性临床研究，不适于日常检测；l 基因表达或突变的检测对样本也有要求，价格不菲，且缺乏标准化并获得临床检测资质的试剂，在日常检测中存在局限性；l 免疫组化方法适用于石蜡包埋的标本，成本低，结果直观易于判读，商品化试剂易于获得，可能是胶质瘤
19、分子分型的理想方法肿瘤分子分型常用方法的比较肿瘤分子分型常用方法的比较应用免疫组化方法对胶质瘤进行分子分型的可行性如何？应用免疫组化方法对胶质瘤进行分子分型的可行性如何？46A Simplified Approach for the Molecular Classification of Glioblastomas .PLoS One. 2012;7(9):e45475.47Algorithm used for the Classification of GBM cases into the different subtypes.48PLoS One. 2012;7(9):e45475. do
20、i: 10.1371/journal.pone.0045475.49Popova SN,et al.Histopathology 2014, 64, 365379505152Figure 4. Algorithm for grouping of the gliomas on the basis of their protein expression, reminiscent of the molecular subtypes defined by Verhaak et al., (classical = high EGFR and negative p53; mesenchymal = hig
21、h CD44 and/or MERTK; proneural = high PDGFRA and/or p53 and/or OLIG2 and/or IDH1) and a summary of the high protein expression observed in 180 gliomas.5354Popova SN,et al.Histopathology 2014, 64, 36537955小 结l 胶质瘤的任何分子亚型均不是由单个分子标记物确定的，需联合检测多个相关指标以综合判断l 高级别胶质瘤分子分型常用指标：EGFR; NF1; PTEN; P53; IDH1; PDGFR；MGMT启动子甲基化l 低级别胶质瘤分子分型常用指标： IDH1；1p/19q l 胶质瘤的不同分子亚型对应着不同的临床特征，对于判断预后、治疗方式选择等具有重要意义56展 望l 胶质瘤分子分型是肿瘤研究热点之一，尚有不少问题亟待研究l 胶质瘤分子分型是大势所趋，分型标准得到统一后将很快进入WHO分类，并列入肿瘤治疗规范l肿瘤分子分型是病理诊断的方向，对病理医生提出了更高要求；l 有条件的单位应配合好临床，积极开展肿瘤分子分型临床检测及科研工作57
