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1、 第第第第21212121章章章章 离子通道概论离子通道概论离子通道概论离子通道概论 及钙通道阻滞药及钙通道阻滞药及钙通道阻滞药及钙通道阻滞药长治医学院药理教研室长治医学院药理教研室 离子通道是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在离子通道是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择性通透，其功能是细胞孔道，对某些离子能选择性通透，其功能是细胞生物电活动的基础。生物电活动的基础。1 1 离子通道概论药离子通道概论药通道表现为三种状态：通道表现为三种状态：激活态、失活态和关闭态（静息态）激活态、失活态和关闭态（静息
2、态）离子通道两大特征：离子选择性、门控特性离子通道两大特征：离子选择性、门控特性失活态（关）失活态（关） 离子通道的三种功能状态离子通道的三种功能状态适当刺激适当刺激膜外侧膜外侧去极化去极化复极化复极化( (复活复活) ) ( (失活）失活）膜内侧膜内侧静息态（关）静息态（关）mh Na+ Ca2+激活态（开）激活态（开）K+ 分类分类 voltage gated channels ligand gated channels 钠通道：电压门控钠通道：电压门控 钙通道：电压、配体门控钙通道：电压、配体门控 钾通道：电压、钙依赖性、钾通道：电压、钙依赖性、 内向整流内向整流 氯通道：电压、配体门控
3、氯通道：电压、配体门控1.1.按激活方式分按激活方式分2.2.按离子选择性分按离子选择性分离子通道的生理功能离子通道的生理功能决定细胞的兴奋性、不应性、传导性决定细胞的兴奋性、不应性、传导性介导兴奋介导兴奋-收缩偶联收缩偶联调节血管平滑肌的舒缩活动调节血管平滑肌的舒缩活动参与细胞跨膜信号转导过程参与细胞跨膜信号转导过程3 3 钙通道阻滞药钙通道阻滞药一、钙离子的生理意义一、钙离子的生理意义心脏起搏、心肌、骨骼肌和血管平滑肌细胞心脏起搏、心肌、骨骼肌和血管平滑肌细胞的兴奋的兴奋- -收缩耦联、递质释放、血液凝固、腺收缩耦联、递质释放、血液凝固、腺体分泌及基因表达等；钙离子也是重要的第体分泌及基因
4、表达等；钙离子也是重要的第二信使二信使。 二、钙通道的类型二、钙通道的类型1. receptor-operated channels：存在于肌质网存在于肌质网等细胞器膜上，是储钙释放进入胞浆的途径，等细胞器膜上，是储钙释放进入胞浆的途径，由由IP3或或Ca2+等第二信使激活细胞器上的相应受等第二信使激活细胞器上的相应受体而引起通道开放。体而引起通道开放。2. voltage gated channels ：L、N、T、P、Q、R 种亚型。种亚型。其中其中L型型（long-lasting）作用持续时间长，是细胞兴奋作用持续时间长，是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径。时外钙内流的最主要途径。目前用于
5、临床的主要是目前用于临床的主要是L型钙型钙通道阻滞药通道阻滞药.特点：特点： 电压依赖性；电压依赖性； 激活速度激活速度2030ms, ,失活速度失活速度100300ms； 选择性低，正常状态下，能选择性让钙通过，选择性低，正常状态下，能选择性让钙通过， 在在Ca2+0浓度下降时，也允许浓度下降时，也允许Na+通过。通过。 三、药物分类三、药物分类1987年年WHO根据药物对钙通道的选择性分为：根据药物对钙通道的选择性分为：（1 1）选择性钙通道阻滞药：）选择性钙通道阻滞药： 苯烷胺类，如苯烷胺类，如维拉帕米；维拉帕米； 二氢吡啶类，如二氢吡啶类，如硝苯地平；硝苯地平； 地尔硫卓类，如地尔硫卓
6、类，如地尔硫卓；地尔硫卓；（2 2）非选择性钙通道阻滞药：）非选择性钙通道阻滞药： 氟桂嗪类，如氟桂嗪类，如氟桂利嗪；氟桂利嗪； 普尼拉明类；普尼拉明类； 其他。其他。按应用时间先后分为：按应用时间先后分为： 第一代第一代 第二代第二代 第三代第三代 四、钙通道阻滞药的作用方式及作用机制四、钙通道阻滞药的作用方式及作用机制电压依赖性电压依赖性钙通道分子结构钙通道分子结构1 2Ca2+ 细胞外侧细胞外侧 细胞内侧细胞内侧 维拉帕米维拉帕米硝苯地平硝苯地平药理作用机制药理作用机制与通道所处的状态和药物的理化性质密切相关与通道所处的状态和药物的理化性质密切相关ver、dil（亲水性亲水性）进入细胞内
7、侧进入细胞内侧与与开放态开放态的通的通道结合道结合, ,开放次数越多越容易进入细胞，阻滞作开放次数越多越容易进入细胞，阻滞作用也越强用也越强，作用具有作用具有频率依赖性。频率依赖性。nif（疏水性）（疏水性）在细胞膜外侧在细胞膜外侧与与失活态失活态的通道结合的通道结合, ,延长失活后延长失活后复活所需要的时间，复活所需要的时间，作用具有作用具有电压依电压依赖性。赖性。Ca2+ 静息态静息态开放态开放态失活态失活态钙离子通道状态钙离子通道状态ROI复活复活nifver、dil五、药理作用五、药理作用 负性肌力负性肌力：在不影响兴奋除极的情况下，在不影响兴奋除极的情况下， 心肌收缩性心肌收缩性,
8、,使心肌兴奋收缩脱耦联。使心肌兴奋收缩脱耦联。心心肌肌 负性频率和负性传导负性频率和负性传导：房室结传导速度房室结传导速度窦房窦房 结自律性结自律性心率心率保护缺血心肌：保护缺血心肌：心肌缺血心肌缺血细胞膜对细胞膜对Ca2+的通的通 透性透性外钙内流外钙内流或内或内Ca2+外流外流细胞内细胞内 特别是线粒体内特别是线粒体内Ca2+钙钙超负荷超负荷细胞死细胞死 亡。亡。 平平滑滑肌肌（1 1）血管）血管：血管平滑肌的肌浆网发育较差，血血管平滑肌的肌浆网发育较差，血 管收缩所需管收缩所需Ca2+主要来自细胞外，故对钙主要来自细胞外，故对钙 通道阻滞药药很敏感。通道阻滞药药很敏感。特点：特点：对小动
9、脉扩对小动脉扩 张作用强，尤其对痉挛状态的血管扩张作张作用强，尤其对痉挛状态的血管扩张作 用更强，用更强，对静脉影响小；对静脉影响小；对冠脉和脑血管对冠脉和脑血管 也有较强的扩张作用。也有较强的扩张作用。二氢吡啶类药物扩二氢吡啶类药物扩 血管作用最强。血管作用最强。（2 2）其他平滑肌其他平滑肌：本类药物可明显松弛支气管平：本类药物可明显松弛支气管平 滑肌，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管滑肌，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管 及子宫平滑肌。及子宫平滑肌。（1 1）减少钙内流，减轻）减少钙内流，减轻Ca2+超负荷所造成的超负荷所造成的 动脉壁损害。动脉壁损害。（2 2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白
10、质合成，）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成， 增加血管壁顺应性。增加血管壁顺应性。（3 3）抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。）抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。（4 4）硝苯地平可增加细胞内）硝苯地平可增加细胞内cAMP含量，降低胆固醇水平含量，降低胆固醇水平 抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 钙离子参与动脉粥样硬化的病理过程，如钙离子参与动脉粥样硬化的病理过程，如血管血管平滑肌平滑肌 增生、血管内壁的脂质沉积和纤维化。单用增生、血管内壁的脂质沉积和纤维化。单用效果欠佳。效果欠佳。红细胞：红细胞：膜稳定性与膜稳定性与Ca2+有密切关系，有密切关系，Ca2+ 增加，膜脆性增加，因红细胞膜富增加，
11、膜脆性增加，因红细胞膜富 含磷脂，含磷脂，Ca2+能激活磷脂酶使磷脂能激活磷脂酶使磷脂 降解，破坏膜结构。本类药可阻钙降解，破坏膜结构。本类药可阻钙 内流内流, ,保护钠、钙泵的活性保护钠、钙泵的活性, ,减轻减轻 Ca2+超负荷对红细胞的损伤。超负荷对红细胞的损伤。 血小板血小板 血小板被激活后，钙通道开放，血小板被激活后，钙通道开放， Ca2+，膜受体暴露，引起血小板，膜受体暴露，引起血小板 聚集及活性产物释放。本类药可阻聚集及活性产物释放。本类药可阻 钙内流；并促进膜磷脂合成，稳定钙内流；并促进膜磷脂合成，稳定 血小板膜。实验证明：地尔硫卓能血小板膜。实验证明：地尔硫卓能 抑制抑制TXA
12、2的产生和由的产生和由ADP、Adr、 5-HT等引起的血小板聚集。等引起的血小板聚集。 肾脏肾脏：研究证实本类药物有排钠利尿研究证实本类药物有排钠利尿 作用（与影响肾小管对电解质作用（与影响肾小管对电解质 的转运有关），并能增加肾血的转运有关），并能增加肾血 流量，这种保护作用对伴有肾流量，这种保护作用对伴有肾 功能障碍的高血压和心衰患者功能障碍的高血压和心衰患者 有重要意义。有重要意义。v 六、临床用途六、临床用途 E高血压高血压E心绞痛心绞痛E心律失常心律失常E脑血管疾病：尼莫地平、氟桂利嗪等能显著舒脑血管疾病：尼莫地平、氟桂利嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量张脑血管，增加脑血流量,
13、,可治疗短暂性脑缺可治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等疾病。血发作、脑血栓形成及脑栓塞等疾病。E其他：可用于外周血管痉挛性疾病其他：可用于外周血管痉挛性疾病, ,支气管哮支气管哮喘、偏头痛。喘、偏头痛。七、不良反应七、不良反应一般反应：颜面潮红、头痛、眩晕、踝部水肿、一般反应：颜面潮红、头痛、眩晕、踝部水肿、乏力、恶心、便秘等；乏力、恶心、便秘等；严重反应：低血压、心动过缓、房室传导阻滞、严重反应：低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制。心功能抑制。常用钙拮抗药常用钙拮抗药1.1.硝苯地平硝苯地平（nifedipine 心痛定心痛定 ）v药理作用药理作用特点及用途：特点及用途：扩张
14、扩张血管血管作用强：作用强：病变痉挛血管病变痉挛血管（心绞痛心绞痛、高血高血压压、肺动脉高压症肺动脉高压症 ）心脏选择性抑制作用弱心脏选择性抑制作用弱在体剂量大可反射性加快心率和房室传导在体剂量大可反射性加快心率和房室传导不良反应不良反应 舒张血管舒张血管头痛、低血压、肢端麻木等头痛、低血压、肢端麻木等外周水肿外周水肿 反射性兴奋交感神经反射性兴奋交感神经nif ver dil2.2.氨氯地平（氨氯地平（amlodipine，洛活喜）洛活喜）v药理作用特点：药理作用特点：起效慢，可减轻由扩血管所致的心率加快、头痛、起效慢，可减轻由扩血管所致的心率加快、头痛、面红等症状面红等症状口服吸收好，口服
15、吸收好，F高，高，t1/2达达3636小时小时血药浓度的峰谷波动小血药浓度的峰谷波动小促进缓激肽中介的促进缓激肽中介的NO的产生的产生防止或逆转心肌肥厚，抗防止或逆转心肌肥厚，抗TNFTNF-、白介素白介素 不良反应少不良反应少常用于治疗高血压常用于治疗高血压 3. 3.尼莫地平尼莫地平（nimodipine）v药理作用特点及用途：药理作用特点及用途：脂溶性高脂溶性高强效脑血管扩张作用药强效脑血管扩张作用药脑血管脑血管疾病疾病：蛛网膜下腔出血、缺血性脑卒：蛛网膜下腔出血、缺血性脑卒中、脑血管中、脑血管痉挛痉挛、脑供血不足脑供血不足、偏头痛偏头痛 4. 4.氟桂利嗪（氟桂利嗪（flunarizi
16、ne，西比林）西比林）v 药理作用特点及用途：药理作用特点及用途： 选择性扩张脑血管，防止缺血缺氧后神经选择性扩张脑血管，防止缺血缺氧后神经细胞内细胞内Ca2+蓄积所致的细胞损伤蓄积所致的细胞损伤促进红细胞的变形能力，改善微循环促进红细胞的变形能力，改善微循环治疗脑血管功能障碍：血管性痴呆、偏头治疗脑血管功能障碍：血管性痴呆、偏头痛、各种眩晕等痛、各种眩晕等 5. 5.维拉帕米维拉帕米（verapamil，异搏定）异搏定）v药理作用特点及用途：药理作用特点及用途：对心脏选择性作用强，对心脏选择性作用强，治疗阵发性室上速（首选）治疗阵发性室上速（首选）对血管有扩张作用，治疗高血压、冠心病对血管有扩张作用，治疗高血压、冠心病可减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性可减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性 6.6.地尔硫卓地尔硫卓（diltiazem）对心脏的作用同维拉帕米，对外周血管的作用接对心脏的作用同维拉帕米，对外周血管的作用接近于硝苯地平近于硝苯地平 思考题v简述钙通道阻滞药的药理作用及用途简述钙通道阻滞药的药理作用及用途v从维拉帕米和硝苯地平阻断钙通道的特点从维拉帕米和硝苯地平阻断钙通道的特点阐述两药的临床用途有何异同？阐述两药的临床用途有何异同？
