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1、2024/8/1111 1袁牧制作从西尼地平临床应用中国专家共识看N型钙通道阻滞作用主讲人：xxx 教授北京xx医院袁牧制作2024/8/1122 2西尼地平临床应用中国专家共识中国老年病学学会心脑血管病专业委员会发起人起人：胡大一、孙宁玲核心核心专家（按姓氏拼音排序）家（按姓氏拼音排序）：丁荣晶、董吁钢、傅向华、胡大一、华琦、李建超、刘新灿、宁田海、孙玲宁、汪道文、王浩、王琳、魏毅东、徐岩、余金明、张亮清、赵洛沙、赵学、赵水平、朱利军、邹阳春 执笔笔：丁荣晶2024/8/1133 3中国高血压疾病的现状3我国现有高血压患者我国现有高血压患者2.0 亿，每年新增亿，每年新增10001000万万
2、中国高血压防治指南2019历次全国调查高血压患病率历次全国调查高血压患病率(%)(%)2024/8/1144知晓率、治疗率、控制率低知晓率、治疗率、控制率低中国高血压防治指南2019中国高血压疾病的现状2024/8/1155钙离子钙离子拮抗剂拮抗剂血管平滑肌L型钙通道扩张扩张血管血管降低外周降低外周血管阻力血管阻力降压降压钙离子拮抗剂（CCB）阻滞反射性激活交感神经心率心率临床应用受临床应用受一定限制一定限制二氢吡啶类钙拮抗剂是临床应用最广的抗高血压药物二氢吡啶类钙拮抗剂是临床应用最广的抗高血压药物2024/8/1166西尼地平是新一代二氢吡啶类 钙拮抗剂大量分布于交感神经末梢大量分布于交感神
3、经末梢阻断后减少儿茶酚胺分泌阻断后减少儿茶酚胺分泌抑制交感神经活性抑制交感神经活性 在降压的同时不增加心率在降压的同时不增加心率传统传统CCB的主要作用位点的主要作用位点阻断后产生降压疗效阻断后产生降压疗效 N型型Ca2+通道通道L型型Ca2+通道通道西尼西尼地平地平2024/8/1177 7西尼地平临床药理学特性2024/8/1188西尼地平的药代动力学特性 1. 吸收、分布、消除吸收、分布、消除西尼地平口服经小肠上皮吸收部分药物分布于细胞膜脂质双层深部主要以代谢产物形式经尿液排出体内血浆蛋白结合率为99.3%2024/8/1199西尼地平的药代动力学特性血药浓度血药浓度达峰时间1.8-2.
4、2小时血药浓度随着使用剂量的增加而增加西尼地平无蓄积性饮食、肾功能和透析均不影响西尼地平在体内的血药浓度血浆半衰期2.1-2.5小时有效血药浓度维持时间23小时2.血药浓度：2024/8/111010西尼西尼地平地平N型钙通道L型钙通道有效有效阻滞阻滞阻滞阻滞作用弱作用弱西尼地平的药理学特性钙通道拮抗作用通道拮抗作用2024/8/111111西尼地平的药理学特性Ca2+通道：通道：交感神经抑制作用交感神经抑制作用钙离子通道的分类及作用L,N,P,Q,R,T2024/8/111212L-,N-型双重钙通道阻滞剂L-型钙通道阻滞剂交感神交感神经抑制作用抑制作用10 10 倍倍西尼地平的药理学特性F
5、urukawa等利用双微电压钳技术了解10种二氢吡啶类钙通道阻滞剂西尼地平强效阻滞L/N型双重钙离子通道Pharmacol Exp Ther,2019,291(12):4642024/8/111313交感神交感神经抑制作用抑制作用西尼地平可抑制交感神经兴奋交感神经抑制降压效果西尼地平西尼地平有有相 似硝苯地平无尼卡地平无马尼地平无Hosomo M,Hiruma T,Watanabe K, et al. Inhibitory effect of cilnidipine on pressor response to acute clod stress in soontaneously hypert
6、ensive ratsJ.Jpn J Pharmacol, 2019,69(2):119西尼地平的药理学特性Hosomo M等研究西尼地平对自发性高血压大鼠（SHRs）急性冷刺激后心血管及神经内分泌反应的作用。2024/8/11141414西尼地平的临床研究证据2024/8/111515西尼地平的临床研究证据原发性高血压患者24小时后仍有降低收缩压、舒张压和平均血压的作用同时血压昼夜节律未见波动西尼地平的降压效果超过24小时无停药后血压反跳现象西尼地平降西尼地平降压效效西尼地平24h平稳降压Sakata K,Shiotani M,Yoshida H,et al.Influence of bas
7、eline values on lipids, lipoproteins and fibrinolytic parameters during treatment of hypertension with cilnidipineJ.Pharmacol Res,2000,41(1):81西尼地平西尼地平5mg10mg20mg2024/8/111616西尼地平降西尼地平降压效果效果西尼地平降压作用和缓起效时间和降压效果相似都具有起效慢、维持久的特点Minami J,Ishimitsu T,Numable A,et al.Effect of new 1,4-dihydropyridine calci
8、um antagonist,cilnidipine,on 24h blood pressure, heart rate, and autonomic nerve activity in hypertensive patients comparison with amlodipineJ.Ther Res,2019,19(1):454周治疗西尼地平的临床研究证据2024/8/111717西尼地平降西尼地平降压效果效果国产西尼地平（安徽丰原药业）有效降压动态血压监测显示西尼地平降压的谷峰比值为52.53%，提示西尼地平每日1次口服可达到有效的降压效果。西尼地平的临床研究证据2024/8/111818
9、中华高血压杂志 2019年9月第20卷将目前发表的有关西尼地平降压疗效的研究进行Meta分析，共纳入服药时间大于8周、数据完整的随机对照研究17项（日本7项、中国10项），研究人数共1476人，对照药物为氨氯地平西尼地平与氨氯地平降压疗效meta分析西尼地平降压效果西尼地平降压效果西尼地平的临床研究证据2024/8/111919西尼地平降西尼地平降压效果效果西尼地平可以联系其他降压药物使用进一步降低血压对心率有一定控制作用普通高血压人群首选联合用药方案西尼地平的临床研究证据2024/8/112020西尼地平的临床研究证据交感神交感神经抑制作用抑制作用西尼地平可抑制心脏交感活Kazuyuki S
10、，Manabu S,Hiroshi Y,et al. Effects of amlodipine and cilnidipine on cardiac sympathetic nervous system and nerohormonal status in essential hypertensionJ.Hypertension,2019,33(6):1447洗脱率心脏/纵膈西尼地平氨氯地平 Sakata等对服用西尼地平和氨氯地平的原发性高血压患者，分别于服药前和服药后3个月做MIBG心脏显像。2024/8/112121交感神交感神经抑制作用抑制作用西尼地平西尼地平对LF/HF比值没有影响L
11、F/HF比值增加提示交感神经兴奋性增加。Minami J等观察西尼地平和硝苯地平缓释片对血压和心率的影响西尼地平的临床研究证据2024/8/112222肾保保护作用作用 心保心保护作用作用改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗同时扩张肾小球入球小动脉和出球小动脉，不增加肾内压，改善肾功能，降低蛋白尿的作用。改善血管内皮舒张功能作用，抗氧化，抑制血管平滑肌细胞增殖，改善动脉僵硬度，具有抗动脉粥样硬化的功能。改善左室肥厚，改善左室舒张收缩功能，增加冠脉血流量，抗心绞痛，降低心肌梗死面积和再灌注心律失常的风险。LN西尼地平的临床研究证据改善脑血流量改善脑血流量靶器官保护靶器官保护2024/8/112323健康
12、成年人口服西尼地平2.5-20mg，耐受性良好，未见不良反应超剂量（40mg/日）服用7天，耐受性好，仅有轻度头痛、流涕等不良反应，血液生化指标未见异常仅少数患者发生心悸、头痛头晕和面色潮红，提示西尼地平耐受性好安安全全性性好好安全性安全性期临床试验西尼地平的临床研究证据2024/8/112424临 床 应 用 建 议2024/8/112525临床应用建议用用药方法方法2024/8/112626不良反应的对策不良反应的对策临床应用建议2024/8/112727从共识看N型钙通道阻滞作用2024/8/112828看点1：西尼地平与ARB的协同作用2024/8/112929缬沙坦激活缬沙坦激活RA
13、S系统系统NSP0.05P0.01缬沙坦（mg）血浆 Ang II浓度（ % ）Am J Nephrol 2019;33:168175西尼地平与ARB的协同作用2024/8/113030西尼地平与ARB的协同作用SBP (mm Hg)nsnsnsnsP0.05P0.01西尼地平更大程度降低了西尼地平更大程度降低了SBP时间：minAm J Nephrol 2019;33:1681752024/8/113131缬沙坦 10模型组氨氯地平 0.3 氨氯地平 1缬沙坦 10模型组西尼地平 0.3 西尼地平1p0.001NSp0.01P0.05血浆肾素活性(ng/ml/h)西尼地平抑制了缬沙坦引起的肾
14、素活性的增强西尼地平抑制了缬沙坦引起的肾素活性的增强西尼地平与ARB的协同作用Am J Nephrol 2019;33:1681752024/8/113232血浆 Ang II (pg/ml)p0.01NSp0.01P0.05缬沙坦 10模型组氨氯地平 0.3 氨氯地平 1缬沙坦 10模型组西尼地平 0.3西尼地平1西尼地平降低了缬沙坦引起的血浆中西尼地平降低了缬沙坦引起的血浆中Ang水平的升高水平的升高西尼地平与ARB的协同作用Am J Nephrol 2019;33:1681752024/8/113333Am J Nephrol 2019;33:168175肾皮质NA水平(ng/g)NSN
15、SNSP0.05缬沙坦 10模型组氨氯地平 0.3 氨氯地平 1缬沙坦 10模型组西尼地平 0.3西尼地平1西尼地平抑制了缬沙坦引起的肾皮质西尼地平抑制了缬沙坦引起的肾皮质NA水平的升高水平的升高西尼地平与ARB的协同作用2024/8/113434Am J Nephrol 2019;33:168175西尼地平与ARB的协同作用2024/8/113535看点2：西尼地平抑制精神应激诱导的 升压反应2024/8/113636研究设计研究设计西尼地平对原发性高血压患者白大衣效应的有利影响西尼地平对原发性高血压患者白大衣效应的有利影响白大衣效应白大衣效应1717例具有白大衣效应的患者例具有白大衣效应的
16、患者西尼地平西尼地平10mg10mg，每日一次每日一次经过经过8 8周治疗周治疗测测量量西尼地平抑制精神应激诱导的升压反应Hypertens Res 2019; 29: 339-344Hypertens Res 2019; 29: 339-3442024/8/113737西尼地平对原发性高血压患者白大衣效应的有利影响西尼地平对原发性高血压患者白大衣效应的有利影响研究结果研究结果白大衣效应（ mmHg ）西尼地平抑制精神应激诱导的升压反应Hypertens Res 2019; 29: 339-344Hypertens Res 2019; 29: 339-344P70次次/分分显著增加心血管事件发
17、生率降压治疗心率不容忽视降压治疗心率不容忽视Lancet. 2019 Sep 6;372(9641):817-2134%34%53%53%46%46%心血管死亡心血管死亡心衰入院心衰入院心梗入院心梗入院冠脉成形术冠脉成形术38%38%p=0.0041p=0.0041p0.0001p0.0001p=0.0066p=0.0066p=0.037p=0.0370102030405060心血管事件风险增幅西尼地平与心率2024/8/114242静息心率每增加静息心率每增加5bpm显著增加心血管死亡、心梗、心衰等心血管事件发生率显著增加心血管死亡、心梗、心衰等心血管事件发生率8%16%7%心血管死亡心血管
18、死亡心衰入院心衰入院心梗入院心梗入院冠脉成形术冠脉成形术8%p=0.0005p0.0001p=0.052p=0.03401015520心心血血管管事事件件风风险险增增幅幅(%)降压治疗心率不容忽视降压治疗心率不容忽视Lancet. 2019 Sep 6;372(9641):817-21西尼地平与心率2024/8/114343第四代第四代CCB西尼地平西尼地平-真正避免反射性心率增加真正避免反射性心率增加 将目前发表的有关西尼地平与氨氯地平治疗前后心率变化的研究进行Meta分析，结果显示：西尼地平治疗前后心率变化无统计学意义（p=0.06），氨氯地平使心率升高（p=0.01）西尼地平与心率202
19、4/8/114444西尼地平西尼地平对静息心率的改静息心率的改变与基与基线心率之心率之间呈呈负相关性相关性Hypertens Res Vol. 30, No. 9 (2019)入选对象：2920例高血压患者观察时间：12周88周方法：西尼地平5mg-20mg+ARB联合治疗目的：西尼地平与血管紧张素受体阻断剂的 联合疗法对高血压患者血压和心率的影响西尼地平与心率2024/8/114545、西尼地平对静息心率的改变西尼地平对静息心率的改变与基线心率之间呈负相关性与基线心率之间呈负相关性139西尼地平与心率Hypertens Res Vol. 30, No. 9 (2019)2024/8/1146
20、46看点4：西尼地平可降低负荷状态下的血压增幅和心率增幅2024/8/114747运动交感神经激活高血压患者交感神经敏感性处于高敏感状态运动早期阶段（Bruce2级）运动HR (迅速)BP (SBP )多数患者HR达到（220-年龄）*70%HR负荷状态下血压和心率升高加重心脏负荷负荷状态下血压和心率升高加重心脏负荷中国行为医学科学2019年第7卷第3期：206-207西尼地平可降低负荷状态下的血压增幅和心率增幅2024/8/114848研究设计研究设计西尼地平可以降低负荷状态下的血压和心率增幅西尼地平可以降低负荷状态下的血压和心率增幅负荷血压负荷血压心率心率测测测测量量量量n=25,n=25
21、,西尼地平西尼地平5mg,5mg,每日每日1 1次次n=25,n=25,氨氯地平氨氯地平5mg,5mg,每日每日1 1次次5050例轻中度原发性高血压患者经例轻中度原发性高血压患者经2 2周安慰剂期后周安慰剂期后, ,随机分入西尼地平组和氨氯地平组，于安慰剂随机分入西尼地平组和氨氯地平组，于安慰剂期末和药物治疗期末和药物治疗8 8周末各进行周末各进行1 1次握力试验次握力试验中国循环杂志2019年6月第18卷第3期(总第121期)西尼地平可降低负荷状态下的血压增幅和心率增幅2024/8/114949西尼地平组和氨氯地平组服药前后握力试验中血压变化西尼地平组和氨氯地平组服药前后握力试验中血压变化
22、研究结果研究结果血压增幅mmHgSBPDBP中国循环杂志2019年6月第18卷第3期(总第121期)NSNSP0.01P0.01西尼地平可降低负荷状态下的血压增幅和心率增幅2024/8/115050西尼地平组和氨氯地平组服药前后握力试验中心率变化西尼地平组和氨氯地平组服药前后握力试验中心率变化研究结果研究结果NS心率增加幅度P0.01中国循环杂志2019年6月第18卷第3期(总第121期)西尼地平可降低负荷状态下的血压增幅和心率增幅2024/8/115151氨氯地平只能够降低静息状态氨氯地平只能够降低静息状态下的血压，而不能够降低负荷下的血压，而不能够降低负荷状态下的血压和心率的增幅。状态下的
23、血压和心率的增幅。西尼地平不仅可以降低静息西尼地平不仅可以降低静息状态下的血压，而且能够降状态下的血压，而且能够降低负荷状态下的血压和心率低负荷状态下的血压和心率的增幅，从而避免运动中高的增幅，从而避免运动中高血压患者的心肌缺血，保护血压患者的心肌缺血，保护心脏功能。心脏功能。结论西尼地平组和氨氯地平组服药前后握力试验中血压变化西尼地平组和氨氯地平组服药前后握力试验中血压变化中国循环杂志2019年6月第18卷第3期(总第121期)西尼地平可降低负荷状态下的血压增幅和心率增幅2024/8/115252看点5：抑制清晨交感激活有效抑制晨峰血压2024/8/115353西尼地平有效降低晨峰血压Car
24、diovasc Pharmacol ,2019;43:68-73SBPmmHg家里清晨收缩压诊室清晨收缩压基线治疗8周后43例正在接受药物治疗的清晨血压控制不佳的患者，经过西尼地平治疗8周后，家里和诊室清晨血压同时下降。P0.001P0.0012024/8/115454看点6：心脏的保护作用2024/8/115555西尼地平硝苯地平控释片6个月2/3框架心电图（ECG）-门控99m锝甲氧基异丁基异腈（MIBI）心肌单光子发射型计算机断层成像（SPECT）123I-间碘苄胍（MIBG）显像评估左心室舒张功能评估心脏交感神经活动最大充盈率1/3充盈率高峰充盈时间早期和延迟的心脏纵膈比率洗脱率研究设
25、计研究设计西尼地平改善高血压性心脏病患者左心室舒张功能西尼地平改善高血压性心脏病患者左心室舒张功能西尼地平对心脏的保护作用2024/8/115656P=0.02NSNSP=0.043NS基线6个月后最大充盈率(EDV/s)1/3充盈率(EDV/s)高峰充盈时间(ms)西尼地平对高血压性心脏病患者的心脏保护作用西尼地平对高血压性心脏病患者的心脏保护作用研究结果研究结果NS西尼地平对心脏的保护作用2024/8/115757基线6个月后西尼地平对高血压性心脏病患者的心脏保护作用西尼地平对高血压性心脏病患者的心脏保护作用研究结果研究结果P=0.02NSNSP=0.043P=0.024NS早期心脏/纵膈
26、延迟心脏/纵膈洗脱率(100%)西尼地平对心脏的保护作用2024/8/115858P0.02P0.004西尼地平改善西尼地平改善LVM优于于ACEI西尼地平对心脏的保护作用左心室质量 (g)喹那普利喹那普利西尼地平西尼地平P0.05左心室质量指数下降率DUGAGS EXPTL.CILN.RES.XXIX(3) 117-123(2019)2024/8/115959看点6：肾脏的保护作用2024/8/116060西尼地平西尼地平+RAS抑制抑制剂的抗蛋白尿作用的抗蛋白尿作用氨氯地平氨氯地平西尼地平西尼地平ACRACR CHANGE(%)Kidney International (2019) 72,
27、 15431549CARTER试验西尼地平对肾脏的保护西尼地平对肾脏的保护P0.01P0.052024/8/116161探讨看点背后的机制2024/8/116262N型钙通道与高血压的关系Cardiovascular Therapeutics 27 (2009) 1241392024/8/116363N型钙通道与高血压主要并发症的关系Cardiovascular Therapeutics 27 (2009) 1241392024/8/116464西尼地平西尼地平L/N双重钙通道阻滞作用图解双重钙通道阻滞作用图解西尼地平的药理机制2024/8/116565N-型型Ca 2+通道：通道：同时分布于
28、出同时分布于出/入球小动脉入球小动脉阻断阻断N-型型Ca 2+通道同时扩张出通道同时扩张出/入球小入球小动脉，降低肾小球压动脉，降低肾小球压L-型型Ca 2+通道：通道：仅分布于入球小动脉仅分布于入球小动脉阻断阻断L-型型Ca 2+通道主要扩张入球小动脉，通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球压升高肾小球压Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2019;100:342-353.致欣同时作用于致欣同时作用于L,N-型通道型通道传统传统CCB仅作用于仅作用于L-型通道型通道致欣同时扩张肾小球出入球小动脉西尼地平独特的肾脏保护作用机制西尼地平独特的肾脏保护作用机制65西尼地平的药理机制2024/8/116666西尼地平西尼地平扩张肾小球的作用更均衡小球的作用更均衡出出球球/入入球球小小动动脉脉扩扩张张比比例例Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2019;100:342-353.西尼地平的药理机制2024/8/116767寄寄语具有强效具有强效N型钙通道阻滞作用的钙拮抗剂型钙通道阻滞作用的钙拮抗剂在高血压治疗领域前景将更加美好在高血压治疗领域前景将更加美好2024/8/1168686868
