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1、精准医学精确诊断、个体化治疗时代：如何精确基因诊断如何最大延长每一个患者的总生存？如何尽可能接受一线、维持、二线等多线治疗？如何最大发挥每一种药物的疗效？Precisionmedicineisaphrasethatisoftenusedtodescribehowgeneticinformationaboutapersonsdiseaseisbeingusedtodiagnoseortreattheirdisease.NCITheCancerGenomeAtlas精准医学的前提：精准医学的前提：Maheswaran S. et al. NEJM 2008; 24;359(4):366-377精确
2、精确诊断断NSCLC的精准个体化治疗时代KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET未知2010以致癌驱动基因为靶点*以腺癌中的突变率为例非鳞癌鳞癌EGFR野生型EGFR突变鳞癌MET+EGFR突变KRAS突变ALK+其他野生型非鳞癌鳞癌NSCLC的治疗演变2008今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.J Clin Oncol. 2009;26:42324235.NaturalHistoryofLungCancer:Importanceofbiopsy
3、AdvancedStageIVUntreatedBoneBrainLiverAdrenalAdvanced-StageIVRefractorytoChemotherapyBoneBrainLiverAdrenalStagesI-IIISurgicallyResectedBoneBrainLiverAdrenalLungTissuesAvailableFrequentInfrequentRareAdaptedfromHerbstandwistubaNEnglJMed359:1367,20082009200420141984 - 2003NoknowngenotypeNoknowngenotype
4、Lung Adenocarcinoma2012Lung squamous cell cancer精确诊断IdentificationofGenomicAlterationsforNSCLCIOMReportEGFR-mu从组织学到外周血从组织学到外周血cf-DNA地理覆盖情况地理覆盖情况IGNITE 亚亚太地区太地区和和俄俄罗罗斯斯研究研究 90个中心个中心: n= 3500 名患者 来自亚太地区n=2500名患者来自俄罗斯n= 1000名患者 8IGNITE-RWS(现实世界研究）现实世界研究）NSCLC肿瘤组织与外周血肿瘤组织与外周血EGFR突变分子流行病学研究突变分子流行病学研究地方实验
5、室中心实验室EGFR检测生物标志物样本（可选）肿瘤样本血液样本地区中心实验室EGFR 检测9进进展期展期NSCLC （aNSCLC）的）的亚亚洲和俄洲和俄罗罗斯斯患者中患者中EGFR 突突变发变发生率的生率的诊诊断性研究断性研究：IGNITE 研究研究 IGNITE Study: EGFRmutationfrequencyADC952/2249(42.3%)non-ADC89/927(9.6%)ADC862/1749(49.3%)non-ADC75/525(14.1%)ADC90/500(18.0%)non-ADC15/402(3.7%)OverallAsiaPacRussiaTissue /
6、 cytology samples Plasma samples ADC397/1814(21.9%)non-ADC60/854(7.0%)ADC342/1301(26.3%)non-ADC31/445(6.9%)ADC55/513(10.7%)non-ADC29/409(7.1%)突变突变类型类型19-DelL858R G719XS768IL861Q阳性阳性数数野生型野生型阳性率阳性率备注备注组织组织样本样本48451229513341.67%1例例L858R/S768I1例例19Del/L861Q1例例G719X/S768I血浆血浆样本样本25281115517324.12%1例例L858
7、R/S768IRWS-外周血与组织外周血与组织 阳性一致率阳性一致率 58%OS:组织/细胞胞VS血血浆EGFRmutation组织/细胞学血浆样本两组大样本研究显示cfDNAEGFR突变特异性90%以上敏感性76%-82%OSBai , et al. J.Clin.Oncol:2009Mok T, et al. 2013 Lancet Oncology， Mok T, et al. 2013 ASCO Abstract 8021.敏感性敏感性为82%82%; ; 特异性特异性为92%92%，血血浆、组织检测的一致性的一致性78%78%敏感性为敏感性为76%；特异性为特异性为96%，组织、血浆
8、检测一致性组织、血浆检测一致性88%EGFR突变突变+(血浆血浆)EGFR突变突变-(血浆血浆)总数总数EGFR突变+(组织)692190EGFR突变-(组织)5129134总数74150224TumorCasenumberEGFR+EGFR-plasmaEGFR+631679EGFR-14137151Casenumber77153230*13作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药实现实时动态监测，预测耐药及复发提高全程管理水平指导用药指导用药实时监测实时监测循环而匀质的血液标本，在一定程度有效克服异质性匀质标本匀质标本未来可用未来可用ctDNA血液血液检测进行突行突变状
9、状态的的动态耐耐药复复发监测站在全程的角度看待疾病新角度：晚期NSCLC患者的全程管理全线思索患者分类优化药物精准医学精确诊断、个体化治疗时代：如何精确基因诊断如何最大延长每一个患者的总生存？如何尽可能接受一线、维持、二线等多线治疗？如何最大发挥每一种药物的疗效？策略：精准治疗，靶向先行策略：精准治疗，靶向先行肺癌精准治肺癌精准治疗，驱动基因阳性靶向先行基因阳性靶向先行ALK:Crizotinib,Ceritinib,Alectinib,AP26113,PF-06463922EGFR:Gefitinib,Erlotinib,Afatinib,DacomitinibROS1:Crizotinib
10、RET:CabozantinibMET:CrizotinibBRAF:DabrafenibHER2:Dacomitinib,AfatinibKRAS:SelumetinibAdenocarcinomaASCO2014,EducationBookMinutiG,etal.ExpertOpinBiolTher.2013;13:1401-12SquamouscellcarcinomaEGFR敏感突敏感突变从PFS和缓解率看，随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al
11、Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012研究研究RR中位中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.
12、2月LUX-LUNG361%vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月对于EGFR基因敏感突变患者，吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗客观缓解率(%)一线二线一线二线Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.NEJ002研究Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.10002040608001224
13、364860EGFR-TKI+含铂两药化疗(n=130)：OS35.9个月EGFR-TKI+无含铂两药化疗(n=34)：中位OS45.4个月仅含铂两药化疗(n=8)：中位OS13.5个月P=0.223时间 (月)OS (%)WJTOG3405研究OS分析对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存WJTOG3405研究显示：对于EGFR敏感突变患者，TKI都是不可缺少的首先首先应保保证不不错失最有效的治失最有效的治疗手段手段Gridelli,etal.LungCancer2011EGFR基因敏感突变的NSCLC患者死亡死亡死亡死亡患者只接受了一线的治疗一线EGFR-TKI二线化
14、疗(3线)一线化疗二线EGFRTKI一线EGFRTKIABCD理论生存期进展进展进展进展进展进展快速进展(3线)一线化疗快速进展WJTOG3405研究最研究最终OS结果分析果分析5年随年随访证实吉非替尼治吉非替尼治疗EGFR突突变晚期晚期NSCLC患者的生存患者的生存获益超益超过3年年顺铂/多西他多西他赛组中，中，8例患者例患者(9%)在其治在其治疗过程中从未接受程中从未接受EGFR-TKI治治疗；而；而吉非替尼吉非替尼组31例例(36%)的患者从未接受化的患者从未接受化疗；两；两组的生存期分的生存期分别为13.5和和44.5个月个月Yoshioka H, et al. 2014 ASCO A
15、bstract 8117.吉非替尼组无化疗(36%)吉西他滨+顺铂组无EGFR-TKI(9%)mOS(95%CI),月44.513.5 对于突变阳性患者，错失TKI治疗才是最可怕的问题！新策略新策略EGFR敏感突敏感突变与化与化疗联合合同步同步还是序是序贯？NEJ005/TCOG0902/试验设计SugarawaetalAnnalsofOncology00:17,doi:10.1093/annonc/mdv063NEJ005/TCOG0902/试验设计:ORR随机随机II期期EGFRm+n=8088%85%SugarawaetalAnnalsofOncology00:17,doi:10.109
16、3/annonc/mdv063NEJ005/TCOG0902/试验设计:PFS和和OSSugarawaetalAnnalsofOncology00:17,doi:10.1093/annonc/mdv063如何改善如何改善EGFR-TKI一一线治治疗EGFR突突变肺癌患者的效果肺癌患者的效果?联合化合化疗NEJ005/TCOG0902表明表明TKI/化化疗同步同步进行比行比TKI/化化疗序序贯交交替有替有优势下一个下一个临床床试验应该是是:对照照组: TKI一一线治治疗直至病情直至病情进展，然后化展，然后化疗作作为二二线治治疗实验组:TKI/化化疗同步同步进行行IIIB或或IV期肺期肺腺癌腺癌既
17、往未经治疗既往未经治疗EGFR敏感突变敏感突变ECOG PS 0-2 培美曲塞培美曲塞 (500mg/m2 d1) + 厄洛替尼厄洛替尼 (150mg d5-28) 或吉非替尼或吉非替尼 (250mg d5-28), q28d 厄洛替尼厄洛替尼 (150mg d1-28) 或吉非替尼或吉非替尼(250mg d1-28), q28d 培美曲塞培美曲塞 (500mg/m2 d1)+ 顺铂顺铂(75mg/m2 d1）, q28dR治疗持续直至发生中止治疗条件之一治疗持续直至发生中止治疗条件之一培美曲塞的两组同时补充维生素培美曲塞的两组同时补充维生素B12、叶酸与地塞米松、叶酸与地塞米松上海市胸科医院
18、上海市胸科医院科委课题科委课题OurstudydesignIIIB或或IV期肺期肺腺癌腺癌既往未经治疗既往未经治疗EGFR敏感突变敏感突变ECOG PS 0-2 培美曲塞培美曲塞 (500mg/m2 d1) + 厄洛替尼厄洛替尼 (150mg d5-28) 或吉非替尼或吉非替尼 (250mg d5-28), q28d 厄洛替尼厄洛替尼 (150mg d1-28) 或吉非替尼或吉非替尼(250mg d1-28), q28d 培美曲塞培美曲塞 (500mg/m2 d1)+ 顺铂顺铂(75mg/m2 d1）, q28d治疗持续直至发生中止治疗条件之一治疗持续直至发生中止治疗条件之一培美曲塞的两组同时
19、补充维生素培美曲塞的两组同时补充维生素B12、叶酸与地塞米松、叶酸与地塞米松主要终点：主要终点：PFSPFS次要终点：次要终点：O ORRRR、DCRDCR、安全性、安全性、OSOS、动态监测外周血、动态监测外周血EGFREGFR突变状态突变状态分层因素：性别；年龄；吸烟史；临床分期；分层因素：性别；年龄；吸烟史；临床分期；ECOG PSECOG PS评分评分贝伐伐单抗抗联合合EGFRTKI作作为一一线治治疗A+T吉非替尼吉非替尼联合合贝伐伐单抗作抗作为一一线药物治物治疗EGFR激活突激活突变的晚期的晚期NSCLC的的临床床期期试验:冈山肺癌研究山肺癌研究试验1001Ichihara,Eiki
20、MD,PhD*;Hotta,KatsuyukiMD,PhD*;Nogami,NaoyukiMD,PhD;Kuyama,ShoichiMDJournalofThoracicOncology:March2015-Volume10-Issue3-p486491厄洛替尼单独或联合贝伐单抗作为一线药物治疗厄洛替尼单独或联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR突变的非鳞状突变的非鳞状NSCLC(JO25567):一个开放的，随机，多中心，一个开放的，随机，多中心，期试验期试验Takashi Seto, Terufumi Kato, Makoto Nishio, Koichi Goto, Shinji Atag
21、i, Yukio Hosomi, Noboru Yamamoto, Toyoaki Hida, Makoto Maemondo,The Lancet Oncology 2015; 15: 1236-1244表2.缓解率和疾病控制率Copyright2015JournalofThoracicOncology.PublishedbyLippincottWilliams&Wilkins.33吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期激活突变的晚期NSCLC的临床的临床期试验期试验:冈山肺冈山肺癌研究试验癌研究试验1001Ichihara,Eiki;
22、Hotta,Katsuyuki;Nogami,Naoyuki;Kuyama,Shoichi;Kishino,Daizo;Fujii,Masanori;Kozuki,Toshiyuki;Tabata,Masahiro;Harada,Daijiro;Chikamori,Kenichi;Aoe,Keisuke;Ueoka,Hiroshi;Hosokawa,Shinobu;Bessho,Akihiro;Hisamoto-Sato,Akiko;Kubo,Toshio;Oze,Isao;Takigawa,Nagio;Tanimoto,Mitsune;Kiura,KatsuyukiJournalofThor
23、acicOncology.10(3):486-491,March2015.doi:10.1097/JTO.0000000000000434图表表1图表1.A.42个患者的无进展生存期曲线.B.不同EGFR突变状态的无进展生存期曲线.实线,EGFR19外显子缺失;虚线,21外显子L858R突变.灰线代表95%可信区间Copyright2015JournalofThoracicOncology.PublishedbyLippincottWilliams&Wilkins.34吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期激活突变的晚期NSCLC的临床的
24、临床期试验期试验:冈山肺癌研究试验冈山肺癌研究试验1001Ichihara,Eiki;Hotta,Katsuyuki;Nogami,Naoyuki;Kuyama,Shoichi;Kishino,Daizo;Fujii,Masanori;Kozuki,Toshiyuki;Tabata,Masahiro;Harada,Daijiro;Chikamori,Kenichi;Aoe,Keisuke;Ueoka,Hiroshi;Hosokawa,Shinobu;Bessho,Akihiro;Hisamoto-Sato,Akiko;Kubo,Toshio;Oze,Isao;Takigawa,Nagio;Ta
25、nimoto,Mitsune;Kiura,KatsuyukiJournalofThoracicOncology.10(3):486-491,March2015.doi:10.1097/JTO.0000000000000434图表表2图表2.42个患者的总生存期曲线.灰线代表95%可信区间.Copyright2015JournalofThoracicOncology.PublishedbyLippincottWilliams&Wilkins.35吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗疗EGFR激活突变的晚期激活突变的晚期NSCLC的临床的临床期期试验试验:冈山肺癌
26、研究试验冈山肺癌研究试验1001Ichihara,Eiki;Hotta,Katsuyuki;Nogami,Naoyuki;Kuyama,Shoichi;Kishino,Daizo;Fujii,Masanori;Kozuki,Toshiyuki;Tabata,Masahiro;Harada,Daijiro;Chikamori,Kenichi;Aoe,Keisuke;Ueoka,Hiroshi;Hosokawa,Shinobu;Bessho,Akihiro;Hisamoto-Sato,Akiko;Kubo,Toshio;Oze,Isao;Takigawa,Nagio;Tanimoto,Mitsun
27、e;Kiura,KatsuyukiJournalofThoracicOncology.10(3):486-491,March2015.doi:10.1097/JTO.0000000000000434Takashi Seto, Terufumi Kato, Makoto Nishio, Koichi Goto, Shinji Atagi, Yukio Hosomi, Noboru Yamamoto, Toyoaki Hida, Makoto Maemondo,The Lancet Oncologie 2015; 15: 1236-1244TKI治疗治疗EGFR突变患者疾病进展后突变患者疾病进展后
28、该怎么办该怎么办?-III代代EGFR-TKIALKALKOMA克唑替尼在克唑替尼在ALK 阳性晚期非鳞非小细阳性晚期非鳞非小细胞肺癌中一线治疗与化疗对比胞肺癌中一线治疗与化疗对比PROFILE1014SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:21677739研究研究设计主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移非鳞NSCLC无既往治疗的晚期患者ECOGPS02病灶可测量经治稳定的脑转移患者可入组N=343克克唑替尼替尼250mgBIDPO,连续用用药(N=172)培美曲塞培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡或卡铂AUC56q3w,6个周期个
29、周期(N=171)研究终点主要终点PFS(RECISTv1.1,IRR审核)次要终点ORROS安全性患者生活质量报告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D)随机分组疾病进展后允许交叉至克唑替尼组caALK状态由中心实验室检测，采用AbbottsVysisALKBreakApartFISHProbeKitb分层因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亚洲人vs.非亚洲人，脑转移（有vs.无）cIRR审核b研究时间：2011-012013-07SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:21677740基基线临床特征床特征（ITT人群）人群）a特征特征克唑替尼克唑替尼
30、组组(N=172)化疗组化疗组(N=171)年龄年龄,岁岁中位（范围）中位（范围）52(2276)54(1978)性别性别,n(%)男男68(40)63(37)种族种族,n(%)b高加索人高加索人亚洲人亚洲人其他其他91(53)77(45)4(2)85(50)80(47)6(4)吸烟吸烟,n(%)无吸烟史无吸烟史既往吸烟既往吸烟目前吸烟目前吸烟106(62)56(33)10(6)112(65)54(32)5(3)组织学组织学,n(%)腺癌腺癌大细胞癌大细胞癌腺鳞癌腺鳞癌其他其他158(92)3(2)5(3)6(3)159(93)8(5)1(1)3(2)ECOGPS,n(%)c0/12161(9
31、4)10(6)163(95)8(5)疾病范疾病范围,n(%)局部晚期局部晚期转移移4(2)168(98)3(2)168(98)距离首次距离首次诊断的断的时间,月月中位（范中位（范围） ）1.2(0.0114.0)1.2(0.093.6)脑转移脑转移,n(%)存在存在45(26)47(27)a两组间特征比较均无统计学意义b种族由患者自行报告C筛选时评分；克唑替尼组一个患者未报告SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:21677741 克克唑替尼替尼组(N=172)化化疗组(N=171)事件事件, n (%)100 (58)137 (80)中位中位, 月月10.97.0H
32、R (95% CI)0.45 (0.350.60)Pa0.001PFS率(%)10080604020005101520253035时间（月）17212065381971017110536122100风险人数克唑替尼组化疗组SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:216777主要主要终点：点：PFS（IRR审核，核，ITT人群）人群）a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验42OS（ITT人群）人群）数据截止时数据截止时26%的患者死亡，两组中位的患者死亡，两组中位OS均未达到均未达到未对交叉导致的混杂效应进行校正未对交叉导致的混杂效应进行校正120个化疗组患者（个化疗
33、组患者（171人，人，70%）在疾病进展后接受克唑替尼治疗在疾病进展后接受克唑替尼治疗21个克唑替尼组患者（个克唑替尼组患者（172人，人，12%）在疾病进展后接受含铂化疗）在疾病进展后接受含铂化疗数据截止：2013-11-30；NR,未达到a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验生存率生存率(%)10080604020005101520253035时间（月）时间（月）1721521238044243017114611274472140风险人数风险人数克唑替尼组克唑替尼组化疗组化疗组 克克唑替尼替尼组(N=172)化化疗组(N=171)中位中位OS, 月月NRNRHR (95% CI)0.82
34、 (0.541.26)Pa0.36SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:216777对于明确的突变阳性患者，均首选推荐的应为TKI治疗策略策略:精准治疗，需全程管理精准治疗，需全程管理站在站在全程全程的角度看待疾病的角度看待疾病确确诊患者：晚期肺癌的全程管理患者：晚期肺癌的全程管理全线思索患者分类优化药物一线治疗二线治疗维持治疗一线B维持A全线思索：延长患者总生存一线C维持一线二线D维持一线二线后续让患者接受更多患者接受更多线治治疗后续治疗一线维持二线PDPD三线PDPDPD制定考虑让患者接受更多患者接受更多线治治疗Sun JM, et al. Journal of
35、 Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545.1线治疗只1线回顾分析维持治持治疗维持组让更多患者接受有效治疗不维持力比泰(n=359)：中位6.90个月安慰剂(n=180):中位5.59个月未调整HR:0.5995%CI=0.47-0.74)p0.00001时间(月)03691215180.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS1.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰(n=359)：中位16.9个月安慰剂(n-180)：中位14.0个月OS时间(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191
36、PFSPaz-AresLG,etal.JClinOncol.2013Aug10;31(23):2895-902.OS维持组不维持驱动基因阳性患者尤其基因阳性患者尤其应接受更多接受更多线治治疗ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI和化疗(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月仅化疗(n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗vs.仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKIvs.仅化疗：P=0.057Log-rankP值0.0001靶向精准
37、治靶向精准治疗带来来显著的生存著的生存获益益Kris MG, et al. WCLC 2013 PL03.07; Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.1.00.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252时间 (年)有驱动基因，接受靶向治疗 (n=264)无驱动基因 (n=361)有驱动基因，未接受靶向治疗 (n=313)生存率3.5y2.12.4LCMC 1.0: 数据完整患者的生存随访数据完整患者的生存随访(n=938)建议：伴有已确定驱动突变的患者，接受靶
38、向治疗是延长生存时间必须选择动态基因组检测有助于临床医生选择正确的个体化治疗策略2015NCCN指南：晚期指南：晚期NSCLC治治疗路径路径晚期NSCLC明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测；劝告戒烟鳞癌腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLCEGFR突变检测；ALK突变EGFR突变(+)ALK基因(+)EGFR突变(-)ALK基因(-)EGFR突变未知ALK基因未知不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者PS0-2分患者进入一线化疗进入一线治疗PS0-2分患者进入一线化疗PS0-2分患者进入一线化疗明确组织学类型明确分子分型NCCNguideline
39、NSCLC站在站在全程全程的角度看待疾病的角度看待疾病新角度：晚期新角度：晚期NSCLC患者的个体化精准治患者的个体化精准治疗全线思索患者分类优化药物晚期晚期NSCLC治治疗药物物化疗顺铂卡铂健择紫杉醇多西他赛长春瑞滨力比泰TKI贝伐单抗吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼单抗及免疫靶向药物CTL-A4PD-1PDL-1无疾病无疾病进展生存展生存(PFS)ITT人群含共变量的Cox分析通通过亚组进行治行治疗的交互的交互检验, p0.0001HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001EGFR突突变阳性阳性吉非替尼吉非替尼 (n=132)卡卡铂/紫杉醇紫杉醇 (n=
40、129)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼吉非替尼C / P0.00.20.40.60.81.0无进展生存率无无进展生存患者：展生存患者：月月EGFR突突变阴性阴性HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.00019142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率吉非替尼吉非替尼 (n=91)卡卡铂/紫杉醇紫杉醇 (n=85)月月Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.EGFR突突变：EGFR-TKI药物物疗效的效的预测因子因子克
41、唑替尼(n=172a)力比泰(n=99a)多西他赛(n=72a)Events,n(%)100(58)72(73)54(75)Median,mo7.74.22.6HRb(95%CI)0.59(0.43to0.80) 0.30(0.21to0.43)P0.00040.0001PFS (%)1008060402000510152025Time (months)17293381120 993612310 7213 310No. at riskCrizotinibPemetrexedDocetaxelPFSShaw AT, et al. 2012 ESMO Abstact LBA1.a: 治疗人群 克唑
42、替尼组1例患者因未接受治疗而排除，化疗组3例患者因未接受治疗而排除; b vs. 克唑替尼ALK基因重排：克唑替尼疗效的预测因子PD-L1状态a(n=53)RECIST1.1ORRbPD率cIHC3(n=6)83%(5/6)17%(1/6)IHC2及3(n=13)46%(6/13)23%(3/13)IHC1/2/3(n=26)31%(8/26)38%(10/26)所有患者(IHC0/1/2/3及7例PD-L1状态不明的患者;n=53)23%(12/53)40%(21/53)治疗及缓解持续时间时间, 周组织学学 IHCNS IHC 0S IHC 3NS IHC 0NS IHC 1NS IHC 0
43、S IHC 2NS IHC 3S IHC 3NS IHC 3NS IHC 0NS IHC 3NS IHC 1eaIHC3:10%的肿瘤免疫浸润细胞PD-L1阳性(IC+);IHC2及3:5%的肿瘤免疫浸润细胞PD-L1阳性;IHC1/2/3:1%的肿瘤免疫浸润细胞PD-L1阳性;IHC0/1/2/3:所有肿瘤免疫浸润细胞PD-L1状态可评价.bORR包括研究者按照RECIST1.1标准判断的确认及未确认的PRc最佳反应是PD.d在治疗期间，患者由于个体剂量从1mg/kg爬升到20mg/kg接受了超过一年的MPDL3280Ae根据研究者判断，患者任能从继续治疗中获益.截止2012年10月1日，患
44、者初始剂量为1-20mg/kgDatacutoffApril30,2013.Soriaetal.ECC,2013.NS,非鳞癌S,鳞癌MPDL3280AIa期期:NSCLC在在PD表达表达与与缓解持解持续期关系上的期关系上的经验12例治例治疗缓解中的解中的11例例NSCLC患者在治患者在治疗期期间及及结束后保持束后保持缓解的状解的状态d临床指南推荐TKI用于突变未知的复治NSCLC患者总结“循循证医学医学”时代代进入入“精准医学精准医学”的的时代代肺癌精准治肺癌精准治疗的策略：的策略：1所有患者，精确诊断2突变患者，精准治疗3治疗患者，全程管理共创共享共赢计划计划准备准备运行运行分析分析国家肺
45、癌精准医学大数据中心欢迎各位迎各位专家莅家莅临上海市胸科医院指上海市胸科医院指导！617月月16日日肺癌精准医学新技术培训班。中国医师学会肺癌新技术肺癌精准医学新技术培训班。中国医师学会肺癌新技术培训基地，上海市肿瘤靶分子专委会、上海市胸科医院举办培训基地，上海市肿瘤靶分子专委会、上海市胸科医院举办LUX-Lung3&LUX-Lung6研究研究设计Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.IIIB/IV期肺腺癌肿瘤组织EGFR突变既往未针对晚期/转移性疾病的化疗或EGFR抑制剂ECOGPS0或1阿法替尼40mg/dPOLUX-Lung3：顺铂+培美曲塞，
46、最多6周期LUX-Lung6：顺铂+吉西他滨，最多6周期主要终点：PFS(独立评估)次要终点：ORR,DCR,OS,患者自述结果,安全性分层因素：EGFR突变类型(Del19/L858R/其他)；种族(仅LUX-Lung3)(亚裔/非亚裔RLUX-Lung3&6合并分析合并分析显示，示，TKI治治疗组总生存生存显著著优于化于化疗组Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945 48化疗 (n=212)：中位24.3个月阿法替尼 (n=419)：中位27.3个月HR=0
47、.81; 95%CI:0.66-0.99P=0.0374时间 (月)OS (ITT)分析原因可能是由于分析原因可能是由于LUX-Lung3&6后后续治治疗更更为均衡均衡Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.AF(n=203)PC(n=104)AF(n=216)GC(n=108)中止治疗, N (%)184 (100)104 (100)194 (100)108 (100) 后续全身治疗 (%)78856365 化疗 (%)71475927 EGFR-TKI (%)44752656 厄洛替尼33421120 吉非替尼15421036 阿法替尼17- AZ
48、D929111- Dacomitinib-1- 埃克替尼-63 联合EGFR-TKI3933 其他全身治疗* (%)3234 放疗 (%)172020*包括研究性药物，单克隆抗体，不以EGFR为靶点的蛋白激酶抑制剂等分析分析显示，示，19DEL组与与21组存在存在OS差异差异Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.Meta分析分析显示：示：19DEL与与21L858R的的PFS虽有所差异，但两有所差异，但两组PFS均均优于化于化疗组Zhang L, et al, 2014 ASCO Abstract 8107.不论Del19还是L858R突变患者一线使用TKI较化疗均获得显著PFS获益Zhang L, et al, 2014 ASCO Abstract 8107.19DEL21L858R谢谢谢！谢！
