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1、上海科新生物技术股份有限公司 朱雪虹 综述RA的相关简介RA的最新ACR诊断标准RA的血清学标志（相关自身抗体）CCP与RA的诊断与预后CCP与其他相关疾病CCP与RA的治疗类风湿关节炎（RA）RA 是最常见的关节炎症性疾病，发达国家成人的发病率是12RA病因不明RA可发生在任何年龄，但常见3555岁女性发病RA属于慢性疾病，以阶段性发着与缓解交替为特征软软骨骨关关节节囊囊滑液滑液腔腔滑膜滑膜滑膜炎症滑膜炎症关关节节翳翳健康健康RA巨噬巨噬细细胞胞纤维纤维原原细细胞胞淋巴淋巴细细胞胞树树状突状突细细胞胞浆细浆细胞胞中性粒中性粒细细胞胞内皮内皮细细胞胞RA的发病机制关节炎症示意图未充分的清除未充
2、分的清除对调节对调节抗原的免疫反抗原的免疫反应应垂死垂死细细胞的凋亡胞的凋亡/坏死坏死关关键键蛋白的蛋白的调节调节（例如，瓜氨酸化）例如，瓜氨酸化）免疫复合物的形成免疫复合物的形成 免疫激活和炎症免疫激活和炎症类风湿关节炎（RA）许多报道显示在疾病发生2年内即可发生实质性不可逆的损失早期治疗可以减缓疾病进程；新治疗药物可以缓解病情早期明确诊断RA非常重要，可以及早对症治疗诊断性生化指标可以辅助鉴别RA与其他风湿性疾病，特别是在发病的早期RA继发性骨侵蚀RA影像学Decreased joint spaces骨侵蚀关节畸形类风湿关节炎（RA）早期RA:最近有研究者认为，可将病程小于周者称为非常早期
3、，病程在周至年之间者称为早期。在治疗上强调尽早应用慢作用抗风湿药，以控制病变的进展。研究证实，发病后个月内接受治疗的患者，预后明显好于个月后开始治疗者。未分化关节炎概念的提出：出现外周关节炎而不符合任何其他关节炎诊断标准者可考虑为未分化关节炎。但应长期随访是否为某些结缔组织病的早期表现。早早诊诊断，早治断，早治疗疗，对对于于RA患者尤患者尤为为重要重要目前诊断RA的手段没有合适的简单诊断检测，往往需要经过长达数月时间的观察首先依赖于临床、放射影像学和免疫学特征自1987年美国风湿病协会采用风湿病学标准（ACR），要求4/7阳性表现即可诊断RA。但1987年ACR标准对于早期RA诊断不适用，因为
4、在发病早期常常缺乏这些临床指征。1987年ACR诊断标准以下7项中出现4项阳性，其中14项持续6周阳性：关节晨僵大于1小时3个或更多部位关节炎腕关节炎对称性关节炎皮下结节类风湿因子（RF）阳性手指或腕关节的侵蚀和或骨质疏松（osteopenia）1987年ACR只是一个分类标准虽然在许多研究中被采用，但1987年制定的ACR标准不是金标准。1987年的ACR标准适用于RA分类而非RA早期诊断ACR分类标准中采用的实验室指标是RFRF 不是RA特异指标2009年ACR对RA的诊断标准进行了修订，旨在于及早鉴别早期炎症关节炎患者，并对他们加以治疗，以防止病情进展到符合1987的RA诊断标准2009
5、年ACR诊断标准新的诊断标准采用了评分制，为患者评分为0-10分，从关节受累、血清学、症状持续时间、急性期反应物四个方面来考量。新的诊断标准指出：患者评分在6分及以上者确诊可RA该标准也适用于鉴别可疑RA与非RA，这一界定分数大致设为3-4分2009年ACR诊断标准（一）Domain: Joint involvement范畴：关节受累 1 medium-large joint (0 points) 一个中等大关节（0分） 2-10 medium-large joints (1 point) 2-10个中等大关节（1分） 1-3 small joints (2 points) 1-3个小关节（2
6、分） 4-10 small joints (3 points) 4-10个小关节（3分） More than 10 small joints (5 points) 大于10个小关节（5分）2009年ACR诊断标准（二）Domain: Serology范畴：血清学指标血清学指标 Not positive for either rheumatoid factor or anticitrullinated protein antibody (0 points) RF或抗CCP抗体均为阴性（0分） At least one of these two tests are positive at low
7、titer, defined as more than the upper limit of normal but not higher than three times the upper limit of normal (2 points) 至少RF和抗CCP中一项弱阳性，规定高于正常人上限水平且低于三倍正常人上限水平（2分） 1 test is positive at high titer, defined as more than three times the upper limit of normal (3 points)RF和抗CCP抗体中至少一项强阳性，规定高于3倍正常人上限水
8、平（3分）2009年ACR诊断标准（三）Domain: Duration of synovitis范畴：症状持续时间 Less than 6 weeks (0 points) 小于6周（0分） 6 weeks or longer (1 point) 大于或等于6周（1分）2009年ACR诊断标准（四）Domain: Acute phase reactants范畴：急性期反应物 Neither C-reactive protein nor erythrocyte sedimentation rate is abnormal (0 points) C反应蛋白和血沉均正常（0分） Abnormal
9、CRP or abnormal ESR (1 point) C反应蛋白或血沉异常（1分）Note: Patients receive the highest point level they fulfill within each domain. For example, a patient with five small joints involved and four large joints involved scores 3 points. 备注：患者接受每个评分范畴的最高评分。例如：患者5个小关节同时4个大关节受累，评分为3分类风关类风关(RA)(RA)的自身抗体的自身抗体RARA相
10、关抗体相关抗体 类风湿因子类风湿因子类风湿因子类风湿因子（RFRFRFRF） 抗抗抗抗RA33RA33RA33RA33抗体抗体抗体抗体早期诊断、监控早期诊断、监控早期诊断、监控早期诊断、监控病情发展、提病情发展、提病情发展、提病情发展、提示预后示预后示预后示预后RARARARA指标指标指标指标 抗环瓜氨酸肽抗体抗环瓜氨酸肽抗体抗环瓜氨酸肽抗体抗环瓜氨酸肽抗体( ( ( (CCPCCPCCPCCP）RARARARA特异抗体特异抗体特异抗体特异抗体6-6-6-6-磷酸葡萄糖异构酶磷酸葡萄糖异构酶磷酸葡萄糖异构酶磷酸葡萄糖异构酶GPIGPIGPIGPIanti-p68/anti-BiPanti-p6
11、8/anti-BiPanti-p68/anti-BiPanti-p68/anti-BiP抗聚丝蛋白抗体群：抗聚丝蛋白抗体群：抗核周因子（抗核周因子（抗核周因子（抗核周因子（APFAPFAPFAPF）抗角蛋白抗体（抗角蛋白抗体（抗角蛋白抗体（抗角蛋白抗体（AKAAKAAKAAKA）抗聚丝蛋白抗体（抗聚丝蛋白抗体（抗聚丝蛋白抗体（抗聚丝蛋白抗体（AFAAFAAFAAFA）抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体（体（体（体（MCVMCVMCVMCV）抗环瓜氨酸肽抗体抗环瓜氨酸肽抗体抗环瓜氨酸肽抗体抗环瓜氨酸肽抗体( ( ( (CCPCCPC
12、CPCCP）RA的相关抗体类风湿因子（RF）IgM RF检测是诊断RA常规实验针对IgG Fc片段的自身抗体诊断RA的临床敏感性65-80%诊断RA的临床特异性较低在其他炎症性疾病中出现阳性在1015的健康人出现阳性RA的相关抗体Anti-RA33Anti-RA33和和A Anti-nti-calpastatincalpastatinAnti-RA33针对hnRNP A2蛋白自身抗体RA35%SLE23%MCTD38%其他CTD 3%Hassfeld et al., Arthritis Rheum 1995, 38: 777-785Anti-calpastatinCalpastatin是钙依赖
13、性中性半胱氨酸蛋白酶calpain.的抑制剂，出现在RA患者滑液RA57%SLE27%PM/DM 24%SSc8%Mimori et al., Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92: 7267-7271RA的特异性自身抗体anti-p68/anti-BiPanti-p68/anti-BiP和和anti-anti-GPIGPIanti-p68/anti-BiP针对BiP stress蛋白的自身抗体，在RA患者滑膜液中过渡表达，抗原表位包含一半糖类 。敏感性68%特异性90% Bl et al., Ann Rheum Dis 1998, 57: 220-225; Arth
14、ritis Rheum 2001, 44: 754-760.anti-GPI在K/BxN T 细胞受体转基因小鼠，抗GPI (糖-6-磷酸异构酶)自身抗体与发生关节炎相关。敏感性 64%特异性90% Schaller et al., Nat Immunol 2001, 2: 746-753 edited 4-11-01RA的特异性自身抗体抗聚丝蛋白抗体群一组针对含瓜氨酸蛋白的自身抗体，对诊断RA非常特异，因为采用不同方法检测，这组抗体被命名为许多不同的名称APF （抗核周因子抗体）AKA （抗角蛋白抗体）AFA （抗丝集蛋白抗体）Anti-Sa 抗体Anti-CCP （cyclic citru
15、llinated peptide） ：环瓜氨酸肽 19971997抗聚丝蛋白抗体群的抗原抗聚丝蛋白抗体群的抗原决定簇与决定簇与瓜氨酸残基瓜氨酸残基有关有关 19931993APFAPF的抗原为前聚丝蛋白部分的抗原为前聚丝蛋白部分去磷酸化产物去磷酸化产物 19791979发现以鼠食管角质层为底物的发现以鼠食管角质层为底物的 RARA特异性的抗体特异性的抗体AKA AKA 19641964发现以颊粘膜上皮细胞核周围的角质透明蛋白颗粒发现以颊粘膜上皮细胞核周围的角质透明蛋白颗粒为底物的为底物的 RARA特异性抗体特异性抗体APF APF 抗聚丝蛋白抗体群抗聚丝蛋白抗体群研究回顾研究回顾 199199
16、9 9发现抗发现抗CCPCCP对对RARA的特异性的特异性Novel exciting antibodiesin Rheumatoid Arthritis 抗核周因子（抗核周因子（APF）抗角蛋白抗体（抗角蛋白抗体（AKA）抗聚丝蛋白抗体（抗聚丝蛋白抗体（AFA）抗抗CCP抗体抗体 对应抗原对应抗原颊黏膜颊黏膜前聚丝蛋白部分前聚丝蛋白部分去磷酸化产物去磷酸化产物 聚丝蛋白的核心抗原聚丝蛋白的核心抗原多肽衍生物多肽衍生物 抗抗聚丝蛋白抗体群聚丝蛋白抗体群食道上皮食道上皮前聚丝蛋白及前聚丝蛋白及其中其中/酸性异构体酸性异构体 纯化聚丝蛋白纯化聚丝蛋白L-精氨酸残基(+ 负荷)L-瓜氨酸残基(中性)
17、脱精氨酸脱精氨酸肽肽酶酶 (PAD)Ca2+抗瓜氨酸蛋白抗体线性瓜氨酸多肽（CCP1多肽）线性瓜氨酸多肽对诊断RA非常特异特异性（98%）敏感性（35-45%）继续研究以期发现更好的标志物，通过在特定的含瓜氨酸的肽库中筛查，发现了CCP2多肽。这些多肽与丝集蛋白或其他蛋白无同源性。特异性（98%）敏感性（75%）合成瓜氨酸多肽（CCP2多肽）环瓜氨酸多肽（CCP）环化增加了识别针对RA自身抗体的能力cfR-cycHQCHQESTRGRSRGRCGRSGScfc1-cycHQCHQESTXGRSRGRCGRSGS环瓜氨酸肽 （CCP）包被在 ELISA微孔板，显示出诊断RA的特异性 98% 敏感
18、性增加为（75%）Schellekens et al. Arthritis Rheum 2000, 43:155-163CCP1CCP2RFnpos%npos%npos%类风湿关节炎183183124124686818318314314378781831831491498181健康鲜血员2746295119511SLE601259005958硬皮病6235620062915Osteo arthritis270027002714反应性关节炎4012401240410多肌炎600060355459原发性干燥综合症596105946591729血管炎3000300030413Psoriasis291
19、329131900克隆恩病400040004000溃疡性结肠炎400040004000非RA患者合计44744712123 34464469 92 243043045451010CCP及RF的敏感性特异性比较315例具有风湿病征兆的新进发病患者118例RA患者（以1987年ACR为诊断标准）146例非RA患者（OA, SLE等）51例未明确诊断患者（从研究中排除）de Rycke et al. Ann Rheum Dis 2004; 63:1587-1593将将RF与与CCP抗体的抗体的临临界界值值（cutoff）调节调节到特异性相当水平，到特异性相当水平，RF的敏感性大大降低的敏感性大大降低
20、CCP及RF的敏感性特异性比较与与RF相比，相比，Anti-CCP2具有的具有的诊诊断价断价值值更高更高4.Van Venrooij et al., Neth J Med 2002, 60: 383-3885.Vasishta, Am Clin Lab 2002, 21: 34-366.Pinheiro et al., Ann Intern Med 2003, 139: 234-2357.Suzuki et al., Scand J Rheumatol 2003, 32: 197-2048.Lee and Schur, Ann Rheum Dis 2003, 62: 870-8749.Dubu
21、cquoi et al, Ann Rheum Dis 2004, 63: 415-41910.De Rycke et al, Ann Rheum Dis 2004, 63: 1587-9311.Vallbracht et al, Ann Rheum Dis 2004, 63: 1079-8412.Greiner et al, Ann.N.Y.Acad.Sci 2005,1050: 295-303CCP2 (%)IgM-RF(%)平均敏感性7576平均特异性9676CCP及RF的敏感性特异性比较Anti-CCP出出现现在在 24-69% 的的RF阴性的阴性的RA 患者患者(血清阴性血清阴性RA)
22、。 7.Suzuki et al. Scan J Rheumatol 2003;32:197-20411. Vallbracht et al. Ann Rheum Dis 2004;63:1079-8413.Choi et al. J Korean Med Sci 2005;20:473-814.Fernandez-Suarez et al. Clin Chem Lab Med 2005;43(11):1234-3915.Quinn et al. Rheumatology, 2005CCP在RF血清阴性的RA患者中的检测Anti-CCP可在可在RA出现首次临床症状前数年出现阳性出现首次临床症状
23、前数年出现阳性Nielen et al. Arthritis Rheum 2004 :50(2) :380-386 从血站收集到的从血站收集到的78例例早期早期RA 患者患者收集出现首次临床症收集出现首次临床症状前的状前的15年血站所保年血站所保留的血清标本留的血清标本检测检测Anti-CCP1和和IgM-RF01020304050-15-10-50出现症状前数年出现症状前数年阳性患者阳性患者CCP 和和/或或 IgM-RFCCPIgM-RF49.4%40.5%27.8%CCP出现在临床症状前在随在随诊诊中采用中采用1987年年ACR 标标准准诊诊断断RA在第在第3年年PPV 93%PPV 7
24、5%NPV75%NPV 69%Van Gaalen et al. Artritis Rheum 2004, 50(3), 709-715CCP预示RA进展研究组研究组检测检测项目项目CohortRA 患者患者PPV (%)NPV (%)结论结论Rantapet al, 2003CCP2既往献血者，检测以前献血时保存的血液标本838286随着RA出现临床征兆，anti-CCP检出率和滴度不断增加，在RA临床症状前10年即可检出 anti-CCPNielenet al, 2004CCP1既往献血者，检测以前献血时保存的血液标本799774从RA患者出现临床征兆前10年开始，anti-CCP检出率不
25、断增加Van Gaalenet al, 2004CCP2UA(n=318)1279375anti-CCP阳性的UA患者83%在随后的第1年符合ACR诊断RA标准（93在第3年符合ACR诊断RA标准）Vittecoqet al, 2004CCP2早期风湿病患者(n=314)1769636anti-CCP阳性的90%的早期风湿病患者 在随诊的第1年可以诊断为RAPruijn et al 2005CCP抗体的预示能力Anti-CCP出出现现阳性可以确阳性可以确认认患者病情患者病情发发展更展更严严重重研究组研究组 Forslind et al (2004) Kastbom et al (2004) B
26、erglin et al (2006)研究对象研究对象379例早期早期RA242例早期早期RA138例早期早期RA起始时起始时CCP阳性率阳性率 %556475随诊时间随诊时间 (年年)232Anti-CCP的意义的意义预示预示x射线发现的射线发现的关节损伤关节损伤预示疾病活动性预示疾病活动性与关节损失相关与关节损失相关CCP是RA疾病严重性指标临床诊断的准确性特异性95%，敏感性80%Lee and Shur 2003; Ann Rheum Dis 62: 87-84Vallbracht et al 2004; Ann Rheum Dis 63: 1079-84Dubucquoi et al
27、 2004; Ann Rheum Dis 63: 415-419出现在早期RA患者Anti-CCP可在多数首次就诊的RA患者中检出Van Gaalen et al 2002; J Rheumatol 29: 2074-76Rantapaa-Dahlgvisst et al 2003; Arth & Rheum 48: 2741-49Nielen et al 2003; Arth & Rheum 50(2): 380-386预示转归Anti-CCP滴度与疾病活动性相关Meyer et al 2003; Ann Rheum Dis 62: 120-26Forslind et al 2004; An
28、n Rheum Dis 63: 1090-95Kastborn et al 2004; Ann Rheum Dis 63: 1085-89CCP是一个好的RA血清学诊断指标71例JRA 患者；Anti-CCP1出现在73%的IgM-RF阳性的发生侵蚀性多关节炎的JRA患者3%的其他JRA患者Van Rossum et al., J Rheumatol 2003, 30: 825-82866例JRA患者；Anti-CCP2出现在90%的IgM-RF阳性的发生多关节炎的JRA患者0%的IgM-RF阴性的发生oligo/多关节炎JRA患者Low et al., ACR 2003 abstract 1
29、45100例JRA患者；Anti-CCP2出现在50%的IgM-RF阳性的发生多关节炎的JRA患者0%的其他JRA患者Hassfeld et al., ACR 2003 abstract 146CCP在JRA的诊断意义Anti-CCP可在JRA患者血清中检出几乎所有的患者均为IgM-RF阳性的多关节炎因此，Anti-CCP可以预示儿童的成年性RACCP在JRA的诊断意义CCP在HCV感染患者中的鉴别诊断HCV病毒感染感染患者常见：冷球蛋白血症和RF阳性；70%患者会出现肝外症状；其中关节炎症最常见（20%）HCV感染相关的多关节不易与早期RA鉴别对HCV感染相关的关节炎不推荐采用免疫抑制剂检测
30、RF不能区分HCV感染相关性关节炎CCP在HCV感染患者中的鉴别诊断nPos%Pos%HCV3100310HCV感染相关关节炎800338RA3023772790RA+HCV10660550Bombardieri et al. Arthritis Res & Ther 2004, 6:R137-R141*由于冷球蛋白非特异性与由于冷球蛋白非特异性与ELISA微孔板微孔板结合合HCV50002244冷球蛋白血症29*272276健康献血员200000Wener et al. Arthritis Rheum 2004, 50:7-2305-2308CCP2IgM-RFAnti-CCP可以可以协协助
31、助鉴别鉴别有关有关节节炎表炎表现现的的HCV感染患者与感染患者与RA结果15/192PsA患者，Anti-CCP2阳性（7.8%）9/15 高滴度（1000U）15/15 IgM-RF阳性骨侵蚀性1/15不对称性少关节性关节炎1/15对称性少关节性关节炎13/15多关节炎关节侵蚀性CCP-CCP+中位数 0（ 0-44 ）3（3-38）范围结论Anti-CCP可以在PsA患者中检出最少有少部分具有典型的临床症状提示VanderCruyssen et al., Ann Rheum Dis 2005: EpubCCP鉴别诊断银屑病关节炎研究背景134例pSS患者，检出anti-CCP2（临界值50
32、U）结果0/134pSS患者符号1987ACR诊断RA标准10/134pSS患者Anti-CCP2阳性（7.5%）8/10高滴度（100U）7/10IgM-RF阳性（所有pSS患者：80/134=60%）5/10其他ACPA检测同时阳性2/10关节滑膜炎Anti-CCP阳性可以阳性可以对对pSS患者患者进进行分行分类类对这类对这类患者患者临临床和放床和放射影像学表射影像学表现现需要更加小心，以确定将来是否会需要更加小心，以确定将来是否会发发展展为为RACCP鉴别诊断原发性干燥综合症CCP适用于RA，因为诊断RA和特别是早期RA的首选指标协助确定需要采用积极治疗的患者适用于难以确诊RA（与SLE
33、有重叠综合性）适用于鉴别诊断RA与其他炎症性关节炎和其他形式的多关节炎确认血清学阴性的RA与RF联合使用确认RA小结：CCP是非常好的血清学指标赠送精美图标1、字体安装与、字体安装与设设置置如果您对PPT模板中的字体风格不满意，可进行批量替换，一次性更改各页面字体。1.在“开始”选项卡中，点击“替换”按钮右侧箭头，选择“替换字体”。（如下图）2.在图“替换”下拉列表中选择要更改字体。（如下图）3.在“替换为”下拉列表中选择替换字体。4.点击“替换”按钮，完成。462、替、替换换模板中的模板中的图图片片模板中的图片展示页面，您可以根据需要替换这些图片，下面介绍两种替换方法。方法一：更改图片方法一
34、：更改图片1.选中模版中的图片（有些图片与其他对象进行了组合，选择时一定要选中图片本身，而不是组合）。2.单击鼠标右键，选择“更改图片”，选择要替换的图片。（如下图）注意：注意：为防止替换图片发生变形，请使用与原图长宽比例相同的图片。46PPT放映设置PPT放映场合不同，放映的要求也不同，下面将例举几种常用的放映设置方式。让让PPT停止自动播放停止自动播放1. 单击”幻灯片放映”选项卡，去除“使用计时”选项即可。让让PPT进行循环播放进行循环播放1.单击”幻灯片放映”选项卡中的“设置幻灯片放映”，在弹出对话框中勾选“循环放映，按ESC键终止”。47赠送精美图标1、字体安装与、字体安装与设设置置
35、如果您对PPT模板中的字体风格不满意，可进行批量替换，一次性更改各页面字体。1.在“开始”选项卡中，点击“替换”按钮右侧箭头，选择“替换字体”。（如下图）2.在图“替换”下拉列表中选择要更改字体。（如下图）3.在“替换为”下拉列表中选择替换字体。4.点击“替换”按钮，完成。492、替、替换换模板中的模板中的图图片片模板中的图片展示页面，您可以根据需要替换这些图片，下面介绍两种替换方法。方法一：更改图片方法一：更改图片1.选中模版中的图片（有些图片与其他对象进行了组合，选择时一定要选中图片本身，而不是组合）。2.单击鼠标右键，选择“更改图片”，选择要替换的图片。（如下图）注意：注意：为防止替换图片发生变形，请使用与原图长宽比例相同的图片。49PPT放映设置PPT放映场合不同，放映的要求也不同，下面将例举几种常用的放映设置方式。让让PPT停止自动播放停止自动播放1. 单击”幻灯片放映”选项卡，去除“使用计时”选项即可。让让PPT进行循环播放进行循环播放1.单击”幻灯片放映”选项卡中的“设置幻灯片放映”，在弹出对话框中勾选“循环放映，按ESC键终止”。50
