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1、病因与危险因素的研究与评价 主要内容主要内容n研究意义研究意义 n基本概念基本概念n基本过程与方法基本过程与方法n评价原则评价原则第一节第一节 病因与危险因素研究的意义病因与危险因素研究的意义病因学研究探索的是疾病发生的原因及相关因素间的相互效应和各因素对疾病发生、发展的影响。为临床诊断、治疗和预防提供依据为制定相应的医学决策提供证据研究意义表现在：一、有助于疾病的临床诊断与治疗 通过病因学研究弄清病因，掌握其发病机制和转归，帮助医师对患者进行正确的诊断和治疗。二、有助于疾病的预防 疾病病因研究结果，可以通过各种媒介，对社区人群进行健康教育，从而让社区人群了解疾病的病因和危险因素，通过采取去除
2、疾病病因的各项措施预防疾病的发生。n一、病因与危险因素： 疾病病因概念的发展 病因模型 病因与危险因素n二、寻找病因的指南清单n三、疾病自然史对病因学研究的意义 第二节第二节 病因与危险因素研究的基本概念病因与危险因素研究的基本概念鬼神、上帝、天意金金木木水水火火土土活的传染物病原物环境宿主生物社会物质 AM Lilienfeld的病因定义机体机体迷信阶段迷信阶段朴素唯物主义朴素唯物主义（公元前（公元前5世纪）世纪） 生物学病因的萌芽（生物学病因的萌芽（1557） 轮状模型轮状模型 三角学说三角学说空气、水、土壤 （一）病因概念的发展（一）病因概念的发展那些能使人群发病的概那些能使人群发病的概
3、率增加的因子即时病因。率增加的因子即时病因。 病原微生物病原微生物 单一病因学说单一病因学说（1884） 特异病因学说特异病因学说多病因学说多病因学说1唯心主义病因说唯心主义病因说n古代人常将疾病和灾害归咎于鬼神、菩萨、天意或上帝对人责罚，这就是唯心主义病因说。 n在古代希伯来认为，疾病是由于人类的罪恶，惹怒了上帝而引起的。遵守摩西的十戒，就永远不会生病。由于都信仰一个上帝，摩西的十戒成为疾病健康的主宰者。n认为信仰上帝、菩萨、鬼神，才能给人带来健康。n这个时期，人们靠祈祷、拜佛及求神等方式以求消灾、平安、无病。2朴素唯物主义病因说朴素唯物主义病因说n在公元前770222年（春秋战国时期春秋战
4、国时期），我国祖先在著名医书内经就从整体观念出发，运用朴素的唯物论和自发的辩证法思想对人体的生理、病理及疾病的诊断、治疗、预防等方面作了较为系统全面的阐述，随后即创立了阴阳五行学说阴阳五行学说；n认为，疾病与环境密切相关。如公元前公元前5世纪前后世纪前后，人们就观察到四季有不同疾病的流行。战国时周礼记载，“春时有痟首疾，夏时有痒疥疾，秋时有疟寒疾，冬时有嗽上气疾。”还认识到传染病与气候的关系，如“孟春行秋令则民大疫，季春行夏令则民多疾病，孟秋行夏令则多疟疾”等。2朴素唯物主义病因说朴素唯物主义病因说Hippocrates (460-377 BC)l公元前5世纪，现代医学之父 Hippocrat
5、es在它所著“airs、 waters and place ”一书中认为，人所处的外部环境与疾病发生，有着密切的关系。提出：阳光、空气和运动是最好的医生。l当医生来到新的地区时，必须观察该地区的地势、气流状态和日照，还要知道该地区的饮水是来自湿地、还是来自河水，是硬水，还是软水。l主要的流行病学著作：Epidemic 、Epidemic 、On Airs, Waters and Places2朴素唯物主义病因说朴素唯物主义病因说n在中国最早在史记中, 用“疫”、“大疫”等来表示传染病的流行。l在日本，现在流行病学仍称成为疫学。l现在,把传染病流行地区称为疫源地、疫区等。nHippocrates
6、在流行病中详细地描述了肺结核、斑疹伤寒、流行性腮腺炎、疟疾等疾病。并用“Epidemic”来表示疾病的流行。这是关于流行病学的最初描述。n此外，中外还均提出“瘴气”与疾病发生有关。至19世纪初提出了瘴气学说（miasma theory），并进一步指出通过清除“瘴气”来控制疾病。3单一病因论单一病因论n意大利Fracastoro（14781553）最早提出：特异的疾病与特异的“传染物”有关。Carclano 1557年指出：“疾病的种子是能繁殖其本身的微小动物。”n19世纪末，由于微生物的发展，Pasteur和Koch证实人和动物的某些疾病是由微生物引起的。 Robert Koch于1884年提
7、出了确定病原菌的科赫法则。 3单一病因学说单一病因学说n1856年至1860年，他提出了以微生物代谢活动为基础的发酵本质新理论。n1857年发表的“关于乳酸发酵的记录”是微生物学界公认的经典论文。n1880年后又成功地研制出鸡霍乱、炭疽热、狂犬病疫苗等多种疫苗，其理论和免疫法引起了医学实践的重大变革。巴斯德路易斯 （18221895）3单一病因学说单一病因学说nRobert Kochl德国19世纪著名细菌学家l发现炭疽菌和结核菌l1905年获得医学诺贝尔奖。 Robert Koch (1852-1885）科赫法则n病原微生物必然存在于患病动物体内，但在健康动物体内不应出现； n从患病动物分离得
8、到的病原微生物可以做纯培养 ；n将分离出的纯培养物人工接种易感动物，会出现该疾病所特有的症状；n从人工接种的被感染的动物体内可以再次分离出性状与原有病原微生物相同的纯培养物。 由此形成特异病因说或单病因说。即每一种疾病必定是由某一种特异的病原物（如致病微生物）所引起。第一个被证实符合科赫法则的疾病是炭疽。在病因发展史上有过重大作用。 4 4多病因论多病因论n经过长期的疾病防治实践中发现，只有病因因素存在，常不足以引发疾病，病因与宿主因素（如性别、年龄、遗传因素、免疫等）及环境因素（如自然环境、社会环境等）相互作用，才能引致疾病的发生或流行。例如： 吸烟与环境因素的交互作用对肺癌的发生 易感基因
9、多态性与环境因素的交互作用与癌症的发生肺结核病： 病原体：结核杆菌 宿主因素： 机体抵抗力、免疫因素、 遗传因素 环境因素： 经济水平、 居住条件、 饮食营养水平。5概率论因果观概率论因果观n那些能使人群发病概率升高的因素，那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。素不存在时，人群疾病频率就会下降。n从这个概念，我们要注意以下从这个概念，我们要注意以下3 3个问题个问题: : 人群发病概率人群发病概率, , 其含义是要观察一个其含义是要观察一个较大样本的人群较大样本的人群, , 不是一个人。不是一个人。 人
10、群发病概率，是指要观察人群的发人群发病概率，是指要观察人群的发病率。病率。 这个概念是从公共卫生和预防医学角这个概念是从公共卫生和预防医学角度提出的，有利于人们实施疾病的预防与度提出的，有利于人们实施疾病的预防与控制。控制。Lilienfeld AM.（1920-1984）约翰）约翰.霍普金斯霍普金斯大学流行病学教授大学流行病学教授nMacMahon认为因果关联可以定义为：事件或特征之间的一种关联，改变某一类别（X）的频率或特性，就会引起另一类别（Y）的频率或特性的改变，这样X就是Y的原因。流行病学层次的病因一般称为危险因素（risk factor），它的含义就是使疾病发生概率即风险（risk
11、）升高的因素。因果关系就是有时间先后的相关关系，也就是病因（暴露条件）与疾病呈相关。（二）病因模型（二）病因模型1、生态学模型该类模型将机体与环境作为一个整体来考虑。常见的有病因-宿主-环境模型，又称为流行病学三角，以及轮状模型，它们给出了寻找病因的分类大框架。流行病学三角 流行病学三角模式理论用病因、宿主和环境三者的平衡紊乱来解释在健康变化和疾病中三者的作用。对寄生虫、细菌、病毒等生物性病原所致的传染病，流行病学三角模式得到了广泛的认同。 轮状模型n1973年，Susser提出轮状模型。认为疾病的发生源于宿主与环境两方面原因，两者关系密切。n宿主因素决定人们对疾病的易患性，而环境因素则影响人
12、们对疾病的暴露及暴露程度。轮状模型着眼于宿主与环境中多种与疾病有关的因素，而不单独强调某一致病因素的致病作用，在传染性与非传染性疾病的病因分析中及防制中均具有很好的指导作用。2、疾病因素模型病因因素分为两个层次：外围的远因和致病机制的近因。外围的远因包括社会经济、生物学、环境、心理行为和卫生保健因素。基础或临床医学的病因主要指致病机制的近因。该模型在病因分类上操作性强，具有较强的实践指导意义。社会经济因素环境因素心理、行为因素医学生物学因素 （机制）疾病生物学因素卫生保健因素疾病因素模型3、病因网络模型n病因（危险因素）相互存在联系，串起来就构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因
13、网，这就是病因网络模型。n它提供因果关系的完整路径（通径）。n要对病因做系统探索，就必须建立病因网络，才能把握全局而不失之于片面，才能使我们对于疾病的认识得到深入发展。（三）病因与危险因素（三）病因与危险因素因果联系的方式n单因单果 X Yn单因多果 Y1 X Y2 Ynn多因单果X1X2 YX3多因多果X1 Y1X2 Y2Xn Yn1、必要病因和充分病因n必要病因：指有相应疾病发生以前，必定（概率为100%）有该因素存在。如果缺乏该因素即不会引起某疾病。例如：传染性疾病n充分病因：是指若有该病因存在，必定（概率为100%）导致某疾病的发生。又可以定义为一组必然导致疾病的最低限度的状态或事件。
14、n理解充分病因注意以下三点：1、对大多数疾病来说，充分病因的组成因素不是一个，而是一组。2、对大多数疾病来说，充分病因目前并不明了，一般只证实充分病因中的个别或几个因素。3、对于大多数慢性非传染性疾病来说，充分病因不止一个，各充分病因的组成也可能不同。2、直接病因与间接病因n直接病因：指只有该病因作用于人体才能够引起发病例如：乙型肝炎病毒是乙型肝炎的直接病因n间接病因：是指可以促成和加速疾病发生的某些因素，其存在与疾病的发生呈间接关联。例如：营养不良、居住条件差等都可能造成患病的易感性增加3、危险因素 一般将流行病学层次的病因称为危险因素，是指疾病的发生与该因素有一定的因果关系，但是尚无可靠的
15、证据能够证明该因素的致病效应，但是当消除该因素时，疾病发生的概率也随之下降。 在病因学研究中，将这类与疾病发生相关的因素即称为危险因素。A. 宿主因素1先天的基因、染色体、性别2后天的年龄、发育、营养状态、体格、行为类型、心理特征、获得性免疫、既往史B. 环境因素 1生物的病原体、感染动物、媒介昆虫、食入或接触的动植物2化学的营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、重金属3物理的电离辐射、噪音、振动、气象、地理（位置、地形、地质）、水质、大气污染、4社会的社会人口(密度、居室、流动、都市化、交通、战争、灾害)、经济（收入、财产、景气）、家庭（构成、婚姻、家庭沟通）、饮食习惯、嗜好兴趣（烟、
16、酒、茶、运动、消遣）、教育文化、医疗保健、职业（工种、场所、条件、福利劳保设施）、政治、宗教、风俗。二、寻找病因的指南清单二、寻找病因的指南清单三、疾病自然史对病因学研究的意义三、疾病自然史对病因学研究的意义n疾病自然史是指在不给予任何治疗和干预措施的情况下，疾病从发生、发展到结局的整个过程。n疾病的自然史可以分为生物学反应期、亚临床期（或称临床前期，即症状出现前阶段）、临床期和疾病相关结局（如痊愈、残疾和死亡）四个时期。n了解疾病的自然史对病因学研究有重要意义，主要表现在：1、排除临床早期病例作为病因学的研究对象2、确定有效的随访期防止产生假阴性结果第三节第三节 疾病病因与危险因素研究的基本
17、过程与方法疾病病因与危险因素研究的基本过程与方法n一、提出病因假设n二、验证病因假设的要素n三、验证病因/危险因素假设的主要研究方法n四、防止偏倚干扰，慎重分析病因效应的关联一、提出病因假设一、提出病因假设n因果关系研究的真实性必然涉及到因果推断的问题，包括逻辑方法、统计关联和判定标准。形成病因假设的逻辑方法主要是归纳推理方法，它包括假设演绎法和Mill准则（消除归纳法)。（一）假设演绎法（一）假设演绎法n描述流行病学研究包括临床多病例观察，生态学研究和横断面研究等，它们主要陈述疾病的图景或现象，一般不涉及疾病的本质或因果关系；它们能提供病因分析的初步线索，形成病因假设。n假设是在为数不多的经
18、验事实以及已有理论的基础上，通过逻辑推理或创造性想象（猜测）等而形成的。n得到假设后，描述流行病学通过假设演绎法同检验假设的分析流行病学研究相衔接。 n1.假设演绎法的推理过程假设演绎法的推理过程假设演绎法（hypothetic deductive method）的推理形式为：(1)因为假设H，所以推出证据E (演绎推理)(2)因为获得证据E，所以反推假设H(归纳推理）n假设演绎法的整个推论过程为：从假设演绎地推出具体的证据，然后用观察或实验检验这个证据，如果证据成立，则假设亦成立。n从逻辑学上看，反推是归纳的。从一个假设可推出多个具体证据，多个具体证据的经验证实，则可使归纳支持该假设的概率增
19、加。2.假设演绎法的应用假设演绎法的应用n例如，假设H：乙型肝炎病毒（HBV）持续感染导致原发性肝癌（PHC）；根据该假设H，加上相关背景知识为前提，演绎地推出若干具体经验证据E1（肝癌病例的HBV感染率高于对照），E2（HBV感染队列肝癌发生率高于对照），E3 （控制HBV感染后，肝癌的发生率下降）。如果证据E1，E2，E3 成立，则假设H亦获得相应强度的归纳支持。n如果经验证据经检验不成立或被否定，对假设该下怎样的结论呢？这样的情况在研究中并不少见。n例如：如果乙肝病毒引起肝癌（H），则在乙肝病毒感染率相同的地方，肝癌发病率也应相同（E）；但是，发现那里的肝癌发病率不相同（E不成立），所以
20、乙肝病毒引起肝癌（H）不成立。但是，问题并非如此简单。科学理论（假设）是一个相互联系的整体，经验证据是由理论（假设）和先行条件这一组前提推出来的；如果经验证据被否定，接着否定的是这一组前提中的任何一个，即可能是理论（假设）错了，或（和）可能是先行条件不对。n因此，上述推理的实际形式为：如果假设H而且条件C，则证据E；如果证据E不成立，所以假设H或（和）条件C不成立。n在上述乙肝病毒引起肝癌的例子中，先行条件应当为其他重要危险因素状态也相同。因此，肝癌发病率不相同，可能否定的是先行条件，即实际上可能其他重要危险因素状态不相同，而不是否定乙肝病毒引起肝癌的假设。 （二）（二）Mill准则准则n分析
21、流行病学研究的比较推理，主要应用的是Mill准则(Mills cannon)和统计归纳推理。n试图将因果推理的原则加以系统化的第一人是穆勒（Mill），他提出科学实验四法，后人将同异并用法单列，即科学实验五法：求同法、求异法、同异并用法、共变法和剩余法。（一）求同法（method of agreement） n是辨别某类事件或属性的必要条件的方法，推理形式为：事件（病例,A）有关（暴露）因素A,B,C - a,b,cA,D,E - a,d,eA,F,G - a,f,g - 所以，a 是A的必要条件n如在肝癌病例（A）中发现均有或相当部分（统计地）有乙肝病毒感染标记（a），表明乙肝病毒是肝癌的必
22、要条件或具有相当必要性的条件。当然,观察亦可从乙肝病毒感染到肝癌。实例1958年，川西平原发生大规模不明热流行，调查发现农民罹患率高，参加支农的干部发病者也甚多。继而发现这两种人群都有下水田劳动和垦荒史。假设：下水田劳动或垦荒可能是重要的发病和流行因素。最后证实是罕见的钩端螺旋体病大流行，传播途径是接触疫水。1961年某地春节期间不同年龄、职业的100多人先后发生症状相似的不明疾病，经调查发现病人此前均有吃涮羊肉的经历，后来证明所吃的涮羊肉有旋毛虫寄生。（二）求异法（method of difference） n是辨别某类事件或属性的充分条件的方法，推理形式为：事件（对照,非A）有关（暴露）因
23、素B,C - (a不出现),b,cD,E - (a不出现),d,eF,G - (a不出现),f,g - 所以，a 是A的充分条件n如在非肝癌病例（对照,非A）中发现均无或相当部分（统计地）无乙肝病毒感染标记(非a)，表明乙肝病毒是肝癌的充分条件或具有相当充分性的条件。（三）同异并用法（joint method of agreement and difference）n是辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法，推理形式为：(1)求同部分并且(2)求异部分所以，a 是A的必要且充分条件n如在肝癌病例中发现均有或相当部分（统计地）有乙肝病毒感染标记，而在非肝癌病例（对照）中发现均无或相当部分（统计
24、地）无乙肝病毒感染标记，表明乙肝病毒是肝癌的必要且充分条件或具有相当必要性和充分性的条件。同异并用法是所有比较性研究（有对照组）的逻辑学基础。（四）共变法（method of concomitant variation）n当有关（暴露）因素是等级或定量的，并与事件（结局）效应成量变关系（剂量反应关系），才可以应用共变法。推理形式为： 事件（效应,A） 有关（暴露）因素A1,B,C - a1,b,cA2,D,E - a2,d,eA3,F,G - a3,f,g - 所以，a 是A的必要条件n如随着吸烟剂量（等级）的增加，肺癌的优势比（OR）或相对危险度（RR）也增加，即呈共变或剂量-反应关系,所以
25、支持吸烟为肺癌的病因假设。（五）剩余法（method of residues） n对某复合结局事件（A,B,C），已知它的有关（暴露）因素在特定的范围内（a,b,c），通过先前的归纳又知道b说明B，c说明C，那么剩余的a必定说明A。结局事件 有关（暴露）因素 A,B,C - a,b,c B - b C - c 所以，剩余a 是A的必要条件n如在肝癌的病因研究中，肝癌的发病率除了乙肝病毒感染和黄曲霉毒素能解释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可归因于暴露因素范围内“剩余”的因素，如饮水中的藻类毒素。 二、验证病因假设的要素二、验证病因假设的要素1、检验证实需要进一步深化2、检验证伪应予区别对待
26、3、检验假设注意控制偏倚、混杂因素的影 响，防止由于主观偏性导致的错误的因 果联系。应用描述性流行病学方法获得疾病的分布特征，进而提出病因假设。但它是否确切，尚需专门设计的分析性与实验性流行病学方法来检验这个病因假设。最常用的是验证性病例对照研究，可以反复多次进行检验，然后再用队列研究来验证因果联系。必要时可进一步应用流行病学实验研究来验证其因果联系。由于实验性研究是在便于控制的条件下进行的，且随机分为实验组和对照组，两者均衡性好，可比强，从而可获得更可靠、更科学的资料来验证因果联系。例如，乙肝病毒与肝癌发病关系经多次病例对照研究后，在乙肝病毒持续感染者与非感染中进一步开展队列研究，发现乙肝病
27、毒持续感染者中相当部分发生肝癌。随后，又开展接种乙肝疫苗预防肝癌的干预实验，进一步证实乙肝病毒是肝癌的重要病因。三、验证病因三、验证病因/危险因素假设的主要研究方法危险因素假设的主要研究方法1、病例对照研究从“果”到“因”，存在未知的混杂因素，论证效率相对较低。2、队列研究前瞻性研究，能够确定暴露与疾病的因果关系。3、实验流行病学研究可施加干预因素的前瞻性研究，因果论证的强度较强。4、实验病因学研究从微观的角度检验病因，可以为验证病因假设提供依据。研究方法论证强度随机对照试验极强（）队列研究强（）病例对照研究较强（）横断面调查较弱（）生态学研究弱（）不同研究设计方法证实因果关系的相对能力四、防
28、止偏倚干扰，慎重分析病因效应的关联四、防止偏倚干扰，慎重分析病因效应的关联n病因必须与疾病有联系（association）或称相关，二者存在密切的数量关系。联系有以下可能，即：虚假关联间接关联因果关联n在判断是否因果联系前必须排除虚假的联系及间接的联系的可能，然后进行病因推导。1、虚假关联、虚假关联n虚假的联系是由研究过程中研究者有意或无意所造成的各种偏倚所引起的。n常见于研究设计的缺陷（不设对照组或对照组不恰当），或调查方法的错误等等，使实际上不存在的联系表现出虚假关联来。2、间接关联、间接关联n这是一种纯粹由混杂偏倚产生的关联，即怀疑的病因（暴露）E与疾病D并不存在因果关系，而是由于两者（
29、E、D）有共同的原因C，E、D同C存在关联，从而继发产生E与D的关联。该关联以前又称间接关联，为了避免与间接因果关联混淆，现改称继发关联。n例如，如白发发生率与年龄有关，胃癌发病率也随年龄而增加，于是就出现白发者比非白发者胃癌的发病率高，并且有统计学显著性意义。再如冠心病与肺癌都与吸烟有关，于是冠心病与肺癌的发病率也出现了相关。但是，白发与胃癌并非因果联系，治疗白发不会减少胃癌的发病率。 3、因果关联、因果关联第四节第四节 疾病病因与危险因素研究的评价原则疾病病因与危险因素研究的评价原则n一、病因学研究结果的真实性评价n二、病因性研究结果的重要性评价一、病因学研究结果的真实性评价一、病因学研究
30、结果的真实性评价n（一）是否采用了论证强度高的研究设计方案？n（二）除研究的暴露因素外，试验组与对照组其他暴露是否一致？是否存在混杂因素影响？n（三）组间对因果效应的测量方法是否一致？是否采用盲法？n（四）随访观察时间是否足够长？研究结果是否包括了所有纳入随访研究的病例？n（五）因果效应的时间顺序是否确切、合理？n（六）是否存在剂量效应的致病关系？n（七）病因学研究结果是否符合流行病学的规律？n（八）不同的研究，结论是否一致？n（九）病因学效应的生物学依据是否充分？二、病因学研究结果的重要性评价二、病因学研究结果的重要性评价n（一）关联的强弱程度关联强度以RR值或OR值来测量。一般而言，关联的强度越大，该关联存在因果关系的可能性就越大，偏倚所致的可能性就越小。若RR3或RR0.3时，则暴露因素与疾病的联系就不大可能完全由偏倚所致； 若RR10或RR0.1， ，则暴露因素与疾病的联系就由偏倚所致的可能极小。n（二）相对危险度（RR）或比值比（OR）的95%可信区间
