《肝炎重症化防治研究进展桂林发表》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肝炎重症化防治研究进展桂林发表（73页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、乙型肝炎重症化防治乙型肝炎重症化防治研究进展研究进展 王宇明王宇明 第三军医大学西南医院第三军医大学西南医院感染病专科分院感染病专科分院全军感染病研究所全军感染病研究所国家感染病学重点学科国家感染病学重点学科乙型肝炎重症化研究的必要性乙型肝炎重症化研究的必要性出生率高峰期出生率高峰期的感染人群（含重症化病人）不断进的感染人群（含重症化病人）不断进入发病期入发病期大多数感染病科住院病人中大多数感染病科住院病人中CHB占占80%以上，高黄以上，高黄疸的重症化比例可达疸的重症化比例可达70%以上以上民众民众饮酒和用药频率饮酒和用药频率增加，均为增加，均为CHB重症化促发和重症化促发和加重因素加重因素
2、OTLx者中大部分属者中大部分属ALF和和CLF病人，移植前后大量病人，移植前后大量内科问题仍待解决内科问题仍待解决NAs停药所致停药所致肝炎突发肝炎突发已成为重型肝炎的重要原因已成为重型肝炎的重要原因交叉耐药交叉耐药的防治将成为失代偿性肝硬化病人亟待解的防治将成为失代偿性肝硬化病人亟待解决的课题决的课题肝炎慢性化肝炎慢性化：病毒和免疫维持相对平衡：病毒和免疫维持相对平衡轻度炎症反应轻度炎症反应肝炎重症化肝炎重症化：病毒、免疫反应在宿主遗传背景限制下发生极端：病毒、免疫反应在宿主遗传背景限制下发生极端改变改变剧烈炎症反应，是剧烈炎症反应，是认识发病机制最佳窗口期认识发病机制最佳窗口期感染病专科
3、分院感染病研究所感染病专科分院感染病研究所研究策略研究策略病原体变异病原体变异生物人工肝生物人工肝肝炎重症化肝炎重症化遗传学应答遗传学应答免疫应答免疫应答分型诊治分型诊治内内 容容APASL慢加急性肝衰竭（慢加急性肝衰竭（ACLF）共识）共识发病机制研究进展：病毒因素发病机制研究进展：病毒因素发病机制研究进展：宿主因素发病机制研究进展：宿主因素治疗：综合对症和抗病毒治疗治疗：综合对症和抗病毒治疗总结和展望总结和展望APASL慢加急性肝衰竭（慢加急性肝衰竭（ACLF）共识）共识正常肝脏失代偿器官衰竭肝功能逐渐恶化死亡或肝移植急性打击慢性肝衰竭的急性打击时间(年)正常正常肝脏肝脏失代偿失代偿器官衰
4、竭器官衰竭肝肝功功能能逐逐渐渐恶恶化化死亡或死亡或肝移植肝移植急性打击急性打击慢加急肝衰竭的结局慢加急肝衰竭的结局恢复到基线恢复到基线死亡或肝移植死亡或肝移植时间时间(年年)慢性肝损害急性肝损害慢性肝损害急性肝损害急性和慢性肝打击急性和慢性肝打击急性肝损害为主急性肝损害为主慢性肝损害为主慢性肝损害为主共识：共识：ACLF肝衰竭的定义肝衰竭的定义在在慢性肝病慢性肝病（先前诊断或未诊断）（先前诊断或未诊断） 基础上，基础上，因因急性诱因急性诱因作用，临床表现为作用，临床表现为黄疸和凝血黄疸和凝血障碍障碍，4周内并发腹水和周内并发腹水和/或肝性脑病或肝性脑病图图 慢加急肝衰竭的组成、致伤因素、慢加急
5、肝衰竭的组成、致伤因素、发病机制及症状图解发病机制及症状图解 脂肪肝脂肪肝非酒精性肝病非酒精性肝病慢性肝炎慢性肝炎无症状肝硬化无症状肝硬化(未诊断未诊断)肝硬化肝硬化(已诊断已诊断)失代偿肝硬化失代偿肝硬化肝炎病毒肝炎病毒非肝炎病毒非肝炎病毒细菌感染细菌感染(脓毒血症脓毒血症)酒精及其他毒物酒精及其他毒物静脉曲张出血静脉曲张出血HBV突破突破黄疸？黄疸？(是否必须是否必须?)胆红素水平胆红素水平?首发症状首发症状?失代偿症状失代偿症状?2、4、6、12周周?腹水腹水?肝性脑病肝性脑病?肝肾综合征肝肾综合征?静脉曲张出血静脉曲张出血?慢性肝病的组成慢性肝病的组成急性致伤因素急性致伤因素ACLF“
6、肝衰竭肝衰竭”发病机制和症状发病机制和症状APASL慢加急性肝衰竭共识仍未出台：问题慢加急性肝衰竭共识仍未出台：问题参加人员缺乏代表性（如我国参与不多）参加人员缺乏代表性（如我国参与不多）有关有关ACLF定义和分型诊断中尚存在众多定义和分型诊断中尚存在众多争议，包括原有肝病程度、起病时间、争议，包括原有肝病程度、起病时间、T.Bil和和PTA水平等，尚未达到共识水平等，尚未达到共识ACLF不可能与其他肝衰竭割裂开来研究不可能与其他肝衰竭割裂开来研究 慢性肝衰竭（慢性肝衰竭（CLF）分型是否应当设立？）分型是否应当设立？有急性必然有慢性，二者都是客观存在的有急性必然有慢性，二者都是客观存在的实体
7、实体如果不设立易误将其归入肝衰竭的其他分如果不设立易误将其归入肝衰竭的其他分型（如型（如ACLF）设立设立CLF分型有助于保持肝衰竭的完整性分型有助于保持肝衰竭的完整性 乙型肝炎(83.6%) 甲型肝炎(1.7%) 自身免疫性肝炎(1.0%) 妊娠(0.7%) Wilsons病(0.7%) 药物(5.0%) 蘑菇中毒(0.7%) 病因不明(7.0%)我院我院323例急性肝衰竭的病因构成分析例急性肝衰竭的病因构成分析 l我国急性肝衰竭主要由病毒性肝炎引起我国急性肝衰竭主要由病毒性肝炎引起Zhang N, et al. Annual Conference of APASL, Hong Kong,
8、2008图图 649例各型肝衰竭患者的生存曲线例各型肝衰竭患者的生存曲线Zhang N, et al. Oral presentation at the Annual Conference of APASL, Kyoto 2007表表 肝衰竭的分型肝衰竭的分型命名命名定义定义急性肝衰竭急性肝衰竭（ALF）急性起病，急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表现周以内出现肝衰竭的临床表现亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭（SALF）起病较急，起病较急，15日日26周出现肝衰竭的临床表现周出现肝衰竭的临床表现慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭（ACLF）在慢性肝病基础上出现在慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿急性肝功能失
9、代偿慢性肝衰竭慢性肝衰竭（CLF）在终末期肝病基础上，出现在终末期肝病基础上，出现慢性肝功能失代偿慢性肝功能失代偿肝衰竭诊治指南肝衰竭诊治指南, 2006, 8PTA 40%；CLF：T.Bil171mol/LClassification of Liver FailureAcute Liver Failure (ALF) Encephalopathy within 8 wks of onset diseaseAcute-on-Chronic Liver Failure (A-CLF) precipitated by sepsis, bleeding, alcohol Chronic decom
10、pensation (CLF) progression of end stage liver diseaseClinical manifestations similar encephalopathy, jaundice, hepatorenal syndrome, systemic vasodilatation, but differences in severity & in patho-physiol. disturbance 新方案的优点新方案的优点符合国内外学者的最新认识符合国内外学者的最新认识以肝细胞坏死为主者以肝细胞坏死为主者可归入可归入ALF或或SALF - 二者以二者以2周为
11、界周为界以肝功能失代偿为主者以肝功能失代偿为主者可归入可归入ACLF或或CLF - ACLF：慢性肝病基础上出现：慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿急性肝功能失代偿 （T.Bil171mol/L） - CLF：终末期肝病基础上出现：终末期肝病基础上出现慢性肝功能失代偿慢性肝功能失代偿 （T.Bil171mol/L ）发病机制研究进展发病机制研究进展病毒因素病毒因素病毒因素与重症化关系的证据病毒因素与重症化关系的证据长期随访证实长期随访证实HBV DNA水平水平与重症化与重症化关系密切关系密切已证明已证明核苷类核苷类防治乙型重型肝炎有效防治乙型重型肝炎有效经证实经证实HBV基因型和基因变异基因型
12、和基因变异与重症与重症化相关化相关在免疫抑制诱导性急性肝衰竭中发现在免疫抑制诱导性急性肝衰竭中发现HBV过度复制加宿主免疫麻痹过度复制加宿主免疫麻痹HBV基因型和基因变异与重症化的关系基因型和基因变异与重症化的关系HBV前前C/C基因变异基因变异PreS2变异变异HBV基因型基因型 - C型型比比B型更容易引起严重的肝损害型更容易引起严重的肝损害 - Bj亚型亚型在重型肝炎患者中更为常见在重型肝炎患者中更为常见 Ozasa A, et al. Hepatology. 2006, 44: 326-334图图 暴发性肝炎（暴发性肝炎（FH）和急）和急性自限性肝炎的组成情况性自限性肝炎的组成情况注：
13、注：Bj：B型日本型；型日本型；Ce：C型东亚型型东亚型Ozasa A, et al. Hepatology. 2006, 44: 326-334急性急性HBV感染的影响因素感染的影响因素年龄年龄34岁岁，年龄大者易发生重症化，且，年龄大者易发生重症化，且男性比女性少见男性比女性少见Bj亚型亚型多见，多见，Ae亚型少见亚型少见HBeAg（-）多见，多见，HBeAg（+）少见）少见G1896A变异变异、或、或G1762T/G1764A共变共变异异多见多见总胆红素总胆红素10mg/dl多见多见Ozasa A, et al. Hepatology. 2006, 44: 326-334急性急性HBV感
14、染的结局感染的结局急性急性HBV感染后，感染后，HBV持续感染少见持续感染少见（13%）HBV/Ae亚型亚型感染者比其他亚型感染者感染者比其他亚型感染者更容易发生持续感染更容易发生持续感染医院内感染医院内感染者更易发生暴发性临床结局者更易发生暴发性临床结局Ozasa A, et al. Hepatology. 2006, 44: 326-334特殊重型乙型肝炎发病机制特殊重型乙型肝炎发病机制-免疫抑制诱导性急性肝衰竭免疫抑制诱导性急性肝衰竭（纤维淤胆性肝炎）（纤维淤胆性肝炎）引起严重全身性免疫抑制的情况引起严重全身性免疫抑制的情况器官移植器官移植而使用糖皮质激素、硫唑嘌呤、而使用糖皮质激素、硫
15、唑嘌呤、环孢菌素环孢菌素A（CsA）等强力全身免疫抑制）等强力全身免疫抑制剂时剂时淋巴瘤接受淋巴瘤接受免疫重建免疫重建治疗治疗AIDS终末期终末期全身免疫系统功能崩溃全身免疫系统功能崩溃时时因患急性淋巴母细胞性白血病等恶性肿瘤因患急性淋巴母细胞性白血病等恶性肿瘤而接受而接受全身高强度化疗全身高强度化疗时时其他可引起全身免疫抑制的情况其他可引起全身免疫抑制的情况 Meuleman P, et al. J Virol, 2006, 80(6):2797-2807. 发病机制发病机制严重全身免疫抑制严重全身免疫抑制是是FCH/免疫抑制诱导性免疫抑制诱导性急性肝衰竭发生的必备前提急性肝衰竭发生的必备前
16、提HBV的直接致肝细胞病变作用的直接致肝细胞病变作用是本病发生是本病发生的最主要的机制的最主要的机制 - HBsAg和和HBcAg的直接致细胞病变作用的直接致细胞病变作用Meuleman P, et al. J Virol, 2006, 80(6):2797-2807. 图图 化疗后化疗后HBV再活动再活动暴露后的时间（周）暴露后的时间（周）0481216202428323652100化疗化疗化疗化疗慢性慢性慢性慢性肝炎肝炎肝炎肝炎肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化ALTALT恢复恢复恢复恢复急性肝炎急性肝炎急性肝炎急性肝炎HBV DNAHBV DNA免疫抑制免疫抑制免疫反弹免疫反弹免疫反弹免疫反弹急性
17、肝衰竭急性肝衰竭急性肝衰竭急性肝衰竭死亡死亡死亡死亡Meuleman P, et al. J Virol, 2006, 80(6):2797-2807. 实际上可有免疫反弹或实际上可有免疫反弹或免疫麻痹免疫麻痹两种情况两种情况为什么处于免疫耐受期的为什么处于免疫耐受期的HBV携带者无上述病变过程？携带者无上述病变过程？免疫耐受免疫耐受免疫麻痹免疫麻痹免疫耐受免疫耐受：病毒与宿主处于相互制：病毒与宿主处于相互制约和平衡状态约和平衡状态免疫麻痹免疫麻痹：宿主对病毒失去了制约：宿主对病毒失去了制约作用作用重庆地区重庆地区CHB病人病人HBV DNA载量载量基因型（基因亚型）的研究基因型（基因亚型）的
18、研究ZHOU Xia，Wang YM. on publicationHepatocelluar carcinoma-HCC Liver cirrhosis-LC Chronic severe hepatitis B-CSHBFig. 1 The mean value of HBV DNA level in three groups ZHOU Xia on publicationFig 2 HBV DNA level in HBeAg(+) and HBeAg(-) ptsZHOU Xia on publication Fig.4 Genotype distribution of CHB, CS
19、HB, LC and HCC ptsHepatocelluar carcinoma-HCC Liver cirrhosis-LC Chronic severe hepatitis B-CSHB Chronic hepatitis B-CHB ZHOU Xia on publicationFig.5 Subgenotype C in CHB, CSHB, LC and HCC pts Hepatocelluar carcinoma-HCC Liver cirrhosis-LC Chronic severe hepatitis B-CSHB Chronic hepatitis B-CHB ZHOU
20、 Xia on publication小小 结结重庆地区重庆地区CHB病人病人HBV DNA载量从高载量从高到低依次为肝硬化、到低依次为肝硬化、CSH和和HCCHBV 基因型主要为基因型主要为B型，其次为型，其次为C型型B、C型混合以重型多见型混合以重型多见CSH病人基因亚型主要为病人基因亚型主要为Ce型，但型，但4组组病人未见统计学差异病人未见统计学差异ZHOU Xia on publicationHBV准种研究准种研究Target sequence: 394 bp. located in the Rt region of the polymerase gene in HBV genome
21、All known mutation loci associated with nucleoside analog resistance were includedI169TV173LL180MA181VT184ACFGILMSS202CGIM204IM204VN236TM250ILVLAMADVETVL-dTFig. Nested-PCR for the amplification of P Rt sequenceXia J, et al. Oral presentation at the Annual Conference of APASL, Kyoto 2007 常规测序方法不能准确反应
22、准种组成及演变消长情况常规测序方法不能准确反应准种组成及演变消长情况限制性片段长度多态性分析、探针等方法只能判断点突变的存在与否限制性片段长度多态性分析、探针等方法只能判断点突变的存在与否现有方法难以明确现有方法难以明确“单株多耐单株多耐”和和“多株单耐多株单耐”及其准种的具体组成及其准种的具体组成单株多耐：单株多耐：180204236多株单耐：多株单耐：204181236多种、长期和广泛核苷类似物干预改变了患者体内多种、长期和广泛核苷类似物干预改变了患者体内HBV准种准种Liu L et al. Oral presentation at the Annual Conference of AP
23、ASL, Kyoto 2007Patient IDynamics of serum HBV DNA, ALT and HBV quasispecies population Liu L et al. Oral presentation at the Annual Conference of APASL, Kyoto 2007VM breakthroughQuasispecies memory发病机制研究进展发病机制研究进展宿主因素宿主因素发病机制研究进展发病机制研究进展宿主因素：免疫和非免疫因素宿主因素：免疫和非免疫因素发病机制研究中的主要假说发病机制研究中的主要假说Dudley假说假说（19
24、72）：细胞免疫机制）：细胞免疫机制Almeida-Woolf假说假说（1969、1976）：）：HBV抗原抗原-抗体复合物（体液免疫反应）抗体复合物（体液免疫反应）以以CTL为中心的细胞免疫为中心的细胞免疫 非免疫发病机制非免疫发病机制 - TNF - IFN- - 一氧化氮一氧化氮(NO) - CC-化学趋动因子化学趋动因子(CC chemokines) - 内毒素内毒素 - 肝细胞再生功能受损肝细胞再生功能受损 重型肝炎发病机制（重型肝炎发病机制（20世纪认识）世纪认识） 急性重型肝炎急性重型肝炎 - CTL反应反应：强烈的：强烈的T细胞毒反应细胞毒反应 - Arthus反应反应：超量抗
25、：超量抗-HBs与与HBsAg 形成免疫复合物形成免疫复合物亚急性重型肝炎和慢性重型肝炎亚急性重型肝炎和慢性重型肝炎 - 非免疫发病机制：内毒素非免疫发病机制：内毒素-细胞因子细胞因子 轴轴-肝损伤假说肝损伤假说急性感染及恢复急性感染及恢复慢性感染慢性感染B细胞一过性TH细胞B细胞CTL抗HBs细胞内病毒被清除细胞因子细胞外病毒被清除极低频率TH细胞CTL无抗HBs细胞内病毒持续存在细胞外病毒持续存在Th0/Th2细胞因子图 急、慢性HBV感染的免疫应答过程Lebray P, et al. J Hepatol, 2003,39:S151图图1 病毒性肝炎的可能转归：取决于病毒性肝炎的可能转归：
26、取决于Treg细胞在肝内的移行细胞在肝内的移行Treg可保护宿主，免于自身免疫病，并启幼细胞免疫应答可保护宿主，免于自身免疫病，并启幼细胞免疫应答A: 在在T效应细胞（效应细胞（CTL）已经启动，并造成）已经启动，并造成ALT增高，炎症反应之后，增高，炎症反应之后，Treg开始准备作出调整开始准备作出调整B: 如果如果Treg渗入肝过早，可抑制渗入肝过早，可抑制T效应细胞导致病毒复制和感染持续效应细胞导致病毒复制和感染持续C: 如果如果Treg渗入肝过迟，渗入肝过迟，T效应细胞已产生自我损伤效应细胞已产生自我损伤结论：结论：低病毒复制低病毒复制可能代表宿主病毒及可能代表宿主病毒及Treg之间的
27、妥协之间的妥协Nature Immunol. 2008HBV重症化易感基因重症化易感基因HLA - DR B1*1302 、-A30、-DQA1*0501 甘露糖结合蛋白（甘露糖结合蛋白（MBP）维生素维生素D受体受体TNF- - 启动子区启动子区-1031C、-863A、 TNF-B2变异变异IL-10启动子区变异启动子区变异ESR1系统性发掘了中国人群中系统性发掘了中国人群中5个基因的单核苷酸多态性，证实了个基因的单核苷酸多态性，证实了ESR1基因多态性与慢性基因多态性与慢性HBV感染相关肝病的遗传关联感染相关肝病的遗传关联 Hepatology 2004; 40(2): 318-326
28、(SCI, IF = 10.416, Editorial comment see 284-286) Gastroenterology 2006; 130(6):2001-2006 (SCI, IF = 13.1) Hepatology 2004; 40(4)S1: 528A-529A Hepatology 2005; 42(4)S1: 383A Gastroenterology 2008 in pressCXCL10 及及IL-10基因变异与基因变异与HBV感染者的疾病进展研究感染者的疾病进展研究 Deng G, et al. Gastroenterology 2008; 134(3): 71
29、6-726Yan ZH, Wang YM, et al. unpublished data 图图 CCR5的免疫调节的免疫调节 功能在肝毒性作用功能在肝毒性作用中作用的假设中作用的假设Ajuebor MN，et al. Hepatology. 2006, 44:275GVHD：移植物抗宿主病：移植物抗宿主病HBeAg通过对免疫系统的作用通过对免疫系统的作用而导致而导致HBV感染持续存在感染持续存在Th1主导的免疫应答主导的免疫应答:在清除在清除HBV感染中起感染中起到重要作用到重要作用Th2主导的免疫应答主导的免疫应答:导致导致HBV感染慢性化感染慢性化CD4+TTh1Th2IFN- IL-2
30、 TNF-IL-4 IL-5IL-10HBeAgFas-FasLCD8+ T(CTL)HBV感感染的肝染的肝细胞细胞HBeAgRoitt-Brostoff-Male. Immunology 6th Edition. 2001. Ferrari, et al. J Hepatology 2003; 39: S36-S42. CXCL10 基因变异与基因变异与HBV感染者的疾病进展研究感染者的疾病进展研究 IFN-可诱导蛋白称可诱导蛋白称 IP-10 （10 kDa）, 其配体其配体为为CXCL10，在在CTL 应答中是一种重要的化学应答中是一种重要的化学趋化因子趋化因子CXCL10 通过与通过与
31、C-X-C 基序的受体基序的受体3（CXCR3） 结合，对活化的结合，对活化的CTL及及NK 细胞起细胞起化学吸引作用化学吸引作用 初步发现初步发现CXCL10变异变异与肝损伤及疾病进展相关与肝损伤及疾病进展相关Deng G, et al. Gastroenterology 2008; 134(3): 716-726 Genomic location of SNPs identified in the human CXCL10 geneG-201A polymorphism is associated with disease progression in HBV carriersNon-pr
32、ogressedcarriers(n=1253)Progressedcarriers(n=1147)PvalueOR(95%CI)GG1034874GA205248AA615AAllele0.0870.1220.0011.5(1.2-1.9)Deng G, et al. Gastroenterology 2008; 134(3): 716-726 G-201A 是是CXCL10基因区的调节性基因区的调节性SNPDeng G, et al. Gastroenterology 2008; 134(3): 716-726 Serum CXCL10 levels in patients with he
33、patitis BDeng G, et al. Gastroenterology 2008; 134(3): 716-726 Serum CXCL10 level in a pts with moderate hepatitis BDeng G, et al. Gastroenterology 2008; 134(3): 716-726 Deng G, et al. Gastroenterology 2008; 134(3): 716-726 Serum CXCL10 level in a patient with ACLFCXCL10 expression in the liver of a
34、 HBV carrier with ACLFDeng G, et al. Gastroenterology 2008; 134(3): 716-726 小小 结结CXCL10基因区的调节性基因区的调节性SNP G-201A 在在CTL 应答中是一种重要的化学趋化因子应答中是一种重要的化学趋化因子, 与与HBV感染感染者的疾病进展相关者的疾病进展相关不同程度的不同程度的CHB患者血清及肝组织患者血清及肝组织均见均见CXCL10 的明显增高的明显增高，血清，血清CXCL10 水平与肝水平与肝炎炎症程度显著相关炎炎症程度显著相关IL-10基因区的调节性基因区的调节性SNP 592A/C和和819T/
35、C与与HBV相关相关ALF的发生显著相关的发生显著相关Deng G, et al. Gastroenterology 2008; 134(3): 716-726Yan ZH, Wang YM, et al. unpublished data 肝衰竭的治疗肝衰竭的治疗内科治疗手段：支持疗法内科治疗手段：支持疗法血浆血浆前列腺素前列腺素E1（PGE1）氨基酸制剂（门冬氨酸氨基酸制剂（门冬氨酸-鸟氨酸）鸟氨酸）S-腺苷蛋氨酸（思美泰）腺苷蛋氨酸（思美泰）甘草酸制剂甘草酸制剂还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽必需磷脂酰胆碱必需磷脂酰胆碱门冬氨酸钾镁门冬氨酸钾镁内科治疗手段：特异疗法内科治疗手段：特异疗法抗病
36、毒治疗抗病毒治疗：核苷类（磷胛酸钠已趋于淘：核苷类（磷胛酸钠已趋于淘汰）汰）免疫调节治疗免疫调节治疗：免疫增强（：免疫增强（T1）与免疫抑）与免疫抑制（激素）制（激素）氮乙酰半胱氨酸（氮乙酰半胱氨酸（NAC）：对乙酰氨基酚：对乙酰氨基酚等所致肝衰竭（适应证正在扩展）等所致肝衰竭（适应证正在扩展）水飞蓟素水飞蓟素：毒蕈中毒等所致肝衰竭：毒蕈中毒等所致肝衰竭图 215例经拉米夫定治疗的慢性重型乙型肝炎生存曲线Zhang N, et al. Oral presentation at the Annual Conference of APASL, Kyoto 2007图图 CHB肝移植前后的抗病毒治疗
37、肝移植前后的抗病毒治疗Terrault N, et al. Liver Transpl, 2005, 11: 716-732状态状态HBIG IV以维持滴度以维持滴度500 IU/L* 10 000 IU HBIG IVOLT前前核苷类核苷类4周（通常周（通常36月）月）LAM耐药者用耐药者用ADV、ETV或替诺福韦或替诺福韦无术前抗病毒治疗无术前抗病毒治疗HBIG IV或或IM以维持以维持抗抗HBs 100150 IU/L（第第1周周 500 IU/L）加用加用LAM、ADV或新核苷类或新核苷类 OLT术后术后术后第术后第1周周OLT 无肝期无肝期核苷类核苷类HBsAg（+）HBV DNA（
38、+）HBsAg（+）HBV DNA（-）OHBIG IV或或IM以维持以维持抗抗HBs100150 IU/L（部分可中止治疗或行疫苗接种部分可中止治疗或行疫苗接种）加用加用LAM、ADV或新核苷类或新核苷类图图1 术前术前HBV DNA阳性和阴性者肝移植术后阳性和阴性者肝移植术后HBV再感染率再感染率（）8.2（7/85）2.3（2/88）31.5（17/54）12.7（7/55）51.4（19/37）20.6（7/37）P0.01夏杰，等，待发表夏杰，等，待发表肝移植后肝移植后HBV再感染的主要原因再感染的主要原因忽视了忽视了HBV DNA阴性（漏检）阴性（漏检） CHB者的抗病毒者的抗病毒
39、治疗治疗肝移植前抗病毒治疗肝移植前抗病毒治疗时间过短时间过短肝移植前业已发生肝移植前业已发生核苷类耐药株（如核苷类耐药株（如LAM-R）并）并发生漏检发生漏检医师指导不够专业，或内外科分工不明确，医师指导不够专业，或内外科分工不明确，未建未建立良好的随访系统立良好的随访系统病人病人依从性差依从性差王宇明，夏杰，等。待发表王宇明，夏杰，等。待发表HBV相关急性肝衰竭的抗病毒治疗相关急性肝衰竭的抗病毒治疗反对反对急性急性HBV感染绝大多数为感染绝大多数为自限性过程自限性过程，不必进行抗，不必进行抗病毒治疗病毒治疗赞成赞成不少不少HBV相关相关ALF患者实际上属于慢性患者实际上属于慢性HBV携带者携
40、带者的一种的一种急性发作过程急性发作过程即便是即便是90%以上的自限性过程，但毕竟仍以上的自限性过程，但毕竟仍有慢性化有慢性化风险风险尽早使用尽早使用NAs有助于遏制因病毒复制所致有助于遏制因病毒复制所致免疫应答免疫应答和肝坏死的发展和肝坏死的发展早期使用早期使用NAs有助于减少或避免有助于减少或避免移植后移植后HBV再感染再感染核苷类治疗乙型重型肝炎：结论核苷类治疗乙型重型肝炎：结论l已证明已证明治疗乙型重型肝炎有效治疗乙型重型肝炎有效l近期应用近期应用可有效遏制重症化炎症过程可有效遏制重症化炎症过程l远期（长期）应用远期（长期）应用有助于降低炎症发作，抑制有助于降低炎症发作，抑制/逆逆转肝
41、纤维进程，降低癌变风险转肝纤维进程，降低癌变风险l迄今以迄今以LAM经验最多，正在扩展到经验最多，正在扩展到ADV、ETV、LdT，安全性高，安全性高l适应证可扩展到适应证可扩展到急性过程急性过程，病毒载量病毒载量可酌情放宽可酌情放宽l疗程：疗程：长期不确定长期不确定（急性感染者则可酌情缩短）（急性感染者则可酌情缩短）总结和展望总结和展望总总 结结慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭（ACLF）分型受到重视，）分型受到重视， 但不但不可能与其他肝衰竭割裂开来研究可能与其他肝衰竭割裂开来研究病毒因素（与肝炎重症化相关因素）病毒因素（与肝炎重症化相关因素） - B和和C型及其型及其混合感染混合感染 - 前
42、前C/C基因变异基因变异宿主因素宿主因素 - 免疫和非免疫因素免疫和非免疫因素仍然重要仍然重要 - 宿主遗传学宿主遗传学：众多表型和转归的主要决定因素：众多表型和转归的主要决定因素治疗：仍以治疗：仍以综合对症综合对症为主，抗病毒治疗已扩展到为主，抗病毒治疗已扩展到ALF、 低水平低水平HBV DNA及须行及须行OLT的的HBV DNA阴性者阴性者（因可能漏检）（因可能漏检）展展 望望有需求有需求：病毒性肝炎尤其：病毒性肝炎尤其HBV所致肝衰竭居所致肝衰竭居高不下，酒精性和药物性肝衰竭有增高趋势高不下，酒精性和药物性肝衰竭有增高趋势有条件有条件：现代科技和整个医学的快速发展，：现代科技和整个医学的快速发展，为肝衰竭研究提供了重要技术条件为肝衰竭研究提供了重要技术条件有前景有前景：有各国政府的重视，学术界的积极：有各国政府的重视，学术界的积极参与，民间的经费投入，为肝衰竭研究提供参与，民间的经费投入，为肝衰竭研究提供大量人力、财力和物力的支持大量人力、财力和物力的支持50-year Anniversary of Dept. of Infectious Diseases, TMMU in 2005山山城城新新貌貌Thank you！
