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1、BestofASCOBestofASCO点评前列腺癌点评前列腺癌概述CALGB90401:化疗贝伐单抗治疗进展性去势治疗失败的前列腺癌（CRPC）III期临床研究放射治疗联合去势治疗与局部进展期或高危前列腺癌患者生存改善相关Denosumab在CRPC骨转移患者中对于骨相关事件（SREs）的预防/延迟作用优于唑来膦酸一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究：多西紫杉醇、强的松、安慰剂与多西紫杉醇、强的松、贝伐单抗在治疗转移性去势治疗失败前列腺癌患者(mCRPC)的对照研究Wm. Kevin Kelly, Susan Halabi, Michael Carducci, Daniel Geor
2、ge, John F. Mahoney, Walter M. Stadler, Michael Morris, Philip Kantoff, Paul Monk, Eric J. Small Cancer and Leukemia Group B (CALGB) &Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)CALGB 90401血管内皮生长因子（VEGF）在CRPC患者中的作用较低水平的基线尿液VEGF水平与生存改善相关(P=0.024).(Bok, R. A. et al. Cancer Res 2001;61:2533-2536)在197CRPC患
3、者的多因素分析中，血清VEGF水平可以预测生存时间(George DJ, et al. Clin Cancer Res. 2001 7:1932-6) 因素HRPVEGF(260vs260)2.42.006可测量病灶(YvsN)2.01170vs170)1.60.030基线PSA(150vs150)1.48.050CRPC患者中的II期临床研究作者样本量客观反应率PSA降低50% TTP-PSA(月)中位生存(月)Savareseetal.1雌莫司汀多西紫杉醇4750%68%720Ohetal.2雌莫司汀多西紫杉醇卡铂4055%68%918Picusetal.3雌莫司汀多西紫杉醇贝伐单抗775
4、9%75%8241J Clin Oncol. 2001 May 1;19(9):2509-16 2Cancer. 2003 Dec 15;98(12):2592-83Picus et al. Cancer in press 地塞米松8mgPOx3次+多西紫杉醇75mg/m2d1Q21天+强的松10mg/天PO+贝伐单抗15mg/kgIVd1Q21天(n=524)未接受过化疗或者生物治疗的CRPC患者(N=1050)根据24个月的生存可能性分层(10%,10%-29.9%,30%),年龄(65岁65岁),动脉血管事件的相关病史地塞米松8mgPOx3次+多西紫杉醇75mg/m2d1Q21天+强的松
5、10mg/天PO+安慰剂IVd1ofQ21(n=526)Kelly WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.CALGB90401:CPRC患者中化疗贝伐单抗的III期临床研究CALGB90401：研究目标主要目标多西紫杉醇、强的松联合贝伐单抗治疗与单纯的多西紫杉醇、强的松相比能否延长CPRC患者的总生存（OS）次要目标比较两组方案在CPRC患者中的无进展生存（PFS）比较两组患者中治疗后PSA下降50%的比例比较两组患者中三级或者更高毒性的发生比例基线特征(N=1050)2005，5月 2007，12月Arm 1DP + BN=524Arm 2DPN=52
6、6种族白人88%87%年龄6565+34%66%33%67%动脉血管事件的病史YesNo7%93%8%92%24个月的预计生存可能10%10%-29.9%30%+18%34%47%18%35%47%ECOGPS评分0,1296%4%95%5%可测量病灶48%52%阿片类药物的使用比例35%35%CALGB90401:总生存及无进展生存Kelly WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.结果,月(范围)贝伐单抗(n=524)安慰剂(n=526)HR(95%CI)P值中位总生存22.6(21.1-24.5)21.5(20.0-23.0)0.91(0.78-1.
7、05).181中位无进展生存9.9(9.1-10.6)7.5(6.7-8.0)0.77(0.68-0.88).0001CALGB90401:无进展生存Kelly WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.1.0生存概率生存概率0.80.60.40.2006121824303642月月安慰剂+CT贝伐+CT526303 1347534840524381 19497441551HR: 0.77 (95% CI: 0.68-0.88)Log rank P .0001安慰剂 + CT贝伐单抗+ CT中位无进展生存月(范围) 9.9 (9.1-10.6)7.5 (6.
8、7-8.0)Patients at Risk, nMedian DP = 21.5 (20.0-23.0)Median DPB=22.6 (21.1-24.5) HR= 0.91 (0.78-1.05)DP + 贝伐伐 DP 变量量PS0 1 血血红蛋白蛋白12.8碱性磷酸碱性磷酸酶118乳酸脱乳酸脱氢酶205PSA85TEST20 总计lN = 1050 组 1 DP +B26.716.7 19.3 26.7 27.9 19.7 26.0 19.4 26.6 20.122.6 22.8 22.6中位生存中位生存 (月月) 组2DP23.817.2 17.0 26.7 26.6 16.3 26
9、.5 16.3 24.5 18.419.9 23.4 21.5HR0.8320.9960.8151.0451.0140.7931.0190.8020.8960.8920.7891.0740.906p-值0.0810.9710.040.1450.9020.020.870.0290.3230.2670.0160.5490.18100.250.50.7511.251.51.752选择性亚组的生存分析联合贝伐单抗治疗显著改善其他临床终点Kelly WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.临床终点,%(95%CI)贝伐单抗(n=524)安慰剂(n=526)P值PSA
10、下降50%69.5(65.2-73.5)57.9(53.3-62.3).0002客观反应率53.2(46.8-59.6)42.1(36.2-48.2).0113联合贝伐单抗与更多的毒性反应相关不良反应,%贝伐单抗+化疗(n=524)安慰剂+化疗(n=526)血液学毒性3级11124级2417死亡00非血液学毒性3级53354级1110死亡3.81.1Kelly WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.CALGB90401:结论多西紫杉醇/强的松/地塞米松联合贝伐单抗治疗没有显著改善CRPC患者的总生存联合贝伐单抗治疗可以显著改善其他临床结果无进展生存,PS
11、A降低,可测量疾病的比例贝伐单抗治疗与更严重的毒性反应相关Kelly WK, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4511.去势治疗+放疗治疗局部进展期前列腺癌的III期随机组间对照研究NCIC CTG PR.3/ MRC PR07/ SWOG JPR3 NCIC CTG PR.3/ MRC PR07/ SWOG JPR3 P. R. Warde, M. D. Mason, M. R. Sydes, M. K. Gospodarowicz, P. R. Warde, M. D. Mason, M. R. Sydes, M. K. Gospodarowicz, G. P.
12、 Swanson, P. Kirkbride, E. Kostashuk, J. Hetherington, G. P. Swanson, P. Kirkbride, E. Kostashuk, J. Hetherington, K. Ding, W. R. Parulekar K. Ding, W. R. Parulekar 研究背景单纯放疗的结果令人失望既往EORTC及RTOG研究结果表明辅助内分泌（去势）治疗（ADT）使患者获益早期应用术后内分泌（去势）治疗及放疗能否使患者获益仍无明确结论MRCPR02随机研究1992277例患者T2-T4N0M0单纯放疗vs.单纯睾丸切除术vs.放疗+
13、睾丸切除术联合放疗未能取得生存获益Fellows et al Br J Urol. 1992 Sep;70(3):304-9 持续ADT治疗+放疗(n=603)持续ADT治疗(n=602)局部进展期/高危前列腺癌患者(N=1205)按照基线PSA水平分层(50g/L),激素治疗(睾丸切除术vsLHRH拮抗剂+抗雄激素治疗),淋巴结分期(临床vs放射学vs手术),Gleason评分(40g/L或T2前列腺癌PSA20g/L及Gleason评分8-10入组标准和基线特征Warde PR, et al. ASCO 2010. Abstract CRA4504.特征ADT + RT (n = 603)
14、ADT (n = 602)中位年龄,年69.769.7T3/T4前列腺癌,%8889Gleason评分7,%8181PSA,%50ng/mL2625ADTEBRT:总生存（OS）Warde PR, et al. ASCO 2010. Abstract CRA4504. Reprinted with permission.1008060402000369患者比例患者比例 (%)年年HR: 0.77 (95% CI: 0.61-0.98;P = .0331)7-yr OS: 74%7-yr OS: 66%ADTADT + RTPatients at Risk, nADTADT + RT602603
15、5095122132325160死亡死亡 175 145 ADTEBRT:疾病特异性生存（DSS）Warde PR, et al. ASCO 2010. Abstract CRA4504. Reprinted with permission.1008060402000369YrsHR: 0.57 (95% CI: 0.37-0.78;P = .001)7-yr DSS: 90%7-yr DSS: 79%Patients at Risk, nADTADT + RT6026035095122132325160ADTADT + RT前列腺癌相关前列腺癌相关死亡死亡 89 51 患者比例患者比例 (%
16、)ADTEBRT:安全性Warde PR, et al. ASCO 2010. Abstract CRA4504.Late Adverse Event, %ADT + RT (n = 595)ADT (n = 596)DiarrheaGrade 1/2148Grade 31.30.7Rectal bleedingGrade 1/2125Grade 30.30.5Genitourinary effectsGrade 1/24442Grade 32.32.3ADTEBRT:结论在局部进展期/高危前列腺癌患者中，外放疗联合去势治疗与单纯去势治疗相比，有效性显著提高总生存改善23%疾病特异性生存改善4
17、3%迟发毒性两组相似研究者认为，根据这些数据局部进展期/高危前列腺癌患者外放疗联合去势治疗应成为标准治疗Warde PR, et al. ASCO 2010. Abstract CRA4504.Denosumab与唑来膦酸治疗去势治疗失败的前列腺癌骨转移患者对照研究Karim Fizazi,1 Michael Carducci,2 Matthew Smith,3 Ronaldo Damio,4 Janet Brown,5 Lawrence Karsh,6 Piotr Milecki,7 Michael Rader,8 Neal Shore,9 Sylvia Tadros,10 Huei Wan
18、g,10 Qi Jiang,10 Roger Dansey,10 Carsten Goessl10研究背景超过75%的进展期前列腺癌患者出现骨转移1骨转移导致成骨细胞介导的骨破坏临床结果-骨相关事件(SREs)2静脉IV唑来膦酸(ZA)是唯一FDA批准的用于CPRC患者中可延长或预防SREs的双磷酸盐31Coleman R. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res. 2006; 12(20 Suppl):6243s-6249s. 2Coleman R
19、E. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-76. 3Saad F, Gleason DM, Murray R. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.病理骨折病理骨折骨放疗骨放疗外科手术外科手术脊髓压迫脊髓压迫核因子-B配体的受体激动剂(RANKL)肿瘤转移导致骨质破坏“恶性循环”的中心介质PTHrP, BMP,TGF-, IGF, FGF,VEGF, ET1,
20、WNTOsteoblastsActivated OsteoclastPDGF, BMPsTGF-, IGFsFGFsAdapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.RANKLRANKTumor CellDenosumab可中断肿瘤诱导骨质破坏的“恶性循环”PDGF, BMPsTGF-, IGFsFGFsOsteoblastsRANKLRANKDenosumabTumor CellFormationInhibitedApoptotic OsteoclastPTHrP, BMP,TGF-, IGF, FGF,VEGF, ET1, WNTAda
21、pted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.Denosumab:药物性质及相关临床研究RANKL的高亲和性人源化单抗皮下注射给药特异性:不与TNF-,TNF-,TRAIL,或CD40L结合I抑制破骨细胞的形成和活化转移性乳腺癌患者中预防/延迟骨相关事件优于唑来膦酸1实体瘤及多发性骨髓瘤中预防/延迟骨相关事件不优于唑来膦酸21. Stopeck A, et al. SABCS 2009. Abstract 22. 2. Henry D, et al. ECCO/ESMO 2009. Abstract 20LBA. Denosumab120mg
22、SC+安慰剂IVq4w(n=950)唑来膦酸4mgIV+安慰剂SCq4w(n = 951)CRPC骨转移患者,既往或目前未接受双磷酸盐治疗(N=1901)Fizazi K, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4507.Denosumabvs.唑来膦酸-CRPC骨转移患者的治疗前瞻、双盲、安慰剂对照的III期研究基线特征特征,n(%)或中位唑来膦酸(N=951)Denosumab(N=950)年龄(年)71.071.0ECOGPS评分0或1886(93)882(93)分层因素:PSA10ng/mL所占的比例806(85)805(85)化疗(随机前时间6周)132(14)
23、132(14)既往的骨相关事件231(24)232(24)首次骨转移到随机的时间（月）：中位(Q1,Q3)5.2(1.3,16.1)3.9(1.2,15.7)主要及次要研究终点的序贯检测主要有效性终点首次出现骨相关事件的时间P0.05Hochberg adjustment for multiplicity between the two secondary endpoints次要有效性终点 首次出现骨相关事件的时间首次及后续骨相关事件的时间（多发事件)Hochberg Y. A sharper Bonferroni procedure for multiple tests of signifi
24、cance. Biometrika. 1998;75:800-802.药物暴露及根据肾功能做出的剂量调整Fizazi K, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4507. Reprinted with permission.总暴露唑来膦酸(n=946)Denosumab(n=942)接受治疗的中位给药次数(Q1,Q3)10.5(5.0,17.0)13.0(6.0,19.0)累计暴露,患者-年913.6991.3AdjustmentsforRenalFunction根据肌基线肌酐清除率做出剂量调整的患者数目,n(%)213(22.5)NA由于血清肌酐水平出现剂量脱落的患者
25、数目,n(%)143(15.1)NA由于血清肌酐升高出现剂量脱落的总数目592NA患者分布Denosumab组:950唑来膦酸组:951随机:1901终止治疗原因死亡269(28.3%)退出164(17.2%)疾病进展113(11.9%)不良反应43(4.5%)其他154(16.2%)终止治疗原因死亡294(30.9%)退出147(15.5%)疾病进展117(12.3%)不良反应56(5.9%)其他108(11.4%)终止治疗:743(78.1%)终止治疗:722(76.0%) Denosumabvs唑来膦酸:首次出现骨相关事件的时间Fizazi K, et al. ASCO 2010. Ab
26、stract LBA4507. Reprinted with permission.1.000.750.500.2500369121518212427未出现骨相关事件的患者比例未出现骨相关事件的患者比例月月Denosumab唑来膦酸HR: 0.82 (95% CI: 0.71-0.95;P = .0002 ;P = .008)KM 中位评估中位评估, 月月20.717.1Patients at Risk, n唑来膦酸Denosumab9519507337585445824074722993612072591401689311564704739首次及后续出现骨相关事件的时间*(多事件分析)*两次
27、事件间隔超过两次事件间隔超过21天天Rate Ratio = 0.82 (95% CI: 0.71, 0.94) 月月0.02.00369121518212427每个患者出现每个患者出现SREs的累计平均数的累计平均数 3033360.20.61.01.41.80.40.81.21.618%风险降低风险降低Denosumab 唑来膦酸唑来膦酸 584494骨相关事件骨相关事件P = 0.008Denosumabvs唑来膦酸:安全性Fizazi K, et al. ASCO 2010. Abstract LBA4507.不良反应,%唑来膦酸(n=945)Denosumab(n=943)严重不良事
28、件6063导致治疗终止的不良反应1517常见不良反应贫血3636背痛3032食欲下降2928恶心2629乏力2427急性期反应(3天)17.88.4肾相关不良反应16.214.7（下颌关节骨质坏死）ONJ1.32.3低钙血症5.812.8总体疾病进展唑来膦酸951708507356246168108745033Denosumab9507155183702731801117151320疾病无进展的患者比例0369121518212427月月Subjects at risk:1.000.250.500.75DenosumabZoledronic acidHR = 1.06 (95% CI: 0.95, 1.18)P = 0.30总生存唑来膦酸9518647456355194012972071439855Denosumab95087274664555242731023315699540生存患者比例生存患者比例036912151821242730Subjects at risk:1.000.250.500.75HR = 1.03 (95% CI: 0.91, 1.17)Denosumab唑来膦酸唑来膦酸月月 P = 0.65结束！结束！
