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1、 分子病与先天性代谢病分子病与先天性代谢病1PPT学习交流2PPT学习交流本本章章重重点点内内容容提提示示1 1、概念：分子病、血红蛋白病、概念：分子病、血红蛋白病2 2、血红蛋白的类型、发育演变及遗传控制、血红蛋白的类型、发育演变及遗传控制3 3、异常血红蛋白病发病的分子基础、异常血红蛋白病发病的分子基础4 4、 地中海贫血的基因型及临床类型地中海贫血的基因型及临床类型5 5、 地中海贫血发病的分子基础地中海贫血发病的分子基础6 6、先天性代谢病：病名，酶缺陷，遗传方式、先天性代谢病：病名，酶缺陷，遗传方式 7 7、LDLLDL受体基因突变的功能类型受体基因突变的功能类型3PPT学习交流第第
2、一一节节 分分子子病病分分子子病病（Molecular Disease）：基基因因突突变变导导致致蛋蛋白白质质分分子子质质和和量量的的异异常常，从从而而引引起起机机体体功功能能障障碍碍的的一一类类疾疾病病。 1949年年，Pauling等等在在研研究究镰镰状状细细胞胞贫贫血血时时提提出出分分子子病病的的概概念念。血血红红蛋蛋白白病病（Hemoglobinopathy）：由由于于珠珠蛋蛋白白分分子子结结构构或或合合成成量量的的异异常常所所引引起起的的疾疾病病。 血血红红蛋蛋白白病病是是人人类类研研究究分分子子病病的的最最好好模模型型。4PPT学习交流本节内容阐述本节内容阐述血红蛋白的结构与功能血
3、红蛋白的结构与功能珠蛋白基因的结构及表达珠蛋白基因的结构及表达珠蛋白基因表达调控珠蛋白基因表达调控血红蛋白病血红蛋白病5PPT学习交流血血红红蛋蛋白白的的分分子子结结构构 血红蛋白四聚体血红蛋白四聚体血红蛋白单体血红蛋白单体4 4珠蛋白链珠蛋白链血红素血红素 类类 链链( ( 、 ) )类类 链链( ( 、 、 、 ) )6PPT学习交流一一级级结结构构类类 链（链（141141个氨基酸）个氨基酸）类类 链（链（146146个氨基酸）个氨基酸）7PPT学习交流二二 级级 结结 构构螺旋螺旋 折叠片层折叠片层 8PPT学习交流三级结构三级结构四级结构四级结构9PPT学习交流血红蛋白的发育演变血红
4、蛋白的发育演变10PPT学习交流血血 红红 蛋蛋 白白 类类 型型11PPT学习交流 胚胚胎胎Hb： Hb Gower 2 2 Hb Gower 2 2 Hb Portland 22 胎胎儿儿Hb： Hb F 22 成成人人Hb ：Hb A 2 2 95% Hb A2 2 2血血 红红 蛋蛋 白白 类类 型型12PPT学习交流正正常常成成人人血血红红蛋蛋白白13PPT学习交流血红蛋白的遗传基础血红蛋白的遗传基础珠蛋白基因珠蛋白基因 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 人类珠蛋白基因分为人类珠蛋白基因分为 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 重点掌握基因定位、排列顺序重点掌握基因定位、排列顺序14PPT学习交流 珠
5、蛋白基因簇珠蛋白基因簇（16p13）5- 2- 1-2-1- 2- 1-1-315PPT学习交流 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇（11p15）5- 5- 2 2- - - -GG - -A A - -1 1- - - - - -3316PPT学习交流珠珠 蛋蛋 白白 基基 因因53 Exon1 IVS-1 Exon2 IVS-2 Exon3起源相同、结构相似、功能相关起源相同、结构相似、功能相关17PPT学习交流珠蛋白基因表达珠蛋白基因表达18PPT学习交流珠蛋白基因表达特点珠蛋白基因表达特点 发育阶段特异性发育阶段特异性 基因簇上的基因基因簇上的基因53 顺次表达、关闭顺次表达、关闭 合成场所特异
6、性合成场所特异性 卵黄囊卵黄囊胎肝胎肝骨髓骨髓 表达数量协调性表达数量协调性 类类、类、类链的表达维持链的表达维持1:11:1的比例的比例 总之，珠蛋白基因在表达时空的遗传控制上具总之，珠蛋白基因在表达时空的遗传控制上具有精确的协调性。有精确的协调性。19PPT学习交流血血 红红 蛋蛋 白白 病病(Hemoglobinopathy)由于由于珠蛋白分子结构或合成量异常珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病称为所引起的疾病称为血红蛋白病。血红蛋白病。血红蛋白病分为两大类：血红蛋白病分为两大类： （1 1）异常血红蛋白病异常血红蛋白病 （2 2）地中海贫血地中海贫血20PPT学习交流21PPT学习交
7、流异异 常常 血血 红红 蛋蛋 白白 病病 由于由于珠蛋白基因突变珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。如有临床表现者称为异常血红蛋白病。主要类型：主要类型： （1 1）镰状细胞病）镰状细胞病 （2 2）不稳定血红蛋白病）不稳定血红蛋白病 （3 3）血红蛋白）血红蛋白M M病病 （4 4）氧亲和力改变的血红蛋白病）氧亲和力改变的血红蛋白病22PPT学习交流镰镰 状状 细细 胞胞 病病 遗传方式：遗传方式：AR 形成原因：形成原因： 链第链第6位谷氨酸被缬氨酸取代位谷氨酸被缬氨酸取代，形，形 成成HbS。在缺氧情况下，。在缺氧情况下，Hb
8、S聚合形成长棒状聚合形成长棒状 聚合物，使细胞镰变，引起血粘度增高，导致聚合物，使细胞镰变，引起血粘度增高，导致 血管梗阻性继发症状。血管梗阻性继发症状。 HbSHbS 镰状细胞病镰状细胞病 HbAHbS 镰形细胞性状镰形细胞性状 HbAHbA 正常人正常人23PPT学习交流镰镰 状状 细细 胞胞 病病24PPT学习交流25PPT学习交流临床症状临床症状： 血血管管梗梗阻阻性性继继发发症症状状：一一过过性性剧剧痛痛（肌肌肉肉、骨骼和腹痛）骨骼和腹痛） 急急性性大大面面积积组组织织损损伤伤：心心梗梗，肺肺、肾肾脏损伤；脏损伤； 慢性溶血性贫血慢性溶血性贫血 26PPT学习交流27PPT学习交流2
9、8PPT学习交流治疗：药物儿童 氨苄青霉素预防性治疗 成人重症 羟基尿 （hydroxyurea） 升高HbF输血和吸氧骨髓移植基因治疗29PPT学习交流杂合子优势杂合子优势 疟疾疟疾30PPT学习交流不不 稳稳 定定 血血 红红 蛋蛋 白白 病病 遗传方式：遗传方式：AD（不完全显性）（不完全显性） 临床表现：临床表现： Hb不不稳稳定定容容易易自自发发变变性性，形形成成的的珠珠蛋蛋白白小小体体（Heinz小小体体）粘粘附附在在细细胞胞膜膜导导致致阳阳离离子子通通透透性性增增加加，同同时时红红细细胞胞变变形性降低，通过微循环时导致血管内、外溶血。形性降低，通过微循环时导致血管内、外溶血。 代
10、表疾病：代表疾病：Hb Bristol 形成原因：形成原因： 链第链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代位缬氨酸被天冬氨酸取代 临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大31PPT学习交流血血 红红 蛋蛋 白白 病病 M 病病（遗传性高铁血红蛋白病）（遗传性高铁血红蛋白病） 形成原因形成原因： 肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态。替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态。 临床表现临床表现： 紫绀和继发性红细胞增多紫绀和继发性红细胞增多 遗传方式遗传方式：ADAD32PPT学习交流氧亲和力改变的
11、血红蛋白病氧亲和力改变的血红蛋白病 形成原因形成原因： 由于珠蛋白基因突变致由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发肽链上氨基酸发生置换，致使生置换，致使Hb分子与氧的亲和力增高或降低，分子与氧的亲和力增高或降低，运输氧功能改变。运输氧功能改变。 临床表现临床表现： 红细胞增多症红细胞增多症(氧的亲和力增高)或紫绀紫绀(氧的亲和力降低)33PPT学习交流异常血红蛋白病的分子基础异常血红蛋白病的分子基础 珠蛋白基因突变珠蛋白基因突变 主要类型：主要类型： （1）单个碱基置换单个碱基置换 （2）移码突变移码突变 （3）密码子的缺失和插入密码子的缺失和插入 （4）融合基因融合基因34PPT学习交流35
12、PPT学习交流单单 个个 碱碱 基基 置置 换换 错义突变错义突变36PPT学习交流单单 个个 碱碱 基基 置置 换换 无义突变无义突变DNA 144 145 146 147 Hb A AAG UAU UCG UAA Hb McKees-Rock AAG UAAPROTEIN 144 145 146 147 Hb A 赖氨酸赖氨酸 酪氨酸酪氨酸 精氨酸精氨酸 （终止）（终止） Hb McKees-Rock 赖氨酸赖氨酸（终止）（终止）37PPT学习交流 终止密码突变终止密码突变单单 个个 碱碱 基基 置置 换换DNA 139 140 141 142 143Hb A AAA UAC CGU UA
13、A GCUHb Constant-Spring AAA UAC CGU CAA GCUPROTEIN 139 140 141 142 143Hb A 赖氨酸赖氨酸 酪氨酸酪氨酸 精氨酸（终止）精氨酸（终止） Hb Constant-Spring 赖氨酸赖氨酸 酪氨酸酪氨酸 精氨酸精氨酸 谷酰胺谷酰胺 丙氨酸丙氨酸-17238PPT学习交流移移 码码 突突 变变39PPT学习交流密码子的缺失或插入密码子的缺失或插入40PPT学习交流融融 合合 基基 因因不等交换不等交换 融合基因融合基因Hb LeporeHb anti-Lepore 不稳定不稳定 地贫地贫41PPT学习交流地地 中中 海海 贫贫
14、 血血由于由于珠蛋白基因缺失或突变珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链导致某种珠蛋白链合成障碍，造成合成障碍，造成 链和链和 链合成失去平衡而导致的溶链合成失去平衡而导致的溶血性贫血称为地中海贫血血性贫血称为地中海贫血。 主要类型主要类型 （1） 地中海贫血地中海贫血由于由于 珠蛋白基因的缺失或缺陷，使珠蛋白基因的缺失或缺陷，使 链的合成受链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。到抑制而引起的溶血性贫血。（2） 地中海贫血地中海贫血由于由于 珠蛋白基因的缺失或缺陷，使珠蛋白基因的缺失或缺陷，使 链的合成受到链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。抑制而引起的溶血性贫血。42PPT学习交流地地 中中 海
15、海 贫贫 血血43PPT学习交流 地地 中中 海海 贫贫 血血 +地贫：一条地贫：一条16号染色体缺失号染色体缺失1个个 基因基因 0地贫：一条地贫：一条16号染色体缺失号染色体缺失2个个 基因基因44PPT学习交流45PPT学习交流-地中海贫血的分子基础地中海贫血的分子基础 从基因缺陷程度区分为：从基因缺陷程度区分为：缺失型缺失型和非缺失型和非缺失型 基因缺失：分为基因缺失：分为 +地贫和地贫和 0地贫地贫 +地贫有：地贫有： （1）左侧缺失：）左侧缺失： 缺失包括缺失包括 2基因基因 （2）右侧缺失：）右侧缺失： 缺失包括缺失包括 2基因基因3端和端和 1基因基因5端端 （3）东南亚缺失型
16、：）东南亚缺失型： 缺失包括缺失包括 1、 2、 1和和 146PPT学习交流-地中海贫血的分子基础地中海贫血的分子基础右侧缺失右侧缺失左侧缺失左侧缺失东南亚缺失型东南亚缺失型47PPT学习交流-地中海贫血的分子基础地中海贫血的分子基础 非非缺失型（缺失型（点突变点突变）：）： 1 1 生成无功能或稳定性降低的生成无功能或稳定性降低的mRNA 无义突变无义突变 移码突变移码突变 终止密码突变终止密码突变 起始密码突变起始密码突变 2 2 RNA加工突变加工突变 3 3 产生不稳定产生不稳定Hb48PPT学习交流-地地 中中 海海 贫贫 血血 0地贫：完全不能合成地贫：完全不能合成 链链 +地贫
17、：部分合成地贫：部分合成 链链49PPT学习交流-地中海贫血临床分类地中海贫血临床分类50PPT学习交流-地中海贫血临床分类地中海贫血临床分类51PPT学习交流 -地中海贫血的分子基础地中海贫血的分子基础 地中海贫血已发现地中海贫血已发现100100多种突变类型，包括点突变和多种突变类型，包括点突变和 基因缺失。基因缺失。 绝大多数绝大多数 地中海贫血是由于地中海贫血是由于 基因发生点突变基因发生点突变所致，突所致，突 变涉及基因内及侧翼序列变涉及基因内及侧翼序列。（1 1）编码区突变）编码区突变（2 2）非编码区突变）非编码区突变（3 3）启动子区突变）启动子区突变（4 4）RNARNA裂解
18、信号突变裂解信号突变（5 5）加帽位点单个碱基突变）加帽位点单个碱基突变52PPT学习交流导导致致 地地中中海海贫贫血血的的突突变变模模式式53PPT学习交流编码区突变编码区突变 mRNA稳定性降低或形成无功能稳定性降低或形成无功能mRNA（1）无义突变）无义突变 密码子密码子17：AC 密码子密码子43：GT（2）移码突变）移码突变 密码子密码子71/72：+A 密码子密码子41/42：-TCTT（3）起始密码突变）起始密码突变 ATGAGG54PPT学习交流非编码区突变非编码区突变 影响影响mRNA剪切、加工过程剪切、加工过程内含子内含子GTAT，丧失一个剪切信号，丧失一个剪切信号55PP
19、T学习交流非编码区突变非编码区突变 影响影响mRNA剪切、加工过程剪切、加工过程GGTAGT，激活隐蔽剪切位点，激活隐蔽剪切位点56PPT学习交流启动子区突变启动子区突变 降低降低mRNA的转录效率的转录效率57PPT学习交流RNA裂解信号突变裂解信号突变 不能准确裂解和加不能准确裂解和加polyA3侧翼序列中侧翼序列中AATAAAAACAAA加帽位点单个碱基突变加帽位点单个碱基突变 干扰加帽过程，影响转录效率干扰加帽过程，影响转录效率加帽位点发生加帽位点发生AC颠换颠换58PPT学习交流59PPT学习交流 异常血红蛋白病和地中海贫血有异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子基础共同的分子基础
20、突变、缺失突变、缺失 基因缺失基因缺失是引起是引起 地中海贫血的主要原因地中海贫血的主要原因 基因突变基因突变是引起是引起 地中海贫血的主要原因地中海贫血的主要原因60PPT学习交流第二节第二节 先天性代谢病先天性代谢病 先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷： 因一种特殊酶的缺乏产生可能有病理后果的代谢阻断。因一种特殊酶的缺乏产生可能有病理后果的代谢阻断。 1908年，年，Garrod提出提出“先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷”的概念的概念61PPT学习交流 先天性代谢缺陷产生机制先天性代谢缺陷产生机制（1 1）结构基因突变）结构基因突变 酶结构改变，稳定性降低，酶动力学特性改变酶结构改变，稳定性降低，酶
21、动力学特性改变（2 2）调节基因突变）调节基因突变 酶合成速率下降，催化活性降低酶合成速率下降，催化活性降低（3 3）翻译后修饰加工障碍）翻译后修饰加工障碍 酶催化中心不完善，活性降低酶催化中心不完善，活性降低62PPT学习交流 底物底物 中间产物中间产物1 中间产物中间产物2 中间产物中间产物3 终产物终产物E1E2E3E4E5代谢旁路开放代谢旁路开放反馈抑制（）反馈抑制（）酶蛋白基因突变，导致正常代谢受阻，通过不同发病环节酶蛋白基因突变，导致正常代谢受阻，通过不同发病环节引起疾病引起疾病63PPT学习交流 氨基酸代谢病氨基酸代谢病参与氨基酸代谢过程的酶遗传性缺乏参与氨基酸代谢过程的酶遗传性
22、缺乏 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 白化病白化病 尿黑酸尿症尿黑酸尿症64PPT学习交流苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 儿茶酚胺儿茶酚胺苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸黑色素黑色素甲状腺素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢苯丙氨酸、酪氨酸代谢/65PPT学习交流苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（PKU） 酶缺乏致酶缺乏致代谢旁路产物增多代谢旁路产物增多 遗传方式：遗传方式：AR 关关 键键 酶：酶：苯丙氨酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶（PAH） 基因定位：基因定位：12q24 临床表现：临床表现： 苯丙酮酸苯丙酮酸苯乳酸苯乳酸苯乙酸苯乙酸 毛发、皮肤和尿有特殊气味毛发、皮肤和
23、尿有特殊气味 患者毛发和皮肤颜色浅患者毛发和皮肤颜色浅66PPT学习交流苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 儿茶酚胺儿茶酚胺苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸黑色素黑色素甲状腺素甲状腺素苯丙氨酸代谢途径苯丙氨酸代谢途径/67PPT学习交流白白 化化 病（病（Albnisiom） 酶缺乏致酶缺乏致终产物缺乏终产物缺乏 遗传方式：遗传方式：AR 关关 键键 酶：酶：酪氨酸酶酪氨酸酶 基因定位：基因定位：11q14-21 临床表现：临床表现： 皮肤呈白色，头发呈银白色皮肤呈白色，头发呈银白色 虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素
24、视物模糊，眼球震颤，羞明视物模糊，眼球震颤，羞明 易患皮肤癌易患皮肤癌68PPT学习交流苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 儿茶酚胺儿茶酚胺苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸黑色素黑色素甲状腺素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢苯丙氨酸、酪氨酸代谢/69PPT学习交流白白 化化 病（病（Albnisim）70PPT学习交流尿黑酸尿症（尿黑酸尿症（Alkaptonuria） 酶缺乏致酶缺乏致中间产物堆积中间产物堆积 遗传方式：遗传方式：AR 关关 键键 酶：酶：尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶 基因定位：基因定位：3q21-23 临床表现：临床表现： 尿中尿黑酸尿中尿
25、黑酸 弥漫性色素沉着弥漫性色素沉着 黄褐病黄褐病71PPT学习交流苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 儿茶酚胺儿茶酚胺苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸黑色素黑色素甲状腺素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢苯丙氨酸、酪氨酸代谢/72PPT学习交流 糖代谢病糖代谢病参与糖代谢过程的酶遗传性缺乏参与糖代谢过程的酶遗传性缺乏 半乳糖血症半乳糖血症 糖原贮积症糖原贮积症73PPT学习交流半乳糖血症（半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖半乳糖 半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖葡萄糖-1-1-
26、磷酸磷酸E1E2半乳糖醇半乳糖醇葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸磷酸E1：半乳糖激酶：半乳糖激酶E2：半乳糖：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶磷酸尿苷酰转移酶74PPT学习交流 酶缺乏致酶缺乏致中间产物堆积中间产物堆积 遗传方式：遗传方式：AR 关关 键键 酶：酶：半乳糖半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶磷酸尿苷酰转移酶 基因定位：基因定位：9p13 临床表现：临床表现： 肝硬化肝硬化 半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸智力障碍智力障碍 低血糖低血糖 半乳糖醇半乳糖醇致白内障致白内障半乳糖血症（半乳糖血症（Galactosemia）75PPT学习交流糖原贮积症糖原贮积症I型（型（von Gierke病）病）糖原糖原
27、葡萄糖葡萄糖-1-1-磷酸磷酸 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸磷酸 葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸酶磷酸酶 酶缺乏致酶缺乏致代谢底物堆积代谢底物堆积 遗传方式：遗传方式：AR 关关 键键 酶：酶：葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶 基因定位：基因定位：17q21 临床表现：临床表现： 低血糖低血糖 肝、肾肿大肝、肾肿大76PPT学习交流 脂类代谢病脂类代谢病参与脂类分解代谢过程的酶遗传性缺乏参与脂类分解代谢过程的酶遗传性缺乏 Gaucher病病 Tay-Souchs病病77PPT学习交流Gaucher病病 酶缺乏致酶缺乏致代谢底物堆积代谢底物堆积 遗传方式：遗传方式：AR 关关 键键 酶：酶：
28、葡萄糖脑苷酯酶葡萄糖脑苷酯酶 基因定位：基因定位：1q21 临床表现：临床表现： 急性：全身肌张力过度急性：全身肌张力过度 慢性：肝、脾肿大，贫血慢性：肝、脾肿大，贫血 病理学：病理学：Gaucher细胞（肝、脾、骨，中枢神经系统）细胞（肝、脾、骨，中枢神经系统）78PPT学习交流Tay-Souchs病病（家族性黑曚性痴呆）（家族性黑曚性痴呆） 酶缺乏致酶缺乏致代谢底物堆积代谢底物堆积 遗传方式：遗传方式：AR 关关 键键 酶：酶：氨基己糖苷酶氨基己糖苷酶A 基因定位：基因定位：15q23-24 临床表现：临床表现： 听觉过敏听觉过敏 视网膜黄斑变性视网膜黄斑变性失明失明 进行性肌张力进行性肌
29、张力79PPT学习交流 嘌呤代谢病嘌呤代谢病 自毁容貌综合征自毁容貌综合征（Lesch-Nyhan综合征）综合征）5-磷酸核糖磷酸核糖 PRPPATP AMP1-氨基氨基-5-PRIMPAMPGMP（）（）次黄嘌呤次黄嘌呤 鸟嘌呤鸟嘌呤HGPRT80PPT学习交流 嘌呤代谢病嘌呤代谢病 自毁容貌综合征（自毁容貌综合征（Lesch-NyhanLesch-Nyhan综合征）综合征） 酶缺乏致酶缺乏致反馈抑制减弱反馈抑制减弱 遗传方式：遗传方式：XR 关关 键键 酶：酶：HGPRT 基因定位：基因定位：Xp26-27.2 临床表现：临床表现： 智力发育不全智力发育不全 舞蹈样动作、强迫性自残行为舞蹈
30、样动作、强迫性自残行为 痛风性关节痛、高尿酸血症、尿道结石痛风性关节痛、高尿酸血症、尿道结石81PPT学习交流 受体蛋白病受体蛋白病 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 遗传方式：遗传方式：AD（不完全显性）（不完全显性） 细胞膜上细胞膜上LDL受体缺陷受体缺陷 临床表现：临床表现： 血清胆固醇血清胆固醇 LDL胆固醇胆固醇 伸肌腱胆固醇沉积（黄色瘤）伸肌腱胆固醇沉积（黄色瘤）82PPT学习交流LDL受体途径受体途径83PPT学习交流 LDL受体受体 基因定位：基因定位：19p13.1-13.3 基因全长基因全长45kb 含含18个外显子个外显子 mRNA为为5.3kb 分子量为分子量为16
31、0kD 属于属于整合膜蛋白整合膜蛋白84PPT学习交流 LDL受体突变受体突变85PPT学习交流 LDL受体突变受体突变1. 无无mRNA和蛋白产生和蛋白产生2. 阻断阻断LDL受体从内质受体从内质网转运至高尔基复合体网转运至高尔基复合体3. LDL受体不能正常地受体不能正常地结合配体结合配体4. 不能内在化不能内在化5. 再循环障碍型再循环障碍型86PPT学习交流葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症）缺乏症 预预防防疟疟疾疾的的伯伯氨氨基基喹喹啉啉和和食食用用蚕蚕豆豆引引起起严严重重的的溶溶血性贫血。该病在世界各地较为常见。血性贫血。该病在世界各地较为常见。 后来发
32、现诱发贫血的基础是后来发现诱发贫血的基础是G6PD的遗传性缺陷。的遗传性缺陷。87PPT学习交流葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G-6-PD）代谢途径）代谢途径88PPT学习交流 DNA水水平平：60多多种种突突变变包包括括几几乎乎整整个个编编码码区区（多为错义突变）（多为错义突变） 蛋蛋白白水水平平：已已报报道道400多多种种等等位位突突变变型型，其其中中许多是多态许多是多态 G6PD 基因：定位于基因：定位于X染色体染色体，全长，全长19kb，含，含13个外显子，编码个外显子，编码514个氨基酸的蛋白个氨基酸的蛋白89PPT学习交流 常见常见G-6-PD基因突变基因突变 外显子外显子 突变位置突变位置 突变类型突变类型 Aa位置位置 Aa替代替代 5 376 AG 126 天冬酰氨天冬酰氨天冬氨酸天冬氨酸 4 202 GA 68 缬氨酸缬氨酸蛋氨酸蛋氨酸 6 563 CT 188 丝氨酸丝氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸 突变导致电泳迁移率改变（突变导致电泳迁移率改变（E5）和酶活性降低（）和酶活性降低（E4和和E6）。）。G-6-PD缺乏症用于研究对药物反应的遗传基础。缺乏症用于研究对药物反应的遗传基础。90PPT学习交流
