新药研制和开发课件

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1、第五章第五章 新药的研制和开发新药的研制和开发第二章第二章 新药的研制和开发新药的研制和开发第一节第一节 新药的概念与分类新药的概念与分类第二节第二节 新药研制的程序新药研制的程序第三节第三节 新药的临床研究新药的临床研究第一节 新药的概念与分类一、新药的概念一、新药的概念药学观点：化学结构、药物组成或药物作用不同药学观点：化学结构、药物组成或药物作用不同 于现有药物的药品。于现有药物的药品。“药品管理法药品管理法”规定：指我国未生产的药品。规定：指我国未生产的药品。“新药审批办法新药审批办法”规定规定: :已生产的药品改变剂型、已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方

2、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂的药品，亦按新药管理。制剂的药品，亦按新药管理。二、新药的注册分类（二、新药的注册分类（2007.62007.6）（一）中药、天然药物一）中药、天然药物 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其

3、制剂。有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。仿制药。 （二）化学药品：（二）化学药品： 1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及）天然物质中提取或者通过发酵提取

4、的新的有效单体及 其制剂；其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构 体及其制剂；体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适 应症。应症。 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 （二）化学药品：（二）化学药品： 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：已在国外上市销售

5、但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制或改变该制 剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂或改变该制剂的剂 型，但不改变给药途径的制剂；型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素）

6、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素）, 但不改变其药理作用的原料药及其制剂。但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制 剂。剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。 新药从研制到上市要经过众多环节。新药从研制到上市要经过众多环节。1药学药学药学药学研究研究2临床前临床前药药药药理学研究理学研究理学研究理学研究3临床药临床药理评价理评价5生产等生产等申报、申报、审批审批4 4第二节第二节 新药研制的程序新药研制的程序 研制的主要程序为：研制的主要

7、程序为： 新药新药药学研究药学研究临床前药理研究临床前药理研究申请临床申请临床试验批文试验批文省市初审省市初审国家复审国家复审批准临床试验批准临床试验批文批文临床药理评价临床药理评价、期期再次省市初再次省市初审审国家复审国家复审批准试生产批准试生产临床药理评价临床药理评价期期批准生产批准生产上市上市 一、药学研究一、药学研究1 1、原料药方面、原料药方面 进行实验室批量准备。进行实验室批量准备。 开始原料药稳定性的研究。开始原料药稳定性的研究。 新药的系统分析研究，包括测定各种理化性质、鉴别新药的系统分析研究，包括测定各种理化性质、鉴别 试验、纯度分析、含量测定和杂质检查。试验、纯度分析、含量

8、测定和杂质检查。 制定新药的质量标准草案等。制定新药的质量标准草案等。2 2、制剂方面、制剂方面 确定剂型。确定剂型。 制剂分析的研究：建立主要含量的测定方法。制剂分析的研究：建立主要含量的测定方法。 制剂稳定性和包装的研究。制剂稳定性和包装的研究。 开展制剂生物利用度或体外溶出度的研究。开展制剂生物利用度或体外溶出度的研究。 制定临床研究用药物制剂的质量标准草案，提供合格的制定临床研究用药物制剂的质量标准草案，提供合格的 人用制剂，供人用制剂，供期临床评价。期临床评价。二、二、临床前临床前药理研究药理研究( (动物实验阶段动物实验阶段) ) 1 1、单位、单位: : 国家批准的临床前药理研究

9、基地国家批准的临床前药理研究基地, ,需符合需符合 非临床安全性研究质量管理规范非临床安全性研究质量管理规范（GLPGLP） 要求要求 2 2、目的：、目的：确定新研制药物的药理作用和可能产生的确定新研制药物的药理作用和可能产生的 不良反应，为制定人体研究提供依据。不良反应，为制定人体研究提供依据。 3 3、内容：、内容：主要包括药效学研究、药动学研究和毒主要包括药效学研究、药动学研究和毒 理研究。理研究。3.1 3.1 药效学研究：药效学研究：确定与临床用途有关的药理作用。确定与临床用途有关的药理作用。(1)(1)初筛：经过全面药理试验发现其特殊作用。初筛：经过全面药理试验发现其特殊作用。(

10、2)(2)系统研究：用不同的动物模型，对某一可能的药理系统研究：用不同的动物模型，对某一可能的药理 作用作系统疗效观察，并初步分析作用原理。作用作系统疗效观察，并初步分析作用原理。 中心环节是量效关系的研究。中心环节是量效关系的研究。 一般设下列几组：一般设下列几组：阳性对照组阳性对照组 阴性对照组阴性对照组 模型对照组模型对照组 药物治疗组：分药物治疗组：分2-32-3个剂量。个剂量。3.2 3.2 药动学研究药动学研究 确定新药的吸收、生物利用度、体内分布特点、消确定新药的吸收、生物利用度、体内分布特点、消除方式及消除速度，为临床人体试验制定给药方案提供除方式及消除速度，为临床人体试验制定

11、给药方案提供依据。依据。 方法：方法：给动物服药后，测定不同时间动物血液中的给动物服药后，测定不同时间动物血液中的药物浓度，用计算机模拟药物属于何种房室模型，然后药物浓度，用计算机模拟药物属于何种房室模型，然后计算各项药动学参数。计算各项药动学参数。3.3 3.3 毒性试验毒性试验 急性毒性试验急性毒性试验:计算计算LDLD5050;观察毒性反应观察毒性反应; ; 长期毒性试验：长期毒性试验：查明长期用药可能产生的毒性反应查明长期用药可能产生的毒性反应 亚急性毒性试验：亚急性毒性试验：3-63-6个月个月 长期毒性试验：长期毒性试验：1 1年以上年以上 观察项目：观察项目：动物饮食情况（进食量

12、动物饮食情况（进食量/ /天）、体重、心天）、体重、心率、血压、呼吸、血液生化分析、组织器官重量、组率、血压、呼吸、血液生化分析、组织器官重量、组织病理切片等，以及停药以后的症状、组织切片恢复织病理切片等，以及停药以后的症状、组织切片恢复情况。情况。 特殊毒性试验特殊毒性试验对生殖的影响：对生殖的影响：对动物的交配、繁殖、分娩以及子代对动物的交配、繁殖、分娩以及子代 先天缺陷的影响，用以评价药物对生殖力的影响。先天缺陷的影响，用以评价药物对生殖力的影响。致癌作用致癌作用：2 2种动物，种动物，2 2年或更长时间进行血液学、组年或更长时间进行血液学、组 织学和解剖学研究，了解其致癌作用。织学和解

13、剖学研究，了解其致癌作用。致突变作用致突变作用: :研究药物对细菌和培养的哺乳类细胞的遗研究药物对细菌和培养的哺乳类细胞的遗 传学结构的作用。传学结构的作用。 (4)依赖性试验依赖性试验: 了解药物能否成瘾了解药物能否成瘾第三节第三节 新药的临床研究新药的临床研究一、概念和意义一、概念和意义: : 即临床药理学研究即临床药理学研究 1 1、目的：、目的：对新药的安全性、有效性作出评价。对新药的安全性、有效性作出评价。 2 2、单位：、单位：临床药理研究基地。即由国家药品监督临床药理研究基地。即由国家药品监督 管理局确认的符合管理局确认的符合GCPGCP要求的研究基地。要求的研究基地。 GCPG

14、CP：药物临床试验质量管理规范：药物临床试验质量管理规范（good good clinical practice clinical practice） 3 3、内容、内容 (1)(1)、期临床试验期临床试验 (2)(2)生物等效性试验生物等效性试验 4 4、要求：、要求： (1)(1)必须遵循必须遵循赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言的道德准则的道德准则 (2)(2)必须符合中国必须符合中国GCPGCP要求要求 5 5、意义：、意义：由临床药理研究获得的有关新药的安全由临床药理研究获得的有关新药的安全性和有效性的结论是国家药品监督管理局决定是性和有效性的结论是国家药品监督管理局决定是否批准新药生产的主要

15、科学依据。因此新药临床否批准新药生产的主要科学依据。因此新药临床研究是新药研究中最重要的环节之一。研究是新药研究中最重要的环节之一。 1964年在芬兰赫尔辛基举行的第年在芬兰赫尔辛基举行的第18届世界医学届世界医学大会上，制定了大会上，制定了医师在进行人体的生物医学研究医师在进行人体的生物医学研究时应遵循的准则时应遵循的准则，被称为，被称为赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言，该，该 宣言宣言1975年在日本东京举行的第年在日本东京举行的第20届医学大会上又届医学大会上又进行了修订。这是一个指导人体生物医学研究的权进行了修订。这是一个指导人体生物医学研究的权威性纲领性的国际规章，提出了进行人体生物医学威性

16、纲领性的国际规章，提出了进行人体生物医学研究的道德规范。研究的道德规范。赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言临床试验人员必须做到：临床试验人员必须做到：1、坚持符合医学目的的科学研究坚持符合医学目的的科学研究：医学研究必须对人的生命：医学研究必须对人的生命负责，必须有利于维护人的生命。这是医学的目的，也是医负责，必须有利于维护人的生命。这是医学的目的，也是医学研究的目的。学研究的目的。2、维护受试者的权益：维护受试者的权益：医学研究必须坚持以维护受试者利益医学研究必须坚持以维护受试者利益为前提，受试者利益重于医学研究和社会利益，此原则要贯为前提，受试者利益重于医学研究和社会利益，此原则要贯穿于医学人体试验

17、的整个过程。穿于医学人体试验的整个过程。3、尊重受试者的人格和知情同意的权利尊重受试者的人格和知情同意的权利：要使受试者在充分：要使受试者在充分知情的前提下，在没有压力的情况下自主的作出决定、自主知情的前提下，在没有压力的情况下自主的作出决定、自主的选择自己的行为。的选择自己的行为。赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 13章章70条，要点：条，要点： 1、药物临床试验前的准备与必要条件；、药物临床试验前的准备与必要条件； 2、受试者的权益保障；、受试者的权益保障； 3、药物临床试验方案；、药物临床试验方案； 4、研究者的职责；、研究者的职责； 5、申办者和监察员的职责；、申办者和监察员的职责； 6、记录

18、与报告；、记录与报告； 7、数据管理与统计分析；、数据管理与统计分析； 8、试验用药品的管理；、试验用药品的管理； 9、质量保证；、质量保证； 10、多中心临床试验、多中心临床试验药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范（GCP）二、临床试验二、临床试验（一）（一）期临床试验期临床试验（二）（二）期临床试验期临床试验（三）（三）期临床试验期临床试验（四）（四）期临床试验期临床试验（五）各期临床试验所要解决的问题（五）各期临床试验所要解决的问题（一）（一）期临床试验期临床试验 新药在人身上进行研究的起始期。新药在人身上进行研究的起始期。 、内容和目的、内容和目的 内容：内容：药物耐受性试

19、验；药物耐受性试验；药代动力学研究药代动力学研究 目的：目的：研究人对新药的耐受程度；研究人对新药的耐受程度； 了解新药在人体内吸收、分布、消除规律了解新药在人体内吸收、分布、消除规律 提出新药安全有效的给药方案。提出新药安全有效的给药方案。、试验设计、试验设计 受试对象：受试对象：健康成年人自愿者健康成年人自愿者20-30人，均需签人，均需签署署“知情同意书知情同意书”（赫尔辛基宣言原则）（赫尔辛基宣言原则） 研究计划制定：研究计划制定：P52页页23条条 耐受性试验：耐受性试验： 分组：将初始分组：将初始最小最小最大最大之间分若干组，之间分若干组，组间剂量间距根据受试药强度、毒性而定，作用

20、强、组间剂量间距根据受试药强度、毒性而定，作用强、毒性大者间距要小些。人毒性大者间距要小些。人/组。不可在同一组。不可在同一受试者做剂量递增的连续耐受性试验。受试者做剂量递增的连续耐受性试验。 确定最小的初始剂量（确定最小的初始剂量（DminDmin) ) 非新类型药：同类药物临床治疗量的非新类型药：同类药物临床治疗量的1/101/10开始；开始； 新类型药：敏感动物的新类型药：敏感动物的L L5050的的1/6001/600或最小有效量的或最小有效量的/60 /60 或大动物最大耐受量的或大动物最大耐受量的1/51/51/3(1/3(按体表面积计算）按体表面积计算）确定最大试验剂量（确定最大

21、试验剂量（DmaxDmax) ) 可采用同类药临床单次治疗量。可采用同类药临床单次治疗量。 最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束。最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束。 剂量递增到出现第一个轻微不良反应时，虽未达到最大剂量递增到出现第一个轻微不良反应时，虽未达到最大剂量，也应结束实验。剂量，也应结束实验。药代动力学研究药代动力学研究 单次给药与连续给药后测定，与耐受性试验可同时进行。单次给药与连续给药后测定，与耐受性试验可同时进行。（二）（二）期临床试验期临床试验 随机盲法对照临床试验随机盲法对照临床试验 目的：目的：确定药物的疗效适应症及毒副反应，对新确定药物的疗效适应症及毒副反应，对新

22、 药的安全、有效性作出初步评价。药的安全、有效性作出初步评价。 试验研究试验研究 四性原则：代表性、重复性、随机性、合理性四性原则：代表性、重复性、随机性、合理性 对照试验对照试验 随机化设计随机化设计 （3)3)盲法试验盲法试验 （4)4)安慰剂安慰剂（1）对照试验）对照试验平行对照试验平行对照试验：将受试对象随机、均衡地分为两组将受试对象随机、均衡地分为两组 或多组，各组分别用药进行比较。或多组，各组分别用药进行比较。 试验设计：试验设计： 组：新药组：新药 组：阳性对照药组：阳性对照药 组：阴性对照药组：阴性对照药 优点：简单易行优点：简单易行 缺点：所需病例多缺点：所需病例多 试验设计

23、：试验设计：受试者随机分为三组，受试者随机分为三组，同等条件给药，比较同等条件给药，比较各组治疗效果各组治疗效果 交叉对照试验交叉对照试验 设计：同一个体自身对照试验；设计：同一个体自身对照试验； 不同个体中组间交叉对照试验；不同个体中组间交叉对照试验； 被比较的药物多于个药时，采用被比较的药物多于个药时，采用 “拉丁方拉丁方”设计。设计。 优点：易于实施，可保持试验条件一致。优点：易于实施，可保持试验条件一致。 缺点：要求药物显效快，用药时间短。缺点：要求药物显效快，用药时间短。随机化随机化设计设计掷币法与随机表分配法：因不能保证两组样本数量掷币法与随机表分配法：因不能保证两组样本数量相同，

24、不太适用于小样本，现已被随机化区组法取相同，不太适用于小样本，现已被随机化区组法取代。代。随机化区组法：随机化区组法： 、二组例数相等的设计：、二组例数相等的设计： a a、利用随机数字表中的数字，每个数字均做例、利用随机数字表中的数字，每个数字均做例 试验，即以每个数字为一区组试验，即以每个数字为一区组 b b、利用区组随机分配、利用区组随机分配 、配对随机区组设计：该方法好，临床广泛应用、配对随机区组设计：该方法好，临床广泛应用 盲法试验盲法试验（blind trial technique) 双盲法：双盲法：医生和病人均不知道接受的药物是试医生和病人均不知道接受的药物是试验药还是对照药（常

25、用阳性药）。只有主持试验人验药还是对照药（常用阳性药）。只有主持试验人保留用药名单。试验药和对照药要求在剂型、外观保留用药名单。试验药和对照药要求在剂型、外观以及色、香、味等方面尽量一致。以及色、香、味等方面尽量一致。双盲双模拟法双盲双模拟法 单盲法：单盲法：仅对病人保密而不对医生保密。因此仅对病人保密而不对医生保密。因此不能排除医生的主观偏见。不能排除医生的主观偏见。 注意：盲法并不是完全保密，医生和病人应知道注意：盲法并不是完全保密，医生和病人应知道正在进行试验。病人有知情权：如预期的受益和可正在进行试验。病人有知情权：如预期的受益和可能遇到的风险；有权在任何时候退出试验。医生能遇到的风险

26、；有权在任何时候退出试验。医生 应该知道正在试验的新药与对照药具有哪些药物作应该知道正在试验的新药与对照药具有哪些药物作用和可能发生何种不良反应。用和可能发生何种不良反应。安慰剂安慰剂 没有药理活性的物质，如乳糖、淀粉，作对照试验验中没有药理活性的物质，如乳糖、淀粉，作对照试验验中的阴性对照。对照组一般常用标准药物作阳性对照，安的阴性对照。对照组一般常用标准药物作阳性对照，安慰剂一般用于作用微弱药物的对照。慰剂一般用于作用微弱药物的对照。 安慰剂效应：安慰剂效应：有治疗效应，也可引起不良反应，如有治疗效应，也可引起不良反应，如 镇静、镇痛，有效率达镇静、镇痛，有效率达35，镇痛最高达，镇痛最高

27、达6060。 安慰剂作用：安慰剂作用：a a、作阴性对照；、作阴性对照；b b、在有阳性对照时，、在有阳性对照时，检验方法灵敏度；检验方法灵敏度；c c、排除精神因素；、排除精神因素；d d、排除疾病本身、排除疾病本身自发变化。自发变化。 安慰剂的适应症：安慰剂的适应症：a a、用于作用微弱药物的对照；、用于作用微弱药物的对照；b b 、轻度精神忧郁的治疗；、轻度精神忧郁的治疗；c c、诊断已明确不需要药物治、诊断已明确不需要药物治疗的病人；疗的病人；d d、慢性病病人，在药物治疗间隙给药。、慢性病病人，在药物治疗间隙给药。注意：急、重危病人不设安慰剂对照注意：急、重危病人不设安慰剂对照、药效

28、评定标准、药效评定标准四级评定标准：四级评定标准：明显进步明显进步: 综合评估指标改善综合评估指标改善 75% 进步进步: 50%75% 改善改善: 30%50% 无效或失败无效或失败 ：30%有效率有效率=(改善改善+进步进步+明显进步明显进步)病例数病例数/总病例数总病例数 100%凡是能量化的指标（定性指标）均应设法量化。凡是能量化的指标（定性指标）均应设法量化。客观指标应有标准化：如生理、生化指标。客观指标应有标准化：如生理、生化指标。主观症状应设法有客观记录：如痛经，并尽量量化。主观症状应设法有客观记录：如痛经，并尽量量化。、不良反应评价、不良反应评价包括临床反应与化验异常，一般分为

29、、两型。包括临床反应与化验异常，一般分为、两型。不良反应类型：不良反应类型： 型：由药物过强的药理作用或药物相互作用引起型：由药物过强的药理作用或药物相互作用引起 型：特异质反应，可危及生命不能预测型：特异质反应，可危及生命不能预测评价方法：评价方法：通过所发现与所用药物之间的因果分析来认通过所发现与所用药物之间的因果分析来认 定反应与药物是否有关。定反应与药物是否有关。 评价标准：评价标准：无论是七级还是五级，均以前三种相加评定。无论是七级还是五级，均以前三种相加评定。 七级标准：有关，很可能有关、可能有关、不大可能七级标准：有关，很可能有关、可能有关、不大可能 有关、可能无关、无关以及无法

30、评价。有关、可能无关、无关以及无法评价。 五级标准：有关，很可能有关、可能有关、可能无关、五级标准：有关，很可能有关、可能有关、可能无关、 无关。无关。、统计处理、统计处理计量资料：计量资料：x x+ +s s, t, t检验，检验，F F检验检验计数资料：计数资料：如各种百分率、有效率、治愈率、如各种百分率、有效率、治愈率、如各种百分率、有效率、治愈率、如各种百分率、有效率、治愈率、 病死率、阳性率、阴性率。病死率、阳性率、阴性率。病死率、阳性率、阴性率。病死率、阳性率、阴性率。常用卡方检验常用卡方检验常用卡方检验常用卡方检验（x x2 2) )配对比较试验：配对四格表显著性检验配对比较试验

31、：配对四格表显著性检验配对比较试验：配对四格表显著性检验配对比较试验：配对四格表显著性检验、病例数：新药审批要求、病例数：新药审批要求期期100对对.（三）（三）期临床试验期临床试验期临床试验的继续。期临床试验的继续。目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。增加：增加：病例数：不少于病例数：不少于300例（一般）例（一般）临床试验单位，不少于个，称多中心研究临床试验单位，不少于个，称多中心研究设计：同设计：同期，但不一定非用盲法。期，但不一定非用盲法。（四）（四）期临床试验期临床试验 也称上市后监察（上市后临床试验）也称上市后监察（上市后临床试验

32、） 、目的：、目的：进一步考察新药的安全性、有效性。即进一步考察新药的安全性、有效性。即在新药上市后，临床广泛应用的最初阶段，对新药在新药上市后，临床广泛应用的最初阶段，对新药的疗效、适应症、不良反应、治疗方案作进一步扩的疗效、适应症、不良反应、治疗方案作进一步扩大临床试验。此期对新药的临床应用价值作出进一大临床试验。此期对新药的临床应用价值作出进一步评价，并根据进一步了解的疗效、适应症与不良步评价，并根据进一步了解的疗效、适应症与不良反应情况，指导临床合理用药。反应情况，指导临床合理用药。 、内容内容 扩大临床试验扩大临床试验 特殊对象临床试验：小儿、孕妇、哺乳期妇女、特殊对象临床试验：小儿

33、、孕妇、哺乳期妇女、 老人、肝肾功能不全的患者。老人、肝肾功能不全的患者。 补充临床试验：上市前临床试验考察不全的要求补充临床试验：上市前临床试验考察不全的要求 补充临床试验的。补充临床试验的。 不良反应考察（重复考察的内容）：一些发生率不良反应考察（重复考察的内容）：一些发生率 较低的不良反应不易在新药的较低的不良反应不易在新药的、期临床试验期临床试验 中被发现，需在中被发现，需在期考察。期考察。（五）（五）各期临床试验要解决的问题各期临床试验要解决的问题期：期： 1、人体耐受情况及最适给药剂量、间隔及途经、人体耐受情况及最适给药剂量、间隔及途经 2、药物在人体内吸收、代谢和排泄的途径。、药

34、物在人体内吸收、代谢和排泄的途径。 3、人体中的副作用及处理办法。、人体中的副作用及处理办法。、期：期： 1、对何种类型疾病病人有效。、对何种类型疾病病人有效。 2、疗效是否确实、是否有实用价值。、疗效是否确实、是否有实用价值。 3、与已知有效药物进行比较，其实际应用价值、与已知有效药物进行比较，其实际应用价值 有多大。有多大。 4、最佳有效给药方案如何。、最佳有效给药方案如何。 5、副作用和缺点以及有何危险。、副作用和缺点以及有何危险。 6、病人使用新药的利与弊比值如何。、病人使用新药的利与弊比值如何。三、生物等效性试验三、生物等效性试验 包括包括生物利用度试验和随机双盲对照的临床研究，生物

35、利用度试验和随机双盲对照的临床研究，一般用于第四类、第五类新药的临床研究。一般用于第四类、第五类新药的临床研究。 生物利用度试验生物利用度试验 生物利用度生物利用度(F)(F)是指药物被吸收进入体循环的相对量是指药物被吸收进入体循环的相对量和相对速度。相对量即指药物被吸收的程度，可用和相对速度。相对量即指药物被吸收的程度，可用药时曲线下面积来估算。速度即指吸收速率，可通药时曲线下面积来估算。速度即指吸收速率，可通过测定达峰时和达峰浓度来评价。过测定达峰时和达峰浓度来评价。生物利用度生物利用度试验试验 1 1、目的：、目的： 指导药物制剂的生产；指导药物制剂的生产； 指导医生合理用药；指导医生合

36、理用药； 寻求药品无效或中毒的原因；寻求药品无效或中毒的原因； 为评价药物处方设计的合理性提供依据为评价药物处方设计的合理性提供依据2 2、计算：吸收程度（量、计算：吸收程度（量) )n n绝对生物利用度绝对生物利用度绝对生物利用度绝对生物利用度F=F=F=F=（AUCAUCAUCAUC样品样品样品样品/AUC/AUC/AUC/AUC静注静注静注静注）100100100100n n相对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度F=F=F=F=（AUCAUCAUCAUC样品样品样品样品/AUC/AUC/AUC/AUC参比标准参比标准参比标准参比标准） 100100100100n n吸收

37、速率：吸收速率：吸收速率：吸收速率：CmaxCmaxCmaxCmax、TmaxTmaxTmaxTmaxn n药效是吸收速率和吸收量二者的函数，须用药效是吸收速率和吸收量二者的函数，须用药效是吸收速率和吸收量二者的函数，须用药效是吸收速率和吸收量二者的函数，须用CmaxCmaxCmaxCmax、TmaxTmaxTmaxTmax、AUCAUCAUCAUC三项指标来评价药物或制剂的三项指标来评价药物或制剂的三项指标来评价药物或制剂的三项指标来评价药物或制剂的F F F F才全面。才全面。才全面。才全面。3、方法、方法单剂给药的单剂给药的F F试验试验： 给一次药物后抽血测定药物浓度。给一次药物后抽血

38、测定药物浓度。受试者：健康成年男性，体重相近，受试者：健康成年男性，体重相近，8-10人人/1个剂量个剂量/1个制剂个制剂试验设计试验设计: :随机交叉试验随机交叉试验( (双交叉试验双交叉试验):):即标准的双即标准的双 处理、双周期序列的交叉设计。所有受试者对象随处理、双周期序列的交叉设计。所有受试者对象随 机分为二组。一组先用待测试品，后用标准品，另机分为二组。一组先用待测试品，后用标准品，另 一组则先用标准品，后用待测试品。两次给药间隔一组则先用标准品，后用待测试品。两次给药间隔7 7 个个t t1/21/2以上。以上。 给药：空腹给药：空腹10h10h给药，给药后禁食给药，给药后禁食

39、2h.2h.取样：血或尿样的采样时间为取样：血或尿样的采样时间为t t1/21/2的的3-53-5倍，若不倍，若不知知t t1/21/2，则采样应持续到药浓为峰值的，则采样应持续到药浓为峰值的1/10-1/201/10-1/20之后，取样次数之后，取样次数10-1510-15次，吸收相次，吸收相3-43-4次，消除相次，消除相7-107-10次。次。（2 2）多次给药的）多次给药的F F试验试验哪些情况需作多次给药？哪些情况需作多次给药？哪些情况需作多次给药？哪些情况需作多次给药？a.a.a.a.两种制剂的吸收程度没有显著差别，但吸收速度有两种制剂的吸收程度没有显著差别，但吸收速度有两种制剂的

40、吸收程度没有显著差别，但吸收速度有两种制剂的吸收程度没有显著差别，但吸收速度有较大不同较大不同较大不同较大不同b.b.b.b.单次给药结果表明该药的单次给药结果表明该药的单次给药结果表明该药的单次给药结果表明该药的F F F F有显著个体差异。有显著个体差异。有显著个体差异。有显著个体差异。c.c.c.c.单次给药后血浓太低、无法测定。单次给药后血浓太低、无法测定。单次给药后血浓太低、无法测定。单次给药后血浓太低、无法测定。d.d.d.d.所试制剂为控释制剂所试制剂为控释制剂所试制剂为控释制剂所试制剂为控释制剂e.e.e.e.具有非线性动力学特征的药物具有非线性动力学特征的药物具有非线性动力学

41、特征的药物具有非线性动力学特征的药物 多次给药应在达到稳态后测定多次给药应在达到稳态后测定 控释制剂的控释制剂的CssCss有波动，需用波动系数有波动，需用波动系数FIFI，此外此外C-tC-t曲线峰形很不典型，曲线峰形很不典型，TmaxTmax难确定，可用难确定，可用T T75%Cmax75%Cmax和和T TaboveCssaboveCss加以评价。加以评价。补充：有关药品的几个概念补充：有关药品的几个概念1 1、国家基本药物：、国家基本药物：是指一个国家根据各自国情，按照是指一个国家根据各自国情，按照符合实际的科学标准从临床各类药品中遴选出的疗符合实际的科学标准从临床各类药品中遴选出的疗

42、效可靠、不良反应较轻、质量稳定、价格合理、使效可靠、不良反应较轻、质量稳定、价格合理、使用方便的药品。目的是为了解决本国国民医疗预防用方便的药品。目的是为了解决本国国民医疗预防和诊断用药的基本需要。和诊断用药的基本需要。2 2、处方药、处方药（prescription-only prescription-only medicine,POMmedicine,POM):):指必指必须凭职业医师处方才可在正规药房或药店调配、购须凭职业医师处方才可在正规药房或药店调配、购买和使用的药品。买和使用的药品。 3 3、非处方药、非处方药（over-the-counter-drugs,OTC） 指经过国家药品监督管理部门按一定原则遴选认指经过国家药品监督管理部门按一定原则遴选认定，不需凭执业医师处方，消费者可自行购买和使用定，不需凭执业医师处方，消费者可自行购买和使用的药品。的药品。 包括：解热镇痛药、治疗感冒药、镇咳祛痰药、胃肠包括：解热镇痛药、治疗感冒药、镇咳祛痰药、胃肠疾患用药（制酸药、泻药、止泻药）、驱蠕虫药、解疾患用药（制酸药、泻药、止泻药）、驱蠕虫药、解除鼻粘膜充血药、抗过敏药、维生素及微量元素药、除鼻粘膜充血药、抗过敏药、维生素及微量元素药、滋补营养药品、体外自我诊断试剂等。滋补营养药品、体外自我诊断试剂等。)