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1、第七章第七章 药物释放载体材料药物释放载体材料7.7.1 1 简介简介 优点：优点：药物在血液中保持对疾病治疗所需的最药物在血液中保持对疾病治疗所需的最低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物中毒、偏低时治疗无效的问题。中毒、偏低时治疗无效的问题。控制释放：控制释放：药物以恒定速度、在一定时间内从药物以恒定速度、在一定时间内从材料中释放的过程。材料中释放的过程。7 理想药物释放体系具备以下功能：理想药物释放体系具备以下功能：药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标
2、部位药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位用药量少用药量少毒副作用小毒副作用小服用方便，易于被患者接受服用方便，易于被患者接受在通常环境下具有一定化学和物理稳定性在通常环境下具有一定化学和物理稳定性药物释放体系发展概况：药物释放体系发展概况： 20世纪世纪50年代前，传统型药物制剂年代前，传统型药物制剂 50年代起，缓释型药物制剂（年代起，缓释型药物制剂（DSRP） 70年代起，控释型药物制剂（年代起，控释型药物制剂（CRP） 80年代起，靶向型药物制剂（年代起，靶向型药物制剂（TDDS） 及智能型药物制剂（及智能型药物制剂（IDDS或或SDDS）7.7.2 2 药物释放载体药物释放载体
3、7药物释放载体药物释放载体l l药物释放体系重要组成部分药物释放体系重要组成部分药物释放体系重要组成部分药物释放体系重要组成部分l l影响药效的主要因素影响药效的主要因素影响药效的主要因素影响药效的主要因素天然天然合成合成有机材料有机材料无机材料无机材料高分子材料高分子材料有机材料有机材料无机材料无机材料高分子材料高分子材料复合材料复合材料生物降解性和非生物降解性材料生物降解性和非生物降解性材料目前药物载体大多是生物降解性高分子或高分子复合材料目前药物载体大多是生物降解性高分子或高分子复合材料目前药物载体大多是生物降解性高分子或高分子复合材料目前药物载体大多是生物降解性高分子或高分子复合材料药
4、物释放载体药物释放载体药物释放载体药物释放载体 必须具备以下条件：必须具备以下条件：必须具备以下条件：必须具备以下条件：具有生物相容性和生物降解性具有生物相容性和生物降解性 降解产物必须无毒和不发生炎症反应降解产物必须无毒和不发生炎症反应高分子的降解必须发生在一个合理的期间高分子的降解必须发生在一个合理的期间具有可加工性、可消毒性、良好的力学性具有可加工性、可消毒性、良好的力学性能能7.7.3 3 高分子药物载体高分子药物载体天然高分子：天然高分子：天然高分子：天然高分子：明胶、胶原、环糊精、纤维素、明胶、胶原、环糊精、纤维素、 壳聚糖等壳聚糖等改性天然高分子：改性天然高分子：改性天然高分子：
5、改性天然高分子：例如：甲醛交联明胶进行化例如：甲醛交联明胶进行化 学和酶改性学和酶改性合成高分子：合成高分子：合成高分子：合成高分子：聚硅氧烷橡胶、聚酯、聚酸酐、聚硅氧烷橡胶、聚酯、聚酸酐、 聚氨酯、聚苯乙烯等聚氨酯、聚苯乙烯等生物降解性高分子：生物降解性高分子：生物降解性高分子：生物降解性高分子：聚酯、聚酸酐、聚酰胺等聚酯、聚酸酐、聚酰胺等高分子载体高分子载体高分子载体高分子载体7 合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料天然及合成高分子材料对比天然及合成高分子材料对比l l天然高
6、分子材料天然高分子材料天然高分子材料天然高分子材料优点：优点：优点：优点：生物相容性好，无毒副作用生物相容性好，无毒副作用缺点：缺点：缺点：缺点：力学性能较差，药物释放速度不可调控力学性能较差，药物释放速度不可调控l l合成高分子材料合成高分子材料合成高分子材料合成高分子材料优点：优点：优点：优点：力学性能更好、更全面，药物释放速度可通力学性能更好、更全面，药物释放速度可通过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对载体进行修饰载体进行修饰缺点：缺点：缺点：缺点：需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，这类载体
7、材料的选择范围较窄这类载体材料的选择范围较窄7.7.4 4 天然生物降解材料天然生物降解材料1 1）I I型胶原型胶原l l来源：来源：来源：来源：哺乳动物体内结缔组织，构成人体约哺乳动物体内结缔组织，构成人体约哺乳动物体内结缔组织，构成人体约哺乳动物体内结缔组织，构成人体约30%30%30%30%的蛋白质，共的蛋白质，共的蛋白质，共的蛋白质，共14141414种，种，种，种，I I I I型最丰富且性能优良型最丰富且性能优良型最丰富且性能优良型最丰富且性能优良。l l结构：结构：结构：结构：三股螺旋多肽，每一个链有三股螺旋多肽，每一个链有三股螺旋多肽，每一个链有三股螺旋多肽，每一个链有105
8、0105010501050个氨个氨个氨个氨基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三个总是甘氨酸，结构有序个总是甘氨酸，结构有序个总是甘氨酸，结构有序个总是甘氨酸，结构有序. . . .规整的螺旋结构规整的螺旋结构规整的螺旋结构规整的螺旋结构-免疫原性较温和免疫原性较温和免疫原性较温和免疫原性较温和; ; ; ;体外可形成较大的有序结构体外可形成较大的有序结构体外可形成较大的有序结构体外可形成较大的有序结构-强度良好的纤维强度良好的纤维强度良好的纤维强度良好的纤维; ; ; ;
9、物理或化学交联物理或化学交联物理或化学交联物理或化学交联-提高强度且延长了降解时间；提高强度且延长了降解时间；提高强度且延长了降解时间；提高强度且延长了降解时间；可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合位点位点位点位点性能：性能：用途：用途：胶原分子可以作为组织修复的支架材料胶原分子可以作为组织修复的支架材料胶原分子可以作为组织修复的支架材料胶原分子可以作为组织修复的支架材料; ; ; ;可作为药物控释载体可作为药物控释载体可作为药物控释载体可作为药物控释载体Refe
10、rences (from References (from ):.com): 1) Bryan Jeun;Hyukjin Lee;Saurabh Aggarwal;Hailin Wang;Qiang Li;Sukyeon Hwang. “Application of Collagen in Drug Delivery”2) “Recombinant collagen and gelatin for drug delivery” Journal Metadata Search: Elsevier - Advanced Drug Delivery Reviews 成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形
11、成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形态与其在体内生长极为相似态与其在体内生长极为相似态与其在体内生长极为相似态与其在体内生长极为相似. . . .YannasYannasYannasYannas等人首先用胶原等人首先用胶原等人首先用胶原等人首先用胶原-硫酸软骨素多硫酸软骨素多硫酸软骨素多硫酸软骨素多孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治疗严重烧伤的病人。疗严重烧伤的病人。疗严重烧伤的病人。疗严重烧伤的病人。作为眼药水的胶原保护层，可
12、防止药物作为眼药水的胶原保护层，可防止药物作为眼药水的胶原保护层，可防止药物作为眼药水的胶原保护层，可防止药物角膜前流失角膜前流失角膜前流失角膜前流失举例：举例：l l结构：结构：结构：结构： 由双糖重复单位聚合成高分子直链的由双糖重复单位聚合成高分子直链的由双糖重复单位聚合成高分子直链的由双糖重复单位聚合成高分子直链的杂多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛杂多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛杂多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛杂多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛酸）和一个胺基糖部分（酸）和一个胺基糖部分（酸）和一个胺基糖部分（酸）和一个胺基糖部分（N-N-N-N-乙酰氨基己糖乙酰氨基己糖乙酰氨
13、基己糖乙酰氨基己糖),),),), 主要成分为透明质酸主要成分为透明质酸主要成分为透明质酸主要成分为透明质酸。2) 氨基葡聚糖氨基葡聚糖l l来源：来源：来源：来源： 植物中植物中植物中植物中 易于进行化学修饰，无免疫原性，易于进行化学修饰，无免疫原性，易于进行化学修饰，无免疫原性，易于进行化学修饰，无免疫原性，不产生炎症或免疫排斥反应，但强度和不产生炎症或免疫排斥反应，但强度和不产生炎症或免疫排斥反应，但强度和不产生炎症或免疫排斥反应，但强度和稳定性较差。稳定性较差。稳定性较差。稳定性较差。 组织修复材料（尚有争论）组织修复材料（尚有争论）组织修复材料（尚有争论）组织修复材料（尚有争论） 医
14、疗装置（较硬的骨架）医疗装置（较硬的骨架）医疗装置（较硬的骨架）医疗装置（较硬的骨架）l l用途：用途：l l性能：性能：3 3）壳聚糖）壳聚糖( (chitosanchitosan) )l l结构：结构：结构：结构：以以-1，4键合的多糖，氨基带有正电荷键合的多糖，氨基带有正电荷l l 来源：来源：来源：来源：节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产量节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产量丰富，价格低廉丰富，价格低廉性能：性能： 无免疫原性无免疫原性-很好的植入材料很好的植入材料 可进行化学修饰可进行化学修饰-强度不同的纤维材料强度不同的纤维材料 可进行交联可进行交联-凝胶材料凝胶材料 利用带电性能可以
15、调控物理和化学性质利用带电性能可以调控物理和化学性质用途：用途：用途：用途： 药物释放包埋材料药物释放包埋材料药物释放包埋材料药物释放包埋材料 膜屏蔽材料膜屏蔽材料膜屏蔽材料膜屏蔽材料 接触镜接触镜接触镜接触镜 细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂作为药物释放材料的文献报道：作为药物释放材料的文献报道：作为药物释放材料的文献报道：作为药物释放材料的文献报道：1.Chandy T, Rao G H, Wilson R F, Das G S, “Development of Poly(lactic acid)/Chitosan C
16、o-matrix Microspheres: Controlled Release of Taxol-Heparin for Preventing Restenosis”, Drug Delivery, 2001, 8(2), 77-862.Risbud M V, Bhonde R R, “Polyacrylamide-Chitosan Hydrogels: in Vitro Biocompatibility and Sustained Antibiotic Release Studies”, Drug Delivery, 2000, 7(2), 69-754 4 4 4）聚羟基烷基酸酯）聚羟
17、基烷基酸酯）聚羟基烷基酸酯）聚羟基烷基酸酯( ( ( (polyhydroxypolyhydroxypolyhydroxypolyhydroxy alkanoatesalkanoatesalkanoatesalkanoates) ) ) )l l来源来源来源来源：由微生物制成，分子量由一万到十几万，由微生物制成，分子量由一万到十几万， 研究最多的是聚研究最多的是聚-羟基丁酸酯（羟基丁酸酯（PHBPHB）l l结构：结构：结构：结构：l l性能：性能：性能：性能：均聚物高度结晶性、脆、憎水性均聚物高度结晶性、脆、憎水性低毒、可在体内降解成低毒、可在体内降解成D-3D-3羟基丁酸（人体血羟基丁酸（
18、人体血液成分）液成分）可进行共聚改性可进行共聚改性用途：用途：用途：用途： 药物控释药物控释 缝合线缝合线 人工皮肤人工皮肤举例：举例：举例：举例：聚羟基丁酸与聚羟基丁酸与 30% 30% 羟基戊酸共聚，商品名为羟基戊酸共聚，商品名为: : BiopolBiopol. . 材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶度低、柔顺、易于加工的医用材料度低、柔顺、易于加工的医用材料. .7.7.7.7.5.1 5.1 5.1 5.1 羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠 ( ( ( (Sodium Sodium Sodium Sodium ca
19、rboxymethylcarboxymethylcarboxymethylcarboxymethyl cellulose, cellulose, cellulose, cellulose, SCMC)SCMC)SCMC)SCMC)来源来源来源来源: : : : 纤维素的羟基羧甲基醚化的产物纤维素的羟基羧甲基醚化的产物7.7.5 5 人工半合成高分子材料人工半合成高分子材料结构结构结构结构: :性质性质性质性质: : : : 阴离子型高分子电解质阴离子型高分子电解质, , 溶于水成粘稠溶液溶于水成粘稠溶液, , 加热会成果冻加热会成果冻. . 用途用途用途用途: : : :常与明胶配合作复合囊材
20、常与明胶配合作复合囊材(1-5(1-5g/L SCMSg/L SCMS和和3030g/Lg/L明胶按体积比明胶按体积比2:12:1混合混合), ), 用于口服肠道用于口服肠道靶向药剂靶向药剂. .7.7.5.2 5.2 邻苯二甲酸醋酸纤维素邻苯二甲酸醋酸纤维素( (Cellulose Cellulose acetate phthalate, CAP)acetate phthalate, CAP)结构：结构：结构：结构：来源来源来源来源: : : : 纤维素部分羟基乙酸酯化纤维素部分羟基乙酸酯化纤维素部分羟基乙酸酯化纤维素部分羟基乙酸酯化, , , , 再用邻苯再用邻苯再用邻苯再用邻苯二甲酸酯化
21、二甲酸酯化二甲酸酯化二甲酸酯化性质性质: : 强酸中不溶解，强酸中不溶解，强酸中不溶解，强酸中不溶解， 可溶于可溶于可溶于可溶于pHpHpHpH6666的水溶液，分子的水溶液，分子的水溶液，分子的水溶液，分子中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液的的的的pHpHpHpH值值值值及能溶解及能溶解及能溶解及能溶解CAPCAPCAPCAP的溶液最低的溶液最低的溶液最低的溶液最低pHpHpHpH。用途：用途：可单独作为囊材使用，用量一般在可单独作为囊材使用，用量一般在可单独作为囊材使用，用
22、量一般在可单独作为囊材使用，用量一般在30303030g/Lg/Lg/Lg/L，也也也也可以与明胶配合使用。可以与明胶配合使用。可以与明胶配合使用。可以与明胶配合使用。7.7.5.3 5.3 甲基、乙基纤维素（甲基、乙基纤维素（MC MC 、ECEC）结构：结构：性质：性质：化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解。于乙醇，遇强酸易水解。于乙醇，遇强酸易水解。于乙醇，遇强酸易水解。用途：用途：适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性适用于多种药物的微囊化载体
23、，但对强酸性适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性药物不适合。药物不适合。药物不适合。药物不适合。7.7.7.7.5.4 5.4 5.4 5.4 羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素( ( ( (HPMC)HPMC)HPMC)HPMC)：结构：结构：性质：性质： 稳定性高，能长期储存，有表面活性，能稳定性高，能长期储存，有表面活性，能稳定性高，能长期储存，有表面活性，能稳定性高，能长期储存，有表面活性，能溶于冷水成为黏性胶体溶液溶于冷水成为黏性胶体溶液溶于冷水成为黏性胶体溶液溶于冷水成为黏性胶体溶液用途：用途： 药物赋型剂和包衣药物赋型剂和包衣
24、药物赋型剂和包衣药物赋型剂和包衣 微囊和微球及纳米粒的载体微囊和微球及纳米粒的载体微囊和微球及纳米粒的载体微囊和微球及纳米粒的载体7.67.67.67.6 合成生物降解材料合成生物降解材料合成生物降解材料合成生物降解材料7.6.7.6.7.6.7.6.1 1 1 1 聚羟基乙酸均聚物聚羟基乙酸均聚物聚羟基乙酸均聚物聚羟基乙酸均聚物 合成方程式合成方程式合成方程式合成方程式: :结构式结构式结构式结构式: :特点特点: : 结晶性高结晶性高结晶性高结晶性高, 40%-50%, 40%-50%, 40%-50%, 40%-50%结晶度结晶度结晶度结晶度 熔点高熔点高熔点高熔点高, 225 , 22
25、5 , 225 , 225 不溶于有机溶剂不溶于有机溶剂不溶于有机溶剂不溶于有机溶剂, , , , 只溶于六氟异丙醇强溶剂中只溶于六氟异丙醇强溶剂中只溶于六氟异丙醇强溶剂中只溶于六氟异丙醇强溶剂中用途用途: : 可做内植骨钉可做内植骨钉可做内植骨钉可做内植骨钉, , , , 如商品名为如商品名为如商品名为如商品名为 BiofixBiofixBiofixBiofix 的产品的产品的产品的产品. . . . 可做缝线可做缝线可做缝线可做缝线, , , , 如商品名为如商品名为如商品名为如商品名为 DexonDexonDexonDexon 的产品的产品的产品的产品 (3) (3) (3) (3) 因
26、结晶度高因结晶度高因结晶度高因结晶度高, , , , 难溶性难溶性难溶性难溶性, , , , 均聚物不适合做药物均聚物不适合做药物均聚物不适合做药物均聚物不适合做药物 控释载体控释载体控释载体控释载体7.6.7.6.2 2 聚乳酸均聚物聚乳酸均聚物合成方程式合成方程式: :结构式结构式: : PLAPLA有两种光学异构体，可形成四种不同有两种光学异构体，可形成四种不同构型的聚合物：构型的聚合物：特点特点: :D-PLAL-PLADL-PLA（外消旋）外消旋）DL-PLA（内消旋）内消旋）半结晶聚合物，熔点：半结晶聚合物，熔点：半结晶聚合物，熔点：半结晶聚合物，熔点：185185185185C
27、C C C，强度高，强度高，强度高，强度高，降解吸收时间长（降解吸收时间长（降解吸收时间长（降解吸收时间长（33.533.533.533.5年），适用于承年），适用于承年），适用于承年），适用于承载装置，制作内植骨固定装置。载装置，制作内植骨固定装置。载装置，制作内植骨固定装置。载装置，制作内植骨固定装置。无定形聚合物，无定形聚合物，无定形聚合物，无定形聚合物，TgTgTgTg约为约为约为约为65656565 C C C C，降解和吸收降解和吸收降解和吸收降解和吸收速度较快（速度较快（速度较快（速度较快（3 3 3 36 6 6 6月），主要作药物控释载月），主要作药物控释载月），主要作药物控
28、释载月），主要作药物控释载体和软组织修复材料。体和软组织修复材料。体和软组织修复材料。体和软组织修复材料。L-PLAL-PLA：DL-PLADL-PLA：用途：用途： 胰岛素的聚乳酸双层缓释片胰岛素的聚乳酸双层缓释片胰岛素的聚乳酸双层缓释片胰岛素的聚乳酸双层缓释片 庆大霉素的聚乳酸圆柱体庆大霉素的聚乳酸圆柱体庆大霉素的聚乳酸圆柱体庆大霉素的聚乳酸圆柱体 激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等7.6.7.6.3 3聚羟基乙酸和聚乳酸的改性聚羟基乙酸和聚乳酸的改性二嵌段共聚物：二嵌段共聚物：二嵌段共聚物：二嵌
29、段共聚物： PEG-PGAPEG-PGA；PEG-PLAPEG-PLA三嵌段共聚物：三嵌段共聚物：三嵌段共聚物：三嵌段共聚物： PGA-PEG-PGAPGA-PEG-PGA；PLA-PEG-PLAPLA-PEG-PLA亲水性和降解性可调控亲水性和降解性可调控亲水性和降解性可调控亲水性和降解性可调控1 1 1 1）亲水性共聚物：）亲水性共聚物：）亲水性共聚物：）亲水性共聚物： 多肽和蛋白质药物控制释放与血液接多肽和蛋白质药物控制释放与血液接 触的表面和组织粘合剂触的表面和组织粘合剂 智能控释体系智能控释体系如：商品名为垂普啉（如：商品名为垂普啉（TryplinTryplin) ) PLGAPLG
30、APLGAPLGA包载促黄体激素（包载促黄体激素（包载促黄体激素（包载促黄体激素（LHRHLHRHLHRHLHRH）治疗乳腺治疗乳腺治疗乳腺治疗乳腺癌和前列腺癌，癌和前列腺癌，癌和前列腺癌，癌和前列腺癌，1 1 1 1针针针针/ / / /月，月，月，月，6-106-106-106-10针即可完全抑制针即可完全抑制针即可完全抑制针即可完全抑制癌的发展。癌的发展。癌的发展。癌的发展。日本和美国年产值日本和美国年产值日本和美国年产值日本和美国年产值10101010亿美元亿美元亿美元亿美元用途：用途：2 2）聚合物合金）聚合物合金 可提高产品的力学强度和硬度及抗弯强度可提高产品的力学强度和硬度及抗弯
31、强度用途：用途：作内植骨固定装置作内植骨固定装置作内植骨固定装置作内植骨固定装置 如：如：如：如： L-PLAL-PLAL-PLAL-PLA与聚富马酸酯合金与聚富马酸酯合金与聚富马酸酯合金与聚富马酸酯合金3 3）自增强复合材料）自增强复合材料 如：如：PGAPGAPGAPGA纤维增强纤维增强纤维增强纤维增强PGAPGAPGAPGA板，抗弯强度可达到板，抗弯强度可达到板，抗弯强度可达到板，抗弯强度可达到 300 300 300 300 MPaMPaMPaMPa7.6.7.6.4 4 聚己内酯（聚己内酯（PCLPCL）结构式：结构式：高分子量的高分子量的高分子量的高分子量的PCLPCLPCLPCL
32、制备方法同聚乳酸（开环聚合）制备方法同聚乳酸（开环聚合）制备方法同聚乳酸（开环聚合）制备方法同聚乳酸（开环聚合） PCL PCL 半结晶态聚合物半结晶态聚合物 , , 结晶度约为结晶度约为45%45% 超低玻璃化温度超低玻璃化温度( (TgTg = -62 = -62C)C) 和低熔点和低熔点( (Tm =57Tm =57C)C) 良好的药物通透性及热稳定性良好的药物通透性及热稳定性 ( (分解温度分解温度=350=350 C)C)性质性质: :用途用途: : 用于可溶蚀的扩散型控释放装置用于可溶蚀的扩散型控释放装置用于可溶蚀的扩散型控释放装置用于可溶蚀的扩散型控释放装置 降解吸收时间长，用于
33、长效抗生育制剂降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂 可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状 及纳米粒子制剂及纳米粒子制剂及纳米粒子制剂及纳米粒子制剂 可与可与可与可与PLAPLAPLAPLA、PEGPEGPEGPEG等共聚赋予材料特殊性能等共聚赋予材料特殊性能等共聚赋予材料特殊性能等共聚赋予材料特殊性能冯新德院士首次合成冯新德院士首次合成冯新德院士首次合成冯新德院士首次合成PCLPCLPCLPCL与与与与DL-PLADL-PLADL-PLA
34、DL-PLA的嵌的嵌的嵌的嵌段共聚物段共聚物段共聚物段共聚物, , , ,当组分比为当组分比为当组分比为当组分比为CL:LA=60:40CL:LA=60:40CL:LA=60:40CL:LA=60:40时时时时, , , ,达到稳态零级释放达到稳态零级释放达到稳态零级释放达到稳态零级释放. . . .如如: : 7.6.7.6.5 5 聚酸酐聚酸酐如：如：如：如：二羧酸二羧酸二羧酸二羧酸 乙酸酐乙酸酐乙酸酐乙酸酐二酸酐预聚物二酸酐预聚物二酸酐预聚物二酸酐预聚物 纯化纯化纯化纯化 真空真空真空真空 10102020万聚酸酐万聚酸酐万聚酸酐万聚酸酐 结构式：结构式：结构式：结构式：合成：合成：合成
35、：合成：熔融缩聚熔融缩聚熔融缩聚熔融缩聚回流回流回流回流性质：性质：l l高结晶度高结晶度高结晶度高结晶度l l芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物l l脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：二氯甲烷、氯仿等二氯甲烷、氯仿等二氯甲烷、氯仿等二氯甲烷、氯仿等l l脂肪族：芳香族脂肪族：芳香族脂肪族：芳香族脂肪族：芳香族=1=1=1=1：1 1 1 1时时时时 无定型态无定型态无
36、定型态无定型态l l共聚后熔点降低且溶解性改善共聚后熔点降低且溶解性改善共聚后熔点降低且溶解性改善共聚后熔点降低且溶解性改善l l表面溶蚀降解机制表面溶蚀降解机制表面溶蚀降解机制表面溶蚀降解机制( ( ( (surface eroding surface eroding surface eroding surface eroding degradation)degradation)degradation)degradation)l l目前只有聚酸酐和聚原酸酯是表面熔蚀降解机制目前只有聚酸酐和聚原酸酯是表面熔蚀降解机制目前只有聚酸酐和聚原酸酯是表面熔蚀降解机制目前只有聚酸酐和聚原酸酯是表面熔蚀降
37、解机制举例：举例：用双用双- -对羟基苯氧基丙烷和癸二酸反应对羟基苯氧基丙烷和癸二酸反应生成的聚酸酐制成含有卡氮芥（生成的聚酸酐制成含有卡氮芥（BCNUBCNU）的微的微球，治疗致命性脑癌恶性胶质瘤，已获得球，治疗致命性脑癌恶性胶质瘤，已获得美美国国FDAFDA批准。批准。应用：应用：药物控释载体适用于大分子生物活性药物。药物控释载体适用于大分子生物活性药物。如：如：蛋白、多肽和蛋白、多肽和DNADNA药物药物7.6.7.6.6 6 聚磷腈聚磷腈结构式：结构式：结构式：结构式：合成方法：合成方法：合成方法：合成方法：性质：性质：l l 水解后生成磷酸和铵盐水解后生成磷酸和铵盐l l 调节不同侧
38、链基团可得到性能不同的调节不同侧链基团可得到性能不同的药物控释载体药物控释载体l l如：侧链为温度响应或如：侧链为温度响应或PHPH响应的智能型响应的智能型水凝胶药物体水凝胶药物体用途：用途：可制备环境响应性药物释放装置可制备环境响应性药物释放装置7.6.7.6.7 7 氨基酸类聚合物氨基酸类聚合物l l 聚氨基酸聚氨基酸l l 假性聚氨基酸假性聚氨基酸l l 氨基酸氨基酸- -非氨基酸共聚物非氨基酸共聚物氨基酸类聚合物分为三类：氨基酸类聚合物分为三类： 聚氨基酸聚氨基酸l l优越性：可降解生成简单的优越性：可降解生成简单的-氨基酸氨基酸l l缺点：成本高，除聚谷氨酸外，其他聚氨缺点：成本高，
39、除聚谷氨酸外，其他聚氨基酸难溶于水或常规有机溶剂。基酸难溶于水或常规有机溶剂。如：如： 1968 1968年年MiganaeMiganae等人合成了聚谷氨酸纤等人合成了聚谷氨酸纤维（外科缝线）天然多肽序列聚氨基酸。维（外科缝线）天然多肽序列聚氨基酸。热热- -机械，电机械，电- -机械和化学机械和化学- -机械之间的能量机械之间的能量转换功能和逆相转变。转换功能和逆相转变。肌肉骨骼的修复装置，眼科装置，机械或肌肉骨骼的修复装置，眼科装置，机械或电感应式药物控释装置。电感应式药物控释装置。l l 应用：应用： 美国美国UrryUrry公司合成的颉公司合成的颉- -脯脯- -甘甘- -颉颉- -甘
40、甘( (VPGVG)VPGVG)为重复结构单元的氨基酸，成膜交联后为重复结构单元的氨基酸，成膜交联后有如下有如下性能：性能： 假性聚氨基酸假性聚氨基酸 用非酰胺键选择性地取代传统的酰胺键用非酰胺键选择性地取代传统的酰胺键生成类似聚氨基酸的聚合物，如：羧酸酯生成类似聚氨基酸的聚合物，如：羧酸酯键、碳酸酯键、脲键等。键、碳酸酯键、脲键等。定义：定义：优势：优势： 可明显改善其物理、化学和生物学性能可明显改善其物理、化学和生物学性能可明显改善其物理、化学和生物学性能可明显改善其物理、化学和生物学性能 保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性保留了传统聚氨基酸的无毒和生
41、物相容性保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性 合成时不需要昂贵的合成时不需要昂贵的合成时不需要昂贵的合成时不需要昂贵的N-N-N-N-羧酸酐，成本大大降低羧酸酐，成本大大降低羧酸酐，成本大大降低羧酸酐，成本大大降低编号编号编号编号聚合物聚合物聚合物聚合物性质性质性质性质用途用途用途用途1 1聚聚聚聚N-N-酰基酰基酰基酰基-4-4-羟羟羟羟基脯氨酸酯基脯氨酸酯基脯氨酸酯基脯氨酸酯( (pal-pal-HypHyp.ester) .ester) /药物控释制剂和骨药物控释制剂和骨药物控释制剂和骨药物控释制剂和骨植入装置植入装置植入装置植入装置 2 2聚聚聚聚N-N-酰基酰基酰基酰基- -L-L-
42、色色色色氨酸酯氨酸酯氨酸酯氨酸酯 /3 3聚聚聚聚氨酸氨酸氨酸氨酸- -亚胺碳亚胺碳亚胺碳亚胺碳酸酯酸酯酸酯酸酯( (DTHDTH亚胺亚胺亚胺亚胺碳酸酯碳酸酯碳酸酯碳酸酯) )无定型态，溶于非极性溶无定型态，溶于非极性溶无定型态，溶于非极性溶无定型态，溶于非极性溶剂剂剂剂( (己烷己烷己烷己烷), ), 分子量分子量分子量分子量1010万时，万时，万时，万时，抗张强度抗张强度抗张强度抗张强度34344040MPaMPa脆性，降解速度快脆性，降解速度快脆性，降解速度快脆性，降解速度快, ,药物控释制剂药物控释制剂药物控释制剂药物控释制剂4 4聚氨酸聚氨酸聚氨酸聚氨酸- -碳酸酯碳酸酯碳酸酯碳酸酯
43、( (DTHDTH碳酸酯碳酸酯碳酸酯碳酸酯) )柔韧性，降解速度柔韧性，降解速度柔韧性，降解速度柔韧性，降解速度慢，长效控释制剂慢，长效控释制剂慢，长效控释制剂慢，长效控释制剂表表2-3 新型假性聚氨基酸新型假性聚氨基酸 氨基酸与非氨基酸共聚物氨基酸与非氨基酸共聚物l l如：如：PEG-PEG-聚天门冬氨酸聚天门冬氨酸 ( (由不溶由不溶水溶性胶囊水溶性胶囊) ) l lPEG-PEG-聚赖氨酸聚赖氨酸 ( (不在脏器中积蓄不在脏器中积蓄) )l l优势：优势：改善溶解性、力学性能、亲水性；改善溶解性、力学性能、亲水性； 更具有可修饰性更具有可修饰性7.77.7 水溶性高分子水溶性高分子 典型
44、的典型的PEGPEG：可同其它聚合物共混、共聚可同其它聚合物共混、共聚等来改善聚合物材料的亲水性及血液相容等来改善聚合物材料的亲水性及血液相容性性其它：其它：壳聚糖、明胶、聚壳聚糖、明胶、聚L-L-谷氨酸等谷氨酸等7.87.8 智能型药物载体智能型药物载体壳聚糖壳聚糖壳聚糖壳聚糖: : : : 含有含有含有含有- - - -NHNHNHNH2 2 2 2基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水凝胶。凝胶。凝胶。凝胶。 PHPHPHPH7 7 7 7 高分子链间（高分子链间（高
45、分子链间（高分子链间（- - - -NHNHNHNH2 2 2 2）有有有有氢键生成并有疏水链相氢键生成并有疏水链相氢键生成并有疏水链相氢键生成并有疏水链相互作用力凝聚收缩，药物包埋其中不释放。互作用力凝聚收缩，药物包埋其中不释放。互作用力凝聚收缩，药物包埋其中不释放。互作用力凝聚收缩，药物包埋其中不释放。 PHPHPHPH7 7 7 7 高分子链上带正电荷（高分子链上带正电荷（高分子链上带正电荷（高分子链上带正电荷（ - - - - NHNHNHNH3 3 3 3 ）高分子链互高分子链互高分子链互高分子链互相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩
46、散释放出。相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。（1 1 1 1）对）对）对）对PHPHPHPH敏感的水凝胶药物载体敏感的水凝胶药物载体敏感的水凝胶药物载体敏感的水凝胶药物载体+ + + +高分子链上含有高分子链上含有高分子链上含有高分子链上含有- - - -COOHCOOHCOOHCOOH PHPHPHPH7 7 7 7时，以时，以时，以时，以 - - - -COOCOOCOOCOO 存在，高分子链间相互存在，高分子链间相互存在，高分子链间相互存在，高分子链间相互排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩
47、散释排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释放出。放出。放出。放出。PHPHPHPH7 7 7 7时，以时，以时，以时，以 - - - -COOHCOOHCOOHCOOH 存在，高分子链疏水相存在，高分子链疏水相存在，高分子链疏水相存在，高分子链疏水相互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包括其中不释放。括其中不释放。括其中不释放。括其中不释放。聚聚聚聚-甲基丙烯酸或聚甲基丙烯酸或聚甲基丙烯酸或聚甲基丙烯酸或聚-乙基丙烯酸类：乙基丙烯酸类：乙基丙烯
48、酸类：乙基丙烯酸类： LCSTLCSTLCSTLCST：Lower Critical Solution Temperature (Lower Critical Solution Temperature (Lower Critical Solution Temperature (Lower Critical Solution Temperature (线型线型线型线型) ) ) ) Lower Critical Swollen Temperature Lower Critical Swollen Temperature Lower Critical Swollen Temperature Low
49、er Critical Swollen Temperature ( ( ( (交联型交联型交联型交联型) ) ) )（2 2 2 2）对温度敏感的水凝胶药物载体）对温度敏感的水凝胶药物载体）对温度敏感的水凝胶药物载体）对温度敏感的水凝胶药物载体交联型交联型交联型交联型线型线型线型线型如：聚如：聚N-N-取代基丙烯酰胺类取代基丙烯酰胺类Ref.:Ref.: H. Y. Liu, X. X. Zhu, “Lower critical solution temperatures of N-substituted acrylamide copolymers in aqueous solutions”,
50、 Polymer, 1990, 40, 6985-6990PolymersPolymersAbbrev.Abbrev.R RRRLCST(LCST() )Poly(Poly(acrylamideacrylamide) )PAAPAAHHHHSolubleSolublePoly(N,N-Poly(N,N-dimethylacrylamidedimethylacrylamide) )PDMAPDMAMeMeMeMeSolubleSolublePoly(N-Poly(N-ethylacrylamideethylacrylamide) )PEAPEAHHEtEt8282Poly(N-Poly(N-is
51、opropylamideisopropylamide) )PIPAPIPAHHiPriPr3232Poly(N,N-Poly(N,N-diethylacrylamidediethylacrylamide) )PDEAPDEAEtEtEtEt32343234Poly(N-Poly(N-terttert- -butylacrylamidebutylacrylamide) )PTBAPTBAHHtButBuInsolubleInsoluble表表表表2-4 2-4 2-4 2-4 聚聚聚聚N-N-N-N-取代基丙烯酰胺取代基丙烯酰胺取代基丙烯酰胺取代基丙烯酰胺LCSTLCSTLCSTLCST值值值值
52、如：如：如：如：R . LangerR . LangerR . LangerR . Langer等等等等 微小磁球微小磁球微小磁球微小磁球+ + + +药物药物药物药物+ + + +乙烯乙烯乙烯乙烯- - - -醋酸乙稀醋酸乙稀醋酸乙稀醋酸乙稀酯共聚物酯共聚物酯共聚物酯共聚物 将将将将胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素等药物包埋其中，磁等药物包埋其中，磁等药物包埋其中，磁等药物包埋其中，磁场变化场变化场变化场变化, , , , 聚合物内部空隙变化聚合物内部空隙变化聚合物内部空隙变化聚合物内部空隙变化 提高药物释放速率提高药物释放速率提高药物释放速率提高药物释放速率 饭前释加磁场饭前释加磁场饭前释加磁场饭
53、前释加磁场 提高胰岛提高胰岛提高胰岛提高胰岛素释放量素释放量素释放量素释放量 控制饭后血糖控制饭后血糖控制饭后血糖控制饭后血糖含量含量含量含量(3) (3) 磁性控制药物释放载体磁性控制药物释放载体磁性控制药物释放载体磁性控制药物释放载体图图图图3-13-1磁性聚合物磁性聚合物磁性聚合物磁性聚合物X-X-射线照片射线照片射线照片射线照片（4 4 4 4）微波及光敏控制释放载体）微波及光敏控制释放载体）微波及光敏控制释放载体）微波及光敏控制释放载体如：如：如：如：Zhang Zhang Zhang Zhang HaiqianHaiqianHaiqianHaiqian等利用固相肽合成方法，将苯基偶
54、氮等利用固相肽合成方法，将苯基偶氮等利用固相肽合成方法，将苯基偶氮等利用固相肽合成方法，将苯基偶氮苯基苯丙氨酸与苯基苯丙氨酸与苯基苯丙氨酸与苯基苯丙氨酸与RGDRGDRGDRGD肽连接，得到光敏功能肽连接，得到光敏功能肽连接，得到光敏功能肽连接，得到光敏功能RGDRGDRGDRGD肽。肽。肽。肽。非天然氨基酸非天然氨基酸非天然氨基酸非天然氨基酸C C C C端端端端- - - -RGDRGDRGDRGD肽肽肽肽强结合力强结合力强结合力强结合力HelaHelaHelaHela细胞表面整合细胞表面整合细胞表面整合细胞表面整合素素素素RGDRGDRGDRGD侧链光敏基团光致异构化影响侧链光敏基团光致
55、异构化影响侧链光敏基团光致异构化影响侧链光敏基团光致异构化影响RGDRGDRGDRGD肽与整合素的肽与整合素的肽与整合素的肽与整合素的结合结合结合结合 靶向靶向靶向靶向主动靶向主动靶向主动靶向主动靶向 对表面进行改性（配体等）对表面进行改性（配体等）对表面进行改性（配体等）对表面进行改性（配体等）被动靶向被动靶向被动靶向被动靶向利用颗粒大小，表面性能差异利用颗粒大小，表面性能差异利用颗粒大小，表面性能差异利用颗粒大小，表面性能差异7.97.97.97.9 靶向药物制剂靶向药物制剂靶向药物制剂靶向药物制剂7.9.7.9.7.9.7.9.1 1 1 1 定义：定义：定义：定义：( ( ( (tar
56、geted drug delivery system) targeted drug delivery system) targeted drug delivery system) targeted drug delivery system) 是能将药物直接送达需药目标部位的药物制剂。是能将药物直接送达需药目标部位的药物制剂。是能将药物直接送达需药目标部位的药物制剂。是能将药物直接送达需药目标部位的药物制剂。主动靶向主动靶向主动靶向主动靶向: : : : 主要是设计新的生物活性分子，有效选择特主要是设计新的生物活性分子，有效选择特主要是设计新的生物活性分子，有效选择特主要是设计新的生物活性分子，
57、有效选择特定的受体定的受体定的受体定的受体配体：配体：配体：配体：抗体、酶、蛋白抗体、酶、蛋白抗体、酶、蛋白抗体、酶、蛋白A A A A、植物凝集素和糖植物凝集素和糖植物凝集素和糖植物凝集素和糖 利用有识别能力的基因导向（主动靶向）利用有识别能力的基因导向（主动靶向）利用有识别能力的基因导向（主动靶向）利用有识别能力的基因导向（主动靶向）7.9.7.9.7.9.7.9.2 2 2 2 靶向药物导向机制靶向药物导向机制靶向药物导向机制靶向药物导向机制如：如：如：如：明胶干扰素复合物明胶干扰素复合物明胶干扰素复合物明胶干扰素复合物抗肿瘤效果单独使用干扰素抗肿瘤效果单独使用干扰素抗肿瘤效果单独使用干
58、扰素抗肿瘤效果单独使用干扰素图图图图3-2 3-2 3-2 3-2 药物同配体的络合及络合物与目标组织的结合药物同配体的络合及络合物与目标组织的结合药物同配体的络合及络合物与目标组织的结合药物同配体的络合及络合物与目标组织的结合 表表表表2-5 2-5 2-5 2-5 药物（制剂）颗粒经与其在体内导向的关系药物（制剂）颗粒经与其在体内导向的关系药物（制剂）颗粒经与其在体内导向的关系药物（制剂）颗粒经与其在体内导向的关系颗粒粒径颗粒粒径颗粒粒径颗粒粒径在在在在体内的导向体内的导向体内的导向体内的导向小于小于小于小于50505050umumumum能能能能穿过肝脏内皮或通过淋巴传导到脾和骨髓，穿过
59、肝脏内皮或通过淋巴传导到脾和骨髓，穿过肝脏内皮或通过淋巴传导到脾和骨髓，穿过肝脏内皮或通过淋巴传导到脾和骨髓，也可达到肿瘤组织，最终到达肝也可达到肿瘤组织，最终到达肝也可达到肿瘤组织，最终到达肝也可达到肿瘤组织，最终到达肝 0.10.10.10.1umumumum0.2um0.2um0.2um0.2um可被可被可被可被网状内皮系统巨噬细胞从血液中吸收，网状内皮系统巨噬细胞从血液中吸收，网状内皮系统巨噬细胞从血液中吸收，网状内皮系统巨噬细胞从血液中吸收，可通过静脉、动脉或腹腔注射可通过静脉、动脉或腹腔注射可通过静脉、动脉或腹腔注射可通过静脉、动脉或腹腔注射1um1um1um1um是白细胞最易吞噬
60、物质的尺寸是白细胞最易吞噬物质的尺寸是白细胞最易吞噬物质的尺寸是白细胞最易吞噬物质的尺寸2um2um2um2um12um12um12um12um可被可被可被可被毛细管网摄取，从静脉注射毛细管网摄取，从静脉注射毛细管网摄取，从静脉注射毛细管网摄取，从静脉注射7um7um7um7um12um12um12um12um可被肺可被肺可被肺可被肺摄取，从静脉注射摄取，从静脉注射摄取，从静脉注射摄取，从静脉注射大于大于大于大于12121212umumumum阻滞在毛细管末端或停留在肝、胃及带有肿阻滞在毛细管末端或停留在肝、胃及带有肿阻滞在毛细管末端或停留在肝、胃及带有肿阻滞在毛细管末端或停留在肝、胃及带有肿
61、瘤的器官中瘤的器官中瘤的器官中瘤的器官中 利用药物颗粒大小导向（被动靶向）利用药物颗粒大小导向（被动靶向）利用药物颗粒大小导向（被动靶向）利用药物颗粒大小导向（被动靶向）注射给药是靶向药物制剂的较好的给药途径注射给药是靶向药物制剂的较好的给药途径注射给药是靶向药物制剂的较好的给药途径注射给药是靶向药物制剂的较好的给药途径如：如：如：如：将磁性铁粉包裹到药物制剂中将磁性铁粉包裹到药物制剂中将磁性铁粉包裹到药物制剂中将磁性铁粉包裹到药物制剂中优点：优点：优点：优点：方法简单，控制导向容易方法简单，控制导向容易方法简单，控制导向容易方法简单，控制导向容易缺点：缺点：缺点：缺点：如何防止磁性物质在体内
62、积累及不良反如何防止磁性物质在体内积累及不良反如何防止磁性物质在体内积累及不良反如何防止磁性物质在体内积累及不良反应，制备难度较大。应，制备难度较大。应，制备难度较大。应，制备难度较大。 利用磁性导向利用磁性导向利用磁性导向利用磁性导向7.10 7.10 药物控制释放机制药物控制释放机制1 1）扩散控释机制）扩散控释机制2 2）渗透泵控释机制）渗透泵控释机制3 3）溶出控释机制）溶出控释机制4 4）生物粘附控释机制）生物粘附控释机制5 5）化学反应控制机制）化学反应控制机制6 6）膨胀控释机制）膨胀控释机制7 7）降解控释机制）降解控释机制1 1）扩散控释机制）扩散控释机制l lD Dm m=
63、 D= Do oe e(-E/RT) (-E/RT) D Dm m ：扩散系数扩散系数 D Do o：锁固锁固因子因子 E E：活化能活化能 R R：常数常数 T T：温度温度l lD Dm m与下列因素有关：与下列因素有关： 高分子链长、交联度、密度、功能团大小、高分子链长、交联度、密度、功能团大小、填充剂含量、小分子扩散等。填充剂含量、小分子扩散等。图图图图3-3 3-3 3-3 3-3 膜控释制剂示意图膜控释制剂示意图膜控释制剂示意图膜控释制剂示意图缺点：缺点：有崩解释放危险有崩解释放危险药物载体：药物载体：聚乙烯醋酸乙烯酯（聚乙烯醋酸乙烯酯（EVAEVA）：药物的渗出速度：药物的渗出速
64、度：药物的渗出速度：药物的渗出速度 2 2）渗透泵控释机制：）渗透泵控释机制：K K K K：透过速度常数透过速度常数透过速度常数透过速度常数 A A A A：药物释药物释药物释药物释放面积放面积放面积放面积 L L L L：药物载体的厚度药物载体的厚度药物载体的厚度药物载体的厚度 P P P PS S S S：饱和溶液渗透压饱和溶液渗透压饱和溶液渗透压饱和溶液渗透压 C C C C：常数常数常数常数图图3-4 3-4 微孔控制释药示意图微孔控制释药示意图可通过加入可通过加入NaClNaCl、KClKCl、葡萄糖等提高渗透压葡萄糖等提高渗透压药物载体：药物载体：有机硅、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚丙烯
65、酸甲有机硅、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯（酯（PMAAPMAA）、）、聚丙烯酸（聚丙烯酸（PAAPAA）、）、纤维素衍纤维素衍生物等生物等3 3）溶出控释机制）溶出控释机制图图图图3-5 3-5 3-5 3-5 基体式药物释放制剂基体式药物释放制剂基体式药物释放制剂基体式药物释放制剂K KD D：溶解速度常数；溶解速度常数；溶解速度常数；溶解速度常数；V V： 介质体积；介质体积；介质体积；介质体积；C CS S：饱和药物浓度；饱和药物浓度；饱和药物浓度；饱和药物浓度；C C：瞬时药物浓度瞬时药物浓度瞬时药物浓度瞬时药物浓度药物不会崩解释放且简单药物不会崩解释放且简单 但药释速度会随时间而减
66、小但药释速度会随时间而减小药物载体：药物载体：硅橡胶、聚乙烯醋酸乙烯酯、乙基纤维硅橡胶、聚乙烯醋酸乙烯酯、乙基纤维素、聚乙烯醇（素、聚乙烯醇（PVAPVA）、）、聚苯乙烯等聚苯乙烯等优点：优点：4 4）生物粘附控释机制）生物粘附控释机制药物通过粘附在脑粘膜、胃壁、肠壁、鼻粘膜、药物通过粘附在脑粘膜、胃壁、肠壁、鼻粘膜、皮肤等，粘附力随高聚物的遇水皮肤等，粘附力随高聚物的遇水( (变粘变粘) )，静电，静电作用和结合于细胞表面部位的变化，可达到控作用和结合于细胞表面部位的变化，可达到控制释放效果。制释放效果。 经皮释放，皮肤的角质层具有控制释放功能经皮释放，皮肤的角质层具有控制释放功能2424h
67、 h48h48h只让只让5 51010药物得到释放。药物得到释放。如：如：5 5）化学反应控制机制）化学反应控制机制图图图图3-6 3-6 3-6 3-6 高分子药物示意图高分子药物示意图高分子药物示意图高分子药物示意图特点：特点：（1 1） 高分子基体用量少高分子基体用量少 （2 2）含药量较高（）含药量较高（80%80%）羟丙基纤维素、聚乙烯醇（羟丙基纤维素、聚乙烯醇（PVAPVA）、）、海藻酸海藻酸钠、甲基纤维素、聚丙烯酸等钠、甲基纤维素、聚丙烯酸等6 6）膨胀控释机制（类似于溶出控释机制）膨胀控释机制（类似于溶出控释机制）药物载体：药物载体：7 7）降解控释机制）降解控释机制与与高分子
68、载体的降解机制和速度有关高分子载体的降解机制和速度有关药物载体：可降解性高分子材料药物载体：可降解性高分子材料特点：特点：通过高分子材料的降解可控制药物通过高分子材料的降解可控制药物 的释放速度的释放速度7.11 7.11 纳米药物与制剂纳米药物与制剂l l纳米粒子（纳米粒子（纳米粒子（纳米粒子（NanoparticleNanoparticleNanoparticleNanoparticle）：）：）：）：也叫超微颗粒也叫超微颗粒也叫超微颗粒也叫超微颗粒l l1 1 1 1100 100 100 100 nm nm nm nm 粒子或微小结构，处于原子簇和宏粒子或微小结构，处于原子簇和宏粒子或
69、微小结构，处于原子簇和宏粒子或微小结构，处于原子簇和宏观物体交界的过渡区域。观物体交界的过渡区域。观物体交界的过渡区域。观物体交界的过渡区域。l l性质：表面效应、小尺寸效应、宏观量子隧道性质：表面效应、小尺寸效应、宏观量子隧道性质：表面效应、小尺寸效应、宏观量子隧道性质：表面效应、小尺寸效应、宏观量子隧道效应效应效应效应7.11.7.11.7.11.7.11.1 1 1 1 纳米药学的产生与发展纳米药学的产生与发展纳米药学的产生与发展纳米药学的产生与发展新兴交叉学科新兴交叉学科纳米医学纳米医学纳米药物：纳米药物：纳米复合材料或纳米组装体系纳米复合材料或纳米组装体系基本内涵：基本内涵：以纳米颗
70、粒以及它们组成的纳米以纳米颗粒以及它们组成的纳米丝、管、囊为基本单元在一维、二维和三维丝、管、囊为基本单元在一维、二维和三维空间组装排列或具有纳米结构的体系空间组装排列或具有纳米结构的体系 美国、日本、德国美国、日本、德国-21-21世纪科研重点发展项目。世纪科研重点发展项目。 美国近美国近8080纳米技术专利纳米技术专利与医药有关与医药有关 美国美国FDAFDA已批准几种抗癌纳米药物制剂进入市场已批准几种抗癌纳米药物制剂进入市场 如：阿酶素纳米脂质体制剂于如：阿酶素纳米脂质体制剂于20002000年进入市场。年进入市场。纳米载药系统纳米载药系统研究热点（已有研究热点（已有2020年）年）“广
71、谱速效纳米抗菌颗粒广谱速效纳米抗菌颗粒”创伤贴、溃疡贴、创伤贴、溃疡贴、烧烫伤敷料烧烫伤敷料进入规模化生产进入规模化生产“纳米中药纳米中药”技术已申请专利技术已申请专利纳米技术纳米技术医学领域广泛的应用前景医学领域广泛的应用前景国内：国内： 纳米载体尺寸小，可进入毛细血管，纳米载体尺寸小，可进入毛细血管， 胞饮方式吸收胞饮方式吸收 纳米载体比表面高纳米载体比表面高药物增溶药物增溶 延长药物半衰期延长药物半衰期 解决口服易水解药物的给药途径解决口服易水解药物的给药途径 制备成靶向定位系统制备成靶向定位系统 消除生物屏障对药物作用限制消除生物屏障对药物作用限制如：如：血脑屏障、血眼屏障、细胞生物膜
72、屏障血脑屏障、血眼屏障、细胞生物膜屏障7.11.27.11.2 纳米载药系统特点纳米载药系统特点: :7.11.37.11.3 纳米药物的种类纳米药物的种类纳米药物纳米药物纳米载体药物纳米载体药物纳米颗粒型单纯药物纳米颗粒型单纯药物l l 较高的载药量较高的载药量3030l l 较高的包封率较高的包封率8080l l 制备和纯化方法简便，易于扩大生产制备和纯化方法简便，易于扩大生产l l 载体材料可生物降解，低毒或无毒载体材料可生物降解，低毒或无毒l l 适当的粒径与粒形适当的粒径与粒形l l 较长的体内循环时间较长的体内循环时间7.11.7.11.3.1 3.1 理想的纳米药物应该具备：理想
73、的纳米药物应该具备： 简单纳米药物简单纳米药物裸纳米粒子裸纳米粒子 适于口服、注射给药途径，提高吸收和靶适于口服、注射给药途径，提高吸收和靶向性。向性。7.11.37.11.3.2 .2 纳米药物的分类：纳米药物的分类： 纳米囊和纳米球纳米囊和纳米球纳米粒纳米粒 粒径粒径100 100 nmnm载体：载体：PLA PLA ，PLGA PLGA ，ChitosanChitosan ，gelatingelatin等，包载等，包载 亲水性或疏水性药物。亲水性或疏水性药物。适于静脉、肌肉、皮下注射缓控释作用，以适于静脉、肌肉、皮下注射缓控释作用，以及非降解性材料制备的口服给药。及非降解性材料制备的口服
74、给药。 纳米脂质体（纳米脂质体（纳米脂质体（纳米脂质体（liposomeliposomeliposomeliposome） 粒径粒径粒径粒径100 100 100 100 nm nm nm nm ，由磷脂及附加剂制备由磷脂及附加剂制备由磷脂及附加剂制备由磷脂及附加剂制备 亲脂部分：脂肪酸基亲脂部分：脂肪酸基亲脂部分：脂肪酸基亲脂部分：脂肪酸基 亲水部分：含羟基的含氮化合物亲水部分：含羟基的含氮化合物亲水部分：含羟基的含氮化合物亲水部分：含羟基的含氮化合物 PEGPEG表面修饰：表面修饰：延长循环，立体稳定。延长循环，立体稳定。 特点：特点：适于静脉注射，口服及透皮给药途径适于静脉注射，口服及透
75、皮给药途径水溶性药物脂溶性药物磷脂双分子层SLNSLN：由多种类脂材料（脂肪酸、脂肪醇及磷脂由多种类脂材料（脂肪酸、脂肪醇及磷脂 等）形成的固体颗粒，又称类脂纳米粒。等）形成的固体颗粒，又称类脂纳米粒。成分：成分：脂类（熔点高，常温固态）脂类（熔点高，常温固态） 乳化剂及共乳化剂乳化剂及共乳化剂 水水制备方法：制备方法： 高速热匀浆法；高压冷匀浆法高速热匀浆法；高压冷匀浆法 溶剂乳化溶剂乳化 / / 蒸发法；微乳稀释法蒸发法；微乳稀释法 固体脂质纳米粒（固体脂质纳米粒（Solid Lipid Solid Lipid NanoparticlesNanoparticles , SLN , SLN）
76、优点：优点：（1 1）性质稳定，制备简单，可进行大规模化）性质稳定，制备简单，可进行大规模化 生产生产, , 具有一定缓释作用。具有一定缓释作用。（2 2）适于难溶性药物：如阿霉素和环孢霉素）适于难溶性药物：如阿霉素和环孢霉素 的包裹。的包裹。（3 3）可静脉注射或局部给药，靶向定位，控）可静脉注射或局部给药，靶向定位，控 释作用。释作用。缺点缺点：（1 1）载药量低，贮存不稳定，如：凝胶化、）载药量低，贮存不稳定，如：凝胶化、 粒径增大、药物泄漏等）粒径增大、药物泄漏等）（2 2）存在多种胶体结构）存在多种胶体结构（3 3）呈现爆发释放模式）呈现爆发释放模式 聚合物胶束聚合物胶束聚合物胶束聚
77、合物胶束 嵌段或接枝聚合物（亲水性嵌段或接枝聚合物（亲水性嵌段或接枝聚合物（亲水性嵌段或接枝聚合物（亲水性疏水性）自组装形疏水性）自组装形疏水性）自组装形疏水性）自组装形成纳米胶束，增溶和包裹药物。成纳米胶束，增溶和包裹药物。成纳米胶束，增溶和包裹药物。成纳米胶束，增溶和包裹药物。 如如如如：PLA-PEGPLA-PEGPLA-PEGPLA-PEG，以及壳聚糖衍生物等聚合物胶束。以及壳聚糖衍生物等聚合物胶束。以及壳聚糖衍生物等聚合物胶束。以及壳聚糖衍生物等聚合物胶束。 特点：特点：特点：特点：适合携带不同性质药物适合携带不同性质药物适合携带不同性质药物适合携带不同性质药物温度控制温度控制PHP
78、H控制控制磁性控制等磁性控制等 智能化纳米药物传输系统智能化纳米药物传输系统运用纳米技术制造粒径运用纳米技术制造粒径100 100 nm nm 的中药有效成的中药有效成分、有效部位、原药及复方制剂。分、有效部位、原药及复方制剂。如：如：19981998年，华中科技大学徐碧辉等发现：年，华中科技大学徐碧辉等发现：中药牛黄中药牛黄加工至纳米级水平时，具有惊人的理加工至纳米级水平时，具有惊人的理化性质及疗效，且具极强的靶向作用。化性质及疗效，且具极强的靶向作用。 纳米中药纳米中药中药现代化技术中药现代化技术7.11.7.11.4 4 纳米药物胶囊材料及载体材料纳米药物胶囊材料及载体材料生物降解性和生
79、物相容性生物降解性和生物相容性性质稳定，无毒、无刺激性性质稳定，无毒、无刺激性不影响药理作用及含量不影响药理作用及含量合适的释药速率合适的释药速率具有一定强度、稳定性和可塑性具有一定强度、稳定性和可塑性可进行化学修饰可进行化学修饰（1 1）要求：）要求：天然、半合成、人工合成高分子材料天然、半合成、人工合成高分子材料（2 2）包括：）包括：（3 3）举例：）举例：天然高分子：天然高分子：海藻酸盐、环糊精海藻酸盐、环糊精合成高分子：合成高分子：树枝状大分子树枝状大分子（DendrimerDendrimer) )7.11.7.11.4.14.1 海藻酸盐海藻酸盐（AlginicAlginic ac
80、idacid）图图图图4-1 4-1 4-1 4-1 海藻酸钙凝胶粒的制备示意图海藻酸钙凝胶粒的制备示意图海藻酸钙凝胶粒的制备示意图海藻酸钙凝胶粒的制备示意图特点：特点：（1 1）能与二价金属离子（）能与二价金属离子（CaCa2+2+) )形成配合物形成配合物 凝胶凝胶（2 2）稳定存在，很好的生物相容性和黏膜靶）稳定存在，很好的生物相容性和黏膜靶 向性向性（3 3）制备方法温和）制备方法温和（4 4）可通过）可通过pHpH控制释放速度（同壳聚糖），控制释放速度（同壳聚糖）， 具有小肠靶向性具有小肠靶向性成球后在药液中溶胀成球后在药液中溶胀与海藻酸钠溶液混合直接包入与海藻酸钠溶液混合直接包入载
81、药途径：载药途径：7.11.7.11.4.2 4.2 环糊精（环糊精（CyclodextranCyclodextran，CD)CD)1 1） , , , , 环糊精环糊精： 分别分别由由6 6，7 7，8 8个葡萄糖分子构成个葡萄糖分子构成； 环糊精最为常用环糊精最为常用； 孔隙径：孔隙径：0 0.6 -1 .6 -1 nmnm3 3） 环糊精环糊精结构式：结构式：图图图图4-2 4-2 4-2 4-2 环糊精结构示意图环糊精结构示意图环糊精结构示意图环糊精结构示意图2 2）特点：）特点： 具有超微结构，呈分子状输运；具有超微结构，呈分子状输运； 分散效果好，易于吸收；分散效果好，易于吸收；
82、释药缓慢，副反应低。释药缓慢，副反应低。4 4）环糊精纳米药物制备方法环糊精纳米药物制备方法 药物溶液药物溶液药物溶液药物溶液（丙酮或乙醇）（丙酮或乙醇）（丙酮或乙醇）（丙酮或乙醇）+ 环糊精环糊精环糊精环糊精 水溶液水溶液水溶液水溶液温度（温度（温度（温度（）搅拌搅拌搅拌搅拌放冷后析出放冷后析出放冷后析出放冷后析出 环糊精纳米药物环糊精纳米药物环糊精纳米药物环糊精纳米药物5 5） 环糊精在药剂中的应用环糊精在药剂中的应用 增加药物溶解度，提高有效利用度增加药物溶解度，提高有效利用度如：难溶性药物：苯巴比妥、前列腺素如：难溶性药物：苯巴比妥、前列腺素E E2 2、 氯霉素等氯霉素等环糊精包合物
83、，可增加药物环糊精包合物，可增加药物 溶解度，提高疗效。溶解度，提高疗效。 增加药物稳定性增加药物稳定性如：易氧化或水解的药物，维生素如：易氧化或水解的药物，维生素A A，D D，E E， C C等形成等形成环糊精包合物，对光，热，氧环糊精包合物，对光，热，氧 化稳定性提高化稳定性提高。 防止挥发性成分的挥发防止挥发性成分的挥发如：三硝酸甘油，碘等制成如：三硝酸甘油，碘等制成环糊精包合环糊精包合 物，可增加药物稳定性，减小贮存危险物，可增加药物稳定性，减小贮存危险 性。性。 使液体药物粉末化使液体药物粉末化如：维生素如：维生素D D、维生素维生素E E与与环糊精的包合物，环糊精的包合物， 可制
84、成散剂或片剂可制成散剂或片剂。 减少刺激性，降低毒副作用减少刺激性，降低毒副作用如：抗癌药物，如：抗癌药物，5-5-氟尿嘧啶，刺激性强烈，氟尿嘧啶，刺激性强烈， 而其而其环糊精包合物，临床证明消化道环糊精包合物，临床证明消化道 吸收良好，血药浓度维持时间长，刺激吸收良好，血药浓度维持时间长，刺激 性小，可减少呕吐等副作用。性小，可减少呕吐等副作用。6 6） 环糊精包载药物的缺点：环糊精包载药物的缺点： 环糊精分子量较大，环糊精分子量较大，药物负载量低，药物负载量低， 一般一般 30% 30%1 1）树枝状大分子结构）树枝状大分子结构图图图图4-3 4-3 4-3 4-3 树枝状大分子结构示意图
85、树枝状大分子结构示意图树枝状大分子结构示意图树枝状大分子结构示意图7.11.7.11.4.3 4.3 树枝状大分子树枝状大分子（DendrimerDendrimer）1 1）特点：）特点：精确纳米结构，精确纳米结构，精确纳米结构，精确纳米结构，G0G0G0G0G10G10G10G10代为代为代为代为1 1 1 1 13 13 13 13 nmnmnmnm高度枝化高度枝化高度枝化高度枝化单分散性单分散性单分散性单分散性球形表面球形表面球形表面球形表面内部大量空腔内部大量空腔内部大量空腔内部大量空腔低粘度、高溶解性、高反应性低粘度、高溶解性、高反应性低粘度、高溶解性、高反应性低粘度、高溶解性、高反
86、应性体积及形态可专一控制体积及形态可专一控制体积及形态可专一控制体积及形态可专一控制图图图图4-4 4-4 4-4 4-4 乙二胺为核树枝状聚合物示意图乙二胺为核树枝状聚合物示意图乙二胺为核树枝状聚合物示意图乙二胺为核树枝状聚合物示意图例如：例如：3 3 3 3）树枝状大分子显著特征）树枝状大分子显著特征）树枝状大分子显著特征）树枝状大分子显著特征（1 1 1 1）一个引发核，具有）一个引发核，具有）一个引发核，具有）一个引发核，具有NcNcNcNc个反应官能团个反应官能团个反应官能团个反应官能团 如：如：如：如：NHNHNHNH3 3 3 3， N N N NC C C C = 3 = 3
87、= 3 = 3 C(CH C(CH C(CH C(CH2 2 2 2OH)OH)OH)OH)4 4 4 4 , N, N, N, NC C C C = 4 = 4 = 4 = 4（2 2 2 2）内层（内层（内层（内层（G G G G，代）由重复单元径向连接到代）由重复单元径向连接到代）由重复单元径向连接到代）由重复单元径向连接到 引发核心，具有引发核心，具有引发核心，具有引发核心，具有N N N Nb b b b个新反应基团个新反应基团个新反应基团个新反应基团（3 3 3 3）外表面层具有终端官能团，）外表面层具有终端官能团，）外表面层具有终端官能团，）外表面层具有终端官能团，G G G G
88、代树状物代树状物代树状物代树状物 端基数端基数端基数端基数 Z =Z =Z =Z =N N N NC C C CN N N Nb b b bG G G G4 4）树枝状大分子的制备方法）树枝状大分子的制备方法图图图图4-5 4-5 4-5 4-5 树枝状大分子制备方法示意图树枝状大分子制备方法示意图树枝状大分子制备方法示意图树枝状大分子制备方法示意图图图图图4-6 4-6 4-6 4-6 树枝状大分子制备方法示意图树枝状大分子制备方法示意图树枝状大分子制备方法示意图树枝状大分子制备方法示意图例如：例如：图图图图4-7 4-7 4-7 4-7 乙二胺为核树枝状聚合物发散法制备示意图乙二胺为核树枝
89、状聚合物发散法制备示意图乙二胺为核树枝状聚合物发散法制备示意图乙二胺为核树枝状聚合物发散法制备示意图5 5）树枝状大分子的应用）树枝状大分子的应用 树枝状大分子作为反应的催化剂树枝状大分子作为反应的催化剂树枝状大分子作为反应的催化剂树枝状大分子作为反应的催化剂图图图图4-8 4-8 4-8 4-8 树枝状聚合物催化剂示意图树枝状聚合物催化剂示意图树枝状聚合物催化剂示意图树枝状聚合物催化剂示意图 树枝状大分子作为靶向药物及基因载体树枝状大分子作为靶向药物及基因载体图图图图4-9 4-9 4-9 4-9 作为药物载体的树枝状大分子示意图作为药物载体的树枝状大分子示意图作为药物载体的树枝状大分子示意
90、图作为药物载体的树枝状大分子示意图 树枝状大分子作为基因载体具有的优势：树枝状大分子作为基因载体具有的优势：树枝状大分子作为基因载体具有的优势：树枝状大分子作为基因载体具有的优势：A A A A）属于非生物材料，无免疫原性属于非生物材料，无免疫原性属于非生物材料，无免疫原性属于非生物材料，无免疫原性B B B B）无无无无遗传毒性和细胞毒性（与病毒载体不同）遗传毒性和细胞毒性（与病毒载体不同）遗传毒性和细胞毒性（与病毒载体不同）遗传毒性和细胞毒性（与病毒载体不同）C C C C）树枝状结构及表面电核分布，具有很高的基因树枝状结构及表面电核分布，具有很高的基因树枝状结构及表面电核分布，具有很高的
91、基因树枝状结构及表面电核分布，具有很高的基因 转移效率转移效率转移效率转移效率D D D D）可介导外源基因在宿主细胞染色体可介导外源基因在宿主细胞染色体可介导外源基因在宿主细胞染色体可介导外源基因在宿主细胞染色体DNADNADNADNA中的整中的整中的整中的整 合，获得转基因的长期、稳定表达合，获得转基因的长期、稳定表达合，获得转基因的长期、稳定表达合，获得转基因的长期、稳定表达E E E E）可保护转导基因不受机体血浆、各种补体及各可保护转导基因不受机体血浆、各种补体及各可保护转导基因不受机体血浆、各种补体及各可保护转导基因不受机体血浆、各种补体及各 种酶的破坏种酶的破坏种酶的破坏种酶的破
92、坏F F F F）具有抵抗或杀死某种病毒的作用（如：具有抵抗或杀死某种病毒的作用（如：具有抵抗或杀死某种病毒的作用（如：具有抵抗或杀死某种病毒的作用（如：HIVHIVHIVHIV病毒）病毒）病毒）病毒） 因此既可作为载体又可作为药物使用因此既可作为载体又可作为药物使用因此既可作为载体又可作为药物使用因此既可作为载体又可作为药物使用7.11.7.11.5 5 纳米药物的制备方法纳米药物的制备方法7.11.7.11.7.11.7.11.5.1 5.1 5.1 5.1 纳米药物制备图示：纳米药物制备图示：纳米药物制备图示：纳米药物制备图示：原料原料原料原料药物药物药物药物载体材料载体材料载体材料载体
93、材料附加剂附加剂附加剂附加剂修饰剂：修饰剂：修饰剂：修饰剂：（抗体、配体等）（抗体、配体等）（抗体、配体等）（抗体、配体等）制备制备制备制备纳米胶囊纳米胶囊纳米胶囊纳米胶囊纳米球纳米球纳米球纳米球纳米胶束纳米胶束纳米胶束纳米胶束纳米粒纳米粒纳米粒纳米粒7.11.7.11.7.11.7.11.5.2 5.2 5.2 5.2 纳米药物结构形式：纳米药物结构形式：纳米药物结构形式：纳米药物结构形式：图图图图 4-10 4-10 4-10 4-10 两种纳米药物结构形式两种纳米药物结构形式两种纳米药物结构形式两种纳米药物结构形式7.11.7.11.7.11.7.11.5.3 5.3 5.3 5.3 纳
94、米（微粒）药物的制备方法：纳米（微粒）药物的制备方法：纳米（微粒）药物的制备方法：纳米（微粒）药物的制备方法：（1 1 1 1）粉碎法（基体式微粒药物）粉碎法（基体式微粒药物）粉碎法（基体式微粒药物）粉碎法（基体式微粒药物）优点：优点：优点：优点： 方法简单，粒径范围较大，可大批量生产方法简单，粒径范围较大，可大批量生产方法简单，粒径范围较大，可大批量生产方法简单，粒径范围较大，可大批量生产缺点：缺点：缺点：缺点： 形状不规则，粒径分布太宽，制备纳米级形状不规则，粒径分布太宽，制备纳米级形状不规则，粒径分布太宽，制备纳米级形状不规则，粒径分布太宽，制备纳米级 药物颗粒困难。药物颗粒困难。药物颗
95、粒困难。药物颗粒困难。（2 2 2 2）聚集法：）聚集法：）聚集法：）聚集法：气相、液相、亚稳态的气相、液相、亚稳态的气相、液相、亚稳态的气相、液相、亚稳态的无定型原子、分子、离子无定型原子、分子、离子无定型原子、分子、离子无定型原子、分子、离子平衡条件下的微粒、平衡条件下的微粒、平衡条件下的微粒、平衡条件下的微粒、或化学反应凝缩成微粒或化学反应凝缩成微粒或化学反应凝缩成微粒或化学反应凝缩成微粒（3 3 3 3）喷雾干燥法：）喷雾干燥法：）喷雾干燥法：）喷雾干燥法：药物、赋型剂或助剂药物、赋型剂或助剂药物、赋型剂或助剂药物、赋型剂或助剂喷雾喷雾喷雾喷雾 / / / / 快速干燥快速干燥快速干燥
96、快速干燥药物微粒药物微粒药物微粒药物微粒（4 4 4 4）冷却造粒法：）冷却造粒法：）冷却造粒法：）冷却造粒法：优点：优点：优点：优点：药物颗粒均匀，球形好，粒径分布窄药物颗粒均匀，球形好，粒径分布窄药物颗粒均匀，球形好，粒径分布窄药物颗粒均匀，球形好，粒径分布窄固态药物固态药物固态药物固态药物加热加热加热加热 / / / / 液化液化液化液化喷雾喷雾喷雾喷雾 / / / / 冷却冷却冷却冷却固态药物微粒固态药物微粒固态药物微粒固态药物微粒（5 5 5 5）高分子包囊法：）高分子包囊法：）高分子包囊法：）高分子包囊法：-贮存式纳米微粒药物的主要制备方法贮存式纳米微粒药物的主要制备方法贮存式纳米
97、微粒药物的主要制备方法贮存式纳米微粒药物的主要制备方法 硫化床法硫化床法硫化床法硫化床法 凝聚法凝聚法凝聚法凝聚法 乳液及溶剂抽提蒸发法乳液及溶剂抽提蒸发法乳液及溶剂抽提蒸发法乳液及溶剂抽提蒸发法 乳液聚合法乳液聚合法乳液聚合法乳液聚合法 界面聚合法界面聚合法界面聚合法界面聚合法 凝聚相分离法（天然高分子法）凝聚相分离法（天然高分子法）凝聚相分离法（天然高分子法）凝聚相分离法（天然高分子法）1 1 1 1）硫化床法（）硫化床法（）硫化床法（）硫化床法（1949194919491949年发明）年发明）年发明）年发明） 药粉药粉药粉药粉高分子溶液高分子溶液高分子溶液高分子溶液高速气流悬浮高速气流悬
98、浮高速气流悬浮高速气流悬浮喷出喷出喷出喷出干燥干燥干燥干燥纳米药物纳米药物纳米药物纳米药物颗粒颗粒颗粒颗粒2 2 2 2）凝聚法（沉淀法）凝聚法（沉淀法）凝聚法（沉淀法）凝聚法（沉淀法）高分子高分子高分子高分子药物溶液药物溶液药物溶液药物溶液电荷变化电荷变化电荷变化电荷变化PHPHPHPH控制控制控制控制加入盐类加入盐类加入盐类加入盐类非溶剂非溶剂非溶剂非溶剂搅拌搅拌搅拌搅拌凝聚凝聚凝聚凝聚沉淀沉淀沉淀沉淀分离分离分离分离干燥干燥干燥干燥纳米纳米纳米纳米药物药物药物药物3 3 3 3）乳液及溶剂抽提）乳液及溶剂抽提）乳液及溶剂抽提）乳液及溶剂抽提- - - -蒸发法蒸发法蒸发法蒸发法常用方法：
99、常用方法：常用方法：常用方法：乳液方法乳液方法乳液方法乳液方法- - - - W/OW/OW/OW/O，O/WO/WO/WO/W双乳液方法双乳液方法双乳液方法双乳液方法- - - - W/O/WW/O/WW/O/WW/O/W，O/W/OO/W/OO/W/OO/W/O常用乳化剂：常用乳化剂：常用乳化剂：常用乳化剂：聚乙烯醇、明胶、司班、吐温等聚乙烯醇、明胶、司班、吐温等聚乙烯醇、明胶、司班、吐温等聚乙烯醇、明胶、司班、吐温等溶剂除去方法：溶剂除去方法：溶剂除去方法：溶剂除去方法：抽提法抽提法抽提法抽提法- - - - 扩散快，呈多孔性包囊扩散快，呈多孔性包囊扩散快，呈多孔性包囊扩散快，呈多孔性包
100、囊蒸发法蒸发法蒸发法蒸发法- - - - 扩散慢，呈光滑表面包囊扩散慢，呈光滑表面包囊扩散慢，呈光滑表面包囊扩散慢，呈光滑表面包囊图图图图 4-11 4-11 4-11 4-11 高分子药物微包囊双乳液（高分子药物微包囊双乳液（高分子药物微包囊双乳液（高分子药物微包囊双乳液（W/O/WW/O/WW/O/WW/O/W）制备方法示意图制备方法示意图制备方法示意图制备方法示意图1. 1. 药物水溶液药物水溶液药物水溶液药物水溶液2. 2. 高分子有机溶液高分子有机溶液高分子有机溶液高分子有机溶液3. 3. 油包水乳液油包水乳液油包水乳液油包水乳液4. 4. 稳定剂水溶液稳定剂水溶液稳定剂水溶液稳定剂
101、水溶液5. 5. 水包油包水乳液水包油包水乳液水包油包水乳液水包油包水乳液6. 6. 水水水水双乳液（双乳液（双乳液（双乳液（W/O/WW/O/WW/O/WW/O/W）制备方法：制备方法：制备方法：制备方法：举例：举例：举例：举例：曲安西龙醋酸酯曲安西龙醋酸酯曲安西龙醋酸酯曲安西龙醋酸酯+ + + +水水水水聚乳酸，聚乳酸，聚乳酸，聚乳酸，PVAPVAPVAPVA，氯仿溶液中氯仿溶液中氯仿溶液中氯仿溶液中油包水乳液油包水乳液油包水乳液油包水乳液0.50.50.50.5明胶水溶液中明胶水溶液中明胶水溶液中明胶水溶液中W/O/WW/O/WW/O/WW/O/W复相乳液复相乳液复相乳液复相乳液1515
102、1515搅拌蒸发搅拌蒸发搅拌蒸发搅拌蒸发40404040蒸发蒸发蒸发蒸发45454545minminminmin，分离、洗涤、干燥分离、洗涤、干燥分离、洗涤、干燥分离、洗涤、干燥500500500500nmnmnmnm纳米胶囊纳米胶囊纳米胶囊纳米胶囊分散分散分散分散超声波超声波超声波超声波分散分散分散分散（肾上腺皮脂激素）（肾上腺皮脂激素）（肾上腺皮脂激素）（肾上腺皮脂激素）4 4 4 4）乳液聚合法）乳液聚合法）乳液聚合法）乳液聚合法分散介质：分散介质：分散介质：分散介质：水或有机相，重量水或有机相，重量水或有机相，重量水或有机相，重量6060606070707070单体：单体：单体：单体：
103、乳液分散相，重量乳液分散相，重量乳液分散相，重量乳液分散相，重量3030303040404040乳化剂：乳化剂：乳化剂：乳化剂：重量重量重量重量0.20.20.20.25 5 5 5常用乳化剂：硬脂酸盐常用乳化剂：硬脂酸盐常用乳化剂：硬脂酸盐常用乳化剂：硬脂酸盐阳离子表面活性剂阳离子表面活性剂阳离子表面活性剂阳离子表面活性剂十二烷基酚醚聚氧乙烯十二烷基酚醚聚氧乙烯十二烷基酚醚聚氧乙烯十二烷基酚醚聚氧乙烯硬脂酸失水山梨酸醇酯硬脂酸失水山梨酸醇酯硬脂酸失水山梨酸醇酯硬脂酸失水山梨酸醇酯非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂聚合反应引发剂：聚合反应引发剂：聚合反应引
104、发剂：聚合反应引发剂：重量重量重量重量0.10.10.10.11 1 1 1过氧化物型过氧化物型过氧化物型过氧化物型自由基引发剂自由基引发剂自由基引发剂自由基引发剂氧化还原型引发剂氧化还原型引发剂氧化还原型引发剂氧化还原型引发剂4-12 4-12 4-12 4-12 自组装微胶粒的乳化聚合过程示意图自组装微胶粒的乳化聚合过程示意图自组装微胶粒的乳化聚合过程示意图自组装微胶粒的乳化聚合过程示意图W/O 乳化聚合乳化聚合4-13 4-13 4-13 4-13 W/OW/OW/OW/O乳化聚合过程示意图乳化聚合过程示意图乳化聚合过程示意图乳化聚合过程示意图油相油相表面活性剂表面活性剂保护的单体保护的
105、单体水滴水滴引发剂引发剂搅拌片搅拌片 O / W O / W O / W O / W 乳化聚合乳化聚合乳化聚合乳化聚合甲基丙烯酸甲酯（单体）甲基丙烯酸甲酯（单体）甲基丙烯酸甲酯（单体）甲基丙烯酸甲酯（单体）药物药物药物药物引发剂（过二硫酸钾）引发剂（过二硫酸钾）引发剂（过二硫酸钾）引发剂（过二硫酸钾）主要作为疫苗、抗原载体等主要作为疫苗、抗原载体等主要作为疫苗、抗原载体等主要作为疫苗、抗原载体等如：如：如：如：氰基氰基氰基氰基丙烯酸酯丙烯酸酯丙烯酸酯丙烯酸酯 （单体）（单体）（单体）（单体）pHpH3.53.5自聚自聚自聚自聚 纳米药物胶囊纳米药物胶囊纳米药物胶囊纳米药物胶囊（丁达尔现象）（丁
106、达尔现象）（丁达尔现象）（丁达尔现象）加热引发聚合加热引发聚合加热引发聚合加热引发聚合(a)(b)纳米药物胶囊纳米药物胶囊纳米药物胶囊纳米药物胶囊引发剂：少量引发剂：少量引发剂：少量引发剂：少量OH OH OH OH (c) 其它：聚甲基丙烯酸、丙烯酰胺、苯乙烯、乙烯吡啶其它：聚甲基丙烯酸、丙烯酰胺、苯乙烯、乙烯吡啶其它：聚甲基丙烯酸、丙烯酰胺、苯乙烯、乙烯吡啶其它：聚甲基丙烯酸、丙烯酰胺、苯乙烯、乙烯吡啶磷酸盐缓冲溶磷酸盐缓冲溶液液 / / 乳化剂乳化剂 W / O W / O如：如：如：如：丙烯腈或醋酸乙酸酯丙烯腈或醋酸乙酸酯丙烯腈或醋酸乙酸酯丙烯腈或醋酸乙酸酯 + + + + 药物药物药
107、物药物有机相中（环己烷、氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯等）有机相中（环己烷、氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯等）有机相中（环己烷、氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯等）有机相中（环己烷、氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯等）纳米药物胶囊纳米药物胶囊纳米药物胶囊纳米药物胶囊注：有机溶剂、残存单体、毒性较大、实际应用不大注：有机溶剂、残存单体、毒性较大、实际应用不大注：有机溶剂、残存单体、毒性较大、实际应用不大注：有机溶剂、残存单体、毒性较大、实际应用不大分散到分散到分散到分散到引发聚合引发聚合5 5 5 5）界面聚合法）界面聚合法）界面聚合法）界面聚合法4-14 4-14 4-14 4-14 界面聚合过程示意图界
108、面聚合过程示意图界面聚合过程示意图界面聚合过程示意图 界面缩聚界面缩聚界面缩聚界面缩聚L L L L赖氨酸赖氨酸赖氨酸赖氨酸+ + + +血红蛋白血红蛋白血红蛋白血红蛋白+ + + +碳酸钠水溶液碳酸钠水溶液碳酸钠水溶液碳酸钠水溶液毛细管针头注射器中毛细管针头注射器中毛细管针头注射器中毛细管针头注射器中N N N Na a a a , , , , N N N Nb b b bL L L L对苯二甲对苯二甲对苯二甲对苯二甲酰氯酰氯酰氯酰氯+ + + +环己烷环己烷环己烷环己烷+ + + +氯仿氯仿氯仿氯仿+ + + +四乙基氯化铵四乙基氯化铵四乙基氯化铵四乙基氯化铵380380380380nm
109、Nnm Nnm Nnm Na a a a , , , , N N N Nb b b bL L L L对苯二甲酰赖氨酸纳米药物胶囊对苯二甲酰赖氨酸纳米药物胶囊对苯二甲酰赖氨酸纳米药物胶囊对苯二甲酰赖氨酸纳米药物胶囊850850850850V V V V电压电压电压电压0.012ml /min0.012ml /min0.012ml /min0.012ml /min界面界面界面界面缩聚缩聚缩聚缩聚 自聚反应自聚反应自聚反应自聚反应0.50.50.50.5mlmlmlml氰基丙烯酸酯氰基丙烯酸酯氰基丙烯酸酯氰基丙烯酸酯+ + + +药物药物药物药物4 4 4 4mlmlmlml矿物油矿物油矿物油矿物油
110、+50+50+50+50mlmlmlml乙醇乙醇乙醇乙醇毛细管针头注射器中毛细管针头注射器中毛细管针头注射器中毛细管针头注射器中0.50.50.50.5磷脂类表面活性剂磷脂类表面活性剂磷脂类表面活性剂磷脂类表面活性剂 pH=6 pH=6 pH=6 pH=6 水溶解中水溶解中水溶解中水溶解中 （POLOXAMEX/08POLOXAMEX/08POLOXAMEX/08POLOXAMEX/08）200200200200300300300300nm nm nm nm 纳米药胶囊纳米药胶囊纳米药胶囊纳米药胶囊+ +缓慢注射缓慢注射缓慢注射缓慢注射搅拌下搅拌下搅拌下搅拌下 界面沉聚界面沉聚界面沉聚界面沉聚
111、聚乳酸聚乳酸聚乳酸聚乳酸 + + + + 药物药物药物药物 + + + + 苯甲酸苯酯苯甲酸苯酯苯甲酸苯酯苯甲酸苯酯 + + + + 丙酮丙酮丙酮丙酮毛细管针头注射器中毛细管针头注射器中毛细管针头注射器中毛细管针头注射器中磷脂类非离子表面活性剂水溶液磷脂类非离子表面活性剂水溶液磷脂类非离子表面活性剂水溶液磷脂类非离子表面活性剂水溶液230230230230nm nm nm nm 纳米药物胶囊纳米药物胶囊纳米药物胶囊纳米药物胶囊缓慢注射缓慢注射缓慢注射缓慢注射6 6 6 6）凝聚相分离法（天然高分子法）凝聚相分离法（天然高分子法）凝聚相分离法（天然高分子法）凝聚相分离法（天然高分子法） 天然高分
112、子化合物天然高分子化合物天然高分子化合物天然高分子化合物（酪蛋白、明胶及多糖等）（酪蛋白、明胶及多糖等）（酪蛋白、明胶及多糖等）（酪蛋白、明胶及多糖等） 在一定条件下在一定条件下在一定条件下在一定条件下（温度、盐析、非溶剂等）（温度、盐析、非溶剂等）（温度、盐析、非溶剂等）（温度、盐析、非溶剂等）凝聚形成微胶囊或纳米胶囊凝聚形成微胶囊或纳米胶囊凝聚形成微胶囊或纳米胶囊凝聚形成微胶囊或纳米胶囊举例：举例：举例：举例： 抗癌药物抗癌药物抗癌药物抗癌药物 （巯嘌呤）（巯嘌呤）（巯嘌呤）（巯嘌呤） 磁性颗粒磁性颗粒磁性颗粒磁性颗粒 酪蛋白水溶液酪蛋白水溶液酪蛋白水溶液酪蛋白水溶液（200200mg/m
113、lmg/ml） 油相油相油相油相吐温表面活性剂吐温表面活性剂吐温表面活性剂吐温表面活性剂稳定的乳液稳定的乳液稳定的乳液稳定的乳液 W/OW/O 石蜡油浴石蜡油浴石蜡油浴石蜡油浴100100180180 10 10minmin酪蛋白变性凝固硬化酪蛋白变性凝固硬化酪蛋白变性凝固硬化酪蛋白变性凝固硬化抗癌、磁性纳米胶囊抗癌、磁性纳米胶囊抗癌、磁性纳米胶囊抗癌、磁性纳米胶囊超声波超声波超声波超声波W/O=1/40W/O=1/4080807.11.7.11.7.11.7.11.6 6 6 6 纳米药物的应用纳米药物的应用纳米药物的应用纳米药物的应用7.11.7.11.7.11.7.11.6.1 6.1
114、6.1 6.1 抗肿瘤药物的载体抗肿瘤药物的载体抗肿瘤药物的载体抗肿瘤药物的载体纳米药物优点：纳米药物优点：纳米药物优点：纳米药物优点： 增强水溶解性增强水溶解性增强水溶解性增强水溶解性 获得靶向性获得靶向性获得靶向性获得靶向性 缓释功能缓释功能缓释功能缓释功能 延长有效血药浓度时限延长有效血药浓度时限延长有效血药浓度时限延长有效血药浓度时限 减少给药次数，减轻患者痛苦减少给药次数，减轻患者痛苦减少给药次数，减轻患者痛苦减少给药次数，减轻患者痛苦如：如：阿阿阿阿霉素霉素霉素霉素广谱抗肿瘤药广谱抗肿瘤药广谱抗肿瘤药广谱抗肿瘤药存在严重的心脏毒性和骨髓抑制作用存在严重的心脏毒性和骨髓抑制作用存在严
115、重的心脏毒性和骨髓抑制作用存在严重的心脏毒性和骨髓抑制作用以硬脂酸为基材以硬脂酸为基材以硬脂酸为基材以硬脂酸为基材乳化蒸发乳化蒸发乳化蒸发乳化蒸发低温固化低温固化低温固化低温固化固态固态固态固态脂质阿霉素纳粒脂质阿霉素纳粒脂质阿霉素纳粒脂质阿霉素纳粒静脉给药静脉给药静脉给药静脉给药明显的肝靶向性明显的肝靶向性明显的肝靶向性明显的肝靶向性（肝脏中含量增加（肝脏中含量增加（肝脏中含量增加（肝脏中含量增加1.31.31.31.3倍）倍）倍）倍）心脏毒性和骨髓抑制明显减小心脏毒性和骨髓抑制明显减小心脏毒性和骨髓抑制明显减小心脏毒性和骨髓抑制明显减小又如：又如：又如：又如：去甲斑蝥素去甲斑蝥素去甲斑蝥素
116、去甲斑蝥素广谱抗肿瘤药广谱抗肿瘤药广谱抗肿瘤药广谱抗肿瘤药不溶于水，无法静脉注射给药；多为大剂量给药，毒副作用大。不溶于水，无法静脉注射给药；多为大剂量给药，毒副作用大。不溶于水，无法静脉注射给药；多为大剂量给药，毒副作用大。不溶于水，无法静脉注射给药；多为大剂量给药，毒副作用大。载药率载药率载药率载药率36.336.336.336.3，体外可持续，体外可持续，体外可持续，体外可持续7 7 7 7天释药，无爆释现象天释药，无爆释现象天释药，无爆释现象天释药，无爆释现象聚乳酸聚乳酸聚乳酸聚乳酸聚乙醇酸（聚乙醇酸（聚乙醇酸（聚乙醇酸（PLGAPLGAPLGAPLGA）超声乳化超声乳化超声乳化超声乳
117、化/ / / /溶剂挥发溶剂挥发溶剂挥发溶剂挥发可静脉注射纳米粒（可静脉注射纳米粒（可静脉注射纳米粒（可静脉注射纳米粒（126.4126.4126.4126.4nmnmnmnm）7.11.7.11.6.2 6.2 抗生素和抗寄生虫药物的载体抗生素和抗寄生虫药物的载体我国新研制的我国新研制的我国新研制的我国新研制的抗菌纳米粒抗菌纳米粒抗菌纳米粒抗菌纳米粒（粒径：（粒径：（粒径：（粒径：25 25 25 25 nmnmnmnm）对对对对大肠杆大肠杆大肠杆大肠杆菌菌菌菌、金黄葡萄球菌金黄葡萄球菌金黄葡萄球菌金黄葡萄球菌等有强烈抑制、杀灭作用。等有强烈抑制、杀灭作用。等有强烈抑制、杀灭作用。等有强烈抑
118、制、杀灭作用。如：如：如：如：184184184184ug ug ug ug 氨苄西林氨苄西林氨苄西林氨苄西林 / / / / mgPIBCAmgPIBCAmgPIBCAmgPIBCA（聚聚聚聚氰基丙烯酸异丁酯）氰基丙烯酸异丁酯）氰基丙烯酸异丁酯）氰基丙烯酸异丁酯）256256256256ug ug ug ug 氨苄西林氨苄西林氨苄西林氨苄西林 / / / / mgPIHCAmgPIHCAmgPIHCAmgPIHCA（聚氰基丙烯酸异己酯）聚氰基丙烯酸异己酯）聚氰基丙烯酸异己酯）聚氰基丙烯酸异己酯）0.80.80.80.8mg mg mg mg 毫微球中药物毫微球中药物毫微球中药物毫微球中药物
119、32323232mgmgmgmg原原原原药（抵抗沙门菌作药（抵抗沙门菌作药（抵抗沙门菌作药（抵抗沙门菌作用）用）用）用）7.11.7.11.6.3 6.3 口服药物载体口服药物载体降低药物对胃肠道毒性；降低药物对胃肠道毒性；降低药物对胃肠道毒性；降低药物对胃肠道毒性；提高生物利用度；提高生物利用度；提高生物利用度；提高生物利用度；延长药物作用时间，维持恒定血药浓度；延长药物作用时间，维持恒定血药浓度；延长药物作用时间，维持恒定血药浓度；延长药物作用时间，维持恒定血药浓度；利于高血压、冠心病、糖尿病等疾病治疗利于高血压、冠心病、糖尿病等疾病治疗利于高血压、冠心病、糖尿病等疾病治疗利于高血压、冠心
120、病、糖尿病等疾病治疗口服纳米药物：口服纳米药物：口服纳米药物：口服纳米药物：如：如：如：如：口服胰岛素口服胰岛素口服胰岛素口服胰岛素 / / / / 聚氰基丙烯酸异丁酯（聚氰基丙烯酸异丁酯（聚氰基丙烯酸异丁酯（聚氰基丙烯酸异丁酯（PIBCAPIBCAPIBCAPIBCA）避免蛋白水解酶影响，具有缓释功能。避免蛋白水解酶影响，具有缓释功能。避免蛋白水解酶影响，具有缓释功能。避免蛋白水解酶影响，具有缓释功能。中药血竭为载体中药血竭为载体中药血竭为载体中药血竭为载体纳米胰岛素口服微球纳米胰岛素口服微球纳米胰岛素口服微球纳米胰岛素口服微球粒径粒径粒径粒径300300300300nmnmnmnm，抵抗消
121、化酶的破坏，胰岛素平稳释抵抗消化酶的破坏，胰岛素平稳释抵抗消化酶的破坏，胰岛素平稳释抵抗消化酶的破坏，胰岛素平稳释放，放，放，放，10101010h h h h后血糖下降后血糖下降后血糖下降后血糖下降56565656，可持续，可持续，可持续，可持续4 4 4 46 6 6 6天。天。天。天。已申请专利。已申请专利。已申请专利。已申请专利。纳米微球药物纳米微球药物纳米微球药物纳米微球药物7.11.7.11.6.4 6.4 眼用药物载体眼用药物载体滴眼剂在眼内半衰期极短，滴眼剂在眼内半衰期极短，滴眼剂在眼内半衰期极短，滴眼剂在眼内半衰期极短，1-3 1-3 1-3 1-3 minminminmin
122、纳米滴眼药物可提高药物在眼内半衰期纳米滴眼药物可提高药物在眼内半衰期纳米滴眼药物可提高药物在眼内半衰期纳米滴眼药物可提高药物在眼内半衰期毛果芸香碱毛果芸香碱毛果芸香碱毛果芸香碱 / / / / PIBCAPIBCAPIBCAPIBCA治疗青光眼，可提高治疗青光眼，可提高治疗青光眼，可提高治疗青光眼，可提高生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度80808080，半衰期延长至，半衰期延长至，半衰期延长至，半衰期延长至1 1 1 1h h h h，避免避免避免避免频繁给药，降低兔眼内压效果显著。频繁给药，降低兔眼内压效果显著。频繁给药，降低兔眼内压效果显著。频繁给药，降低兔眼内压效果显著。如：如：
123、如：如：7.11.7.11.7.11.7.11.6.5 6.5 6.5 6.5 靶向药物载体靶向药物载体靶向药物载体靶向药物载体7.11.7.11.7.11.7.11.6.6 6.6 6.6 6.6 基因药物或蛋白质药物的载体基因药物或蛋白质药物的载体基因药物或蛋白质药物的载体基因药物或蛋白质药物的载体病毒载体病毒载体病毒载体病毒载体自身抗体可能性自身抗体可能性自身抗体可能性自身抗体可能性基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗应用价值不大应用价值不大应用价值不大应用价值不大如：如：如：如：安全问题安全问题安全问题安全问题靶向脑部给药靶向脑部给药靶向脑部给药靶向脑部给药载体载体载体载体 - - - -
124、 突破血脑屏障突破血脑屏障突破血脑屏障突破血脑屏障靶向骨髓给药载体靶向骨髓给药载体靶向骨髓给药载体靶向骨髓给药载体 - - - - 避免肝、脾、心避免肝、脾、心避免肝、脾、心避免肝、脾、心脏等器官的摄取脏等器官的摄取脏等器官的摄取脏等器官的摄取粒径较大，不能穿过核膜，细胞分裂时核膜降粒径较大，不能穿过核膜，细胞分裂时核膜降粒径较大，不能穿过核膜，细胞分裂时核膜降粒径较大，不能穿过核膜，细胞分裂时核膜降解，解，解，解，DNADNADNADNA才进入细胞核，故转染率低。才进入细胞核，故转染率低。才进入细胞核，故转染率低。才进入细胞核，故转染率低。穿过核孔进入细胞核，转染效率比脂质体高穿过核孔进入细
125、胞核，转染效率比脂质体高穿过核孔进入细胞核，转染效率比脂质体高穿过核孔进入细胞核，转染效率比脂质体高6000600060006000倍倍倍倍脂质体：脂质体：带正电荷蛋白质分子带正电荷蛋白质分子带正电荷蛋白质分子带正电荷蛋白质分子DNADNA纳粒纳粒纳粒纳粒（2525nmnm）+ +体内半衰期短体内半衰期短体内半衰期短体内半衰期短延长药物在体内半衰期延长药物在体内半衰期延长药物在体内半衰期延长药物在体内半衰期平均粒径平均粒径平均粒径平均粒径101101101101nmnmnmnm，包封率包封率包封率包封率93.793.793.793.7，降糖作用可，降糖作用可，降糖作用可，降糖作用可持续一周。持
126、续一周。持续一周。持续一周。多肽及蛋白质药物多肽及蛋白质药物多肽及蛋白质药物多肽及蛋白质药物纳米药物纳米药物纳米药物纳米药物减少给药次数减少给药次数减少给药次数减少给药次数提高生物利用度提高生物利用度提高生物利用度提高生物利用度性质不稳定性质不稳定性质不稳定性质不稳定易降解易降解易降解易降解如：如：如：如：PIBCA/PIBCA/PIBCA/PIBCA/胰岛素纳米囊注射剂胰岛素纳米囊注射剂胰岛素纳米囊注射剂胰岛素纳米囊注射剂7.11.7.11.7.11.7.11.7 7 7 7 纳米中药现代化技术纳米中药现代化技术纳米中药现代化技术纳米中药现代化技术7.11.7.11.7.11.7.11.7.
127、1 7.1 7.1 7.1 中药特点中药特点中药特点中药特点 作用温和，毒副作用较轻作用温和，毒副作用较轻作用温和，毒副作用较轻作用温和，毒副作用较轻 整体调理与平衡作用整体调理与平衡作用整体调理与平衡作用整体调理与平衡作用 成分复杂，成分分析、含量测定较困难成分复杂，成分分析、含量测定较困难成分复杂，成分分析、含量测定较困难成分复杂，成分分析、含量测定较困难 药理学机制及稳定性不确定药理学机制及稳定性不确定药理学机制及稳定性不确定药理学机制及稳定性不确定 无统一可行质量标准无统一可行质量标准无统一可行质量标准无统一可行质量标准传统剂型：传统剂型：传统剂型：传统剂型：汤剂、丸剂、冲剂汤剂、丸剂
128、、冲剂汤剂、丸剂、冲剂汤剂、丸剂、冲剂已开发剂型：已开发剂型：已开发剂型：已开发剂型：滴丸、粉针剂及缓释剂型滴丸、粉针剂及缓释剂型滴丸、粉针剂及缓释剂型滴丸、粉针剂及缓释剂型7.11.7.11.7.11.7.11.7.2 7.2 7.2 7.2 纳米中药特点：纳米中药特点：纳米中药特点：纳米中药特点： 纳米技术可使中药制剂标准化纳米技术可使中药制剂标准化纳米技术可使中药制剂标准化纳米技术可使中药制剂标准化 纳米中药量子尺寸效应和表面效应纳米中药量子尺寸效应和表面效应纳米中药量子尺寸效应和表面效应纳米中药量子尺寸效应和表面效应赋予新的药效，赋予新的药效，赋予新的药效，赋予新的药效， 拓展中药应用
129、范围拓展中药应用范围拓展中药应用范围拓展中药应用范围 改善药物溶出度，提高生物利用度改善药物溶出度，提高生物利用度改善药物溶出度，提高生物利用度改善药物溶出度，提高生物利用度 减少用药量，降低毒副作用，节约资源减少用药量，降低毒副作用，节约资源减少用药量，降低毒副作用，节约资源减少用药量，降低毒副作用，节约资源 延长药性剧烈而药效时间短的中药的作用时间延长药性剧烈而药效时间短的中药的作用时间延长药性剧烈而药效时间短的中药的作用时间延长药性剧烈而药效时间短的中药的作用时间如：如：如：如：（麝香、樟脑、冰片等）（麝香、樟脑、冰片等）（麝香、樟脑、冰片等）（麝香、樟脑、冰片等）纳米包囊纳米包囊纳米包
130、囊纳米包囊缓释、靶向剂型缓释、靶向剂型缓释、靶向剂型缓释、靶向剂型 更好的使中药通过血脑屏障更好的使中药通过血脑屏障更好的使中药通过血脑屏障更好的使中药通过血脑屏障 改变给药途径改变给药途径改变给药途径改变给药途径如：如：如：如：口服口服口服口服注射注射注射注射7.11.7.11.7.11.7.11.7.3 7.3 7.3 7.3 纳米中药研究开发思路纳米中药研究开发思路纳米中药研究开发思路纳米中药研究开发思路 西药西制模式：西药西制模式：西药西制模式：西药西制模式：提取中药有效成分单体，进行化学合成。提取中药有效成分单体，进行化学合成。提取中药有效成分单体，进行化学合成。提取中药有效成分单体
131、，进行化学合成。如：如：如：如：天然药物合成（紫杉醇、喜树碱等）天然药物合成（紫杉醇、喜树碱等）天然药物合成（紫杉醇、喜树碱等）天然药物合成（紫杉醇、喜树碱等） 中药西制模式：中药西制模式：中药西制模式：中药西制模式：如：如：如：如：天然药物的提取分离（银杏提取物等）天然药物的提取分离（银杏提取物等）天然药物的提取分离（银杏提取物等）天然药物的提取分离（银杏提取物等）提取中药的生物活性部分提取中药的生物活性部分提取中药的生物活性部分提取中药的生物活性部分 或有效组分群体或有效组分群体或有效组分群体或有效组分群体纳米药剂纳米药剂纳米药剂纳米药剂疗效确切疗效确切疗效确切疗效确切组分复杂的中药复方组分复杂的中药复方组分复杂的中药复方组分复杂的中药复方 中药中制模式：中药中制模式：中药中制模式：中药中制模式：改善溶出度改善溶出度改善溶出度改善溶出度增加疗效（增加疗效（增加疗效（增加疗效（过度性技术过度性技术过度性技术过度性技术）纳米粒纳米粒纳米粒纳米粒特点特点特点特点：7.11.7.11.7.4 7.4 纳米中药广阔发展前景纳米中药广阔发展前景？
