原料药生产工艺及特性鉴定黄晓龙

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1、药品审评中心：黄晓龙药品审评中心：黄晓龙 2011-08-03 2011-08-03 原料药生产工艺及特性鉴定原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读资料要求解读1一、前言一、前言二、原料药生产工艺资料要求解读二、原料药生产工艺资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读四、存在的问题四、存在的问题五、结语五、结语 目目 录录2一、前一、前 言言vCTDCTD格式与附件格式与附件2 2格式的主要区别格式的主要区别 格式不同格式不同 理念不同：系统全面的质控理念理念不同：系统全面的质控理念如何在申报资料中体现这一理念？如何在申报资料中体现这一理念？ 进行系统全面的研发：重视进行系统全

2、面的研发：重视生产工艺的大生产工艺的大生产可行性与可控性（生产可行性与可控性（S.2S.2生产信息）生产信息） 、杂、杂质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是杂质控制的基础（杂质控制的基础（S.3 S.3 特性鉴定）。特性鉴定）。3原料药质量控制体系原料药质量控制体系 生产过程控制生产过程控制 终产品控制终产品控制 物料控制物料控制 包材控制包材控制环境控制环境控制过程控制过程控制 工艺参数工艺参数中间体控制中间体控制前前 言言4二、原料药生产工艺资料要求解读二、原料药生产工艺资料要求解读3.2.S.2 生产信息生产信息生产商生产商生产工艺和过程控制生产工

3、艺和过程控制物料控制物料控制关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制工艺验证和评价工艺验证和评价生产工艺的开发生产工艺的开发53.2.S.2.2 生生产工工艺和和过程控制程控制（1 1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图（2 2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作（3 3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术生产设备：提供主要

4、和特殊设备的型号及技术生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术 参数参数参数参数（4 4 4 4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围）批量范围：说明大生产的拟定批量范围）批量范围：说明大生产的拟定批量范围）批量范围：说明大生产的拟定批量范围3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息6（1）工）工艺流程流程图（Flow Chart） 应应包括如下信息：包括如下信息：包括如下信息：包括如下信息： 各起始原料、中各起始原料、中各起始原料、中各起始原料、中间间体、体、体、体、终产终产品的化学名称或代号、化学品的化学名称或代号、化学品的化学名称或代号、化学品的化学名称或代号、化学 结结构式、分子式

5、和分子量，如有立体化学构式、分子式和分子量，如有立体化学构式、分子式和分子量，如有立体化学构式、分子式和分子量，如有立体化学结结构，构，构，构，应标应标明明明明 立体构型立体构型立体构型立体构型 各步各步各步各步骤骤所用溶所用溶所用溶所用溶剂剂、催化、催化、催化、催化剂剂、试剂试剂等等等等 各步各步各步各步骤骤的操作参数（如温度、的操作参数（如温度、的操作参数（如温度、的操作参数（如温度、时间时间、压压力、力、力、力、pHpH值值等）等）等）等） 各步各步各步各步骤骤的的的的过过程控制点程控制点程控制点程控制点 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息78（2）工）工艺描述描述 以注册

6、批以注册批以注册批以注册批为为代表，列明各反代表，列明各反代表，列明各反代表，列明各反应应物料的投料量、工物料的投料量、工物料的投料量、工物料的投料量、工艺艺参数及收率范参数及收率范参数及收率范参数及收率范围围，明确关，明确关，明确关，明确关键键生生生生产产步步步步骤骤、关、关、关、关键键工工工工艺艺参数以及中参数以及中参数以及中参数以及中间间体的体的体的体的质质控指控指控指控指标标。关注：关注：关注：关注： 工工工工艺艺描述中描述中描述中描述中给给出的工出的工出的工出的工艺应艺应与生与生与生与生产现场检查产现场检查的工的工的工的工艺艺一致，并与生一致，并与生一致，并与生一致，并与生产产工工工

7、工艺规艺规程和批生程和批生程和批生程和批生产记录产记录的的的的样样稿一致稿一致稿一致稿一致 工工工工艺艺描述描述描述描述应详细应详细，应应能使本能使本能使本能使本专业专业的技的技的技的技术术人人人人员员根据根据根据根据申申申申报报的生的生的生的生产产工工工工艺艺可以完整地重复生可以完整地重复生可以完整地重复生可以完整地重复生产过产过程，并制得程，并制得程，并制得程，并制得符合符合符合符合标标准的准的准的准的产产品品品品3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息9举举例：例：例：例：某某某某药药物生物生物生物生产产需需需需经过经过5 5步反步反步反步反应应，工，工，工，工艺艺描述如下：描述

8、如下：描述如下：描述如下：步步步步骤骤1 1：*的的的的烃烃基化反基化反基化反基化反应应（或（或（或（或*的制的制的制的制备备） 成分成分用量用量SM175kg（*mol）溴乙酸叔丁酯溴乙酸叔丁酯60L （*mol）ZnCl21kg二氯甲烷二氯甲烷200L3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息10 举举例（例（例（例（续续）：）：）：）： 500L500L的的的的反反反反应应釜釜釜釜（重重重重要要要要设设备备需需需需说说明明明明材材材材质质和和和和型型型型号号号号）中中中中加加加加入入入入200L200L二二二二氯氯甲甲甲甲烷烷，搅搅拌拌拌拌条条条条件件件件下下下下加加加加入入入入7

9、5kg75kg的的的的SM1SM1和和和和60L60L的的的的溴溴溴溴乙乙乙乙酸酸酸酸叔叔叔叔丁丁丁丁酯酯，再再再再加加加加入入入入1kg1kg的的的的ZnClZnCl2 2，50506060条条条条件件件件下下下下搅搅拌拌拌拌反反反反应应2 23h3h，锚锚式式式式搅搅拌拌拌拌桨桨，转转速速速速200rpm200rpm；HPLCHPLC法法法法检检测测反反反反应应终终点点点点，当当当当起起起起始始始始原原原原料料料料SM1SM1的的的的剩剩剩剩余余余余量量量量小小小小于于于于1%1%时时视视为为反反反反应应完完完完全全全全。反反反反应应完完完完毕毕，反反反反应应液液液液在在在在9090条条条

10、条件件件件下下下下浓浓缩缩至至至至*L*L，冷冷冷冷却却却却至至至至* * 析析析析晶晶晶晶，得得得得到到到到约约90kg90kg中中中中间间体体体体1 1，收收收收率率率率范范范范围围为为*%*%*%*%。经经检检验验，中，中，中，中间间体体体体1 1质质量符合其内控量符合其内控量符合其内控量符合其内控标标准后，用于下步反准后，用于下步反准后，用于下步反准后，用于下步反应应。3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息11（3 3）生）生）生）生产设备产设备 列表列表列表列表给给出主要和特殊出主要和特殊出主要和特殊出主要和特殊设备设备的型号及技的型号及技的型号及技的型号及技术术参数参数参

11、数参数关关关关注注注注：需需需需与与与与生生生生产产现现场场检检查查所所所所用用用用工工工工艺艺信信信信息息息息表表表表中中中中的的的的信信信信息息息息一致一致一致一致（4 4）批量范）批量范）批量范）批量范围围 说说明大生明大生明大生明大生产产的的的的拟拟定批量范定批量范定批量范定批量范围围关注：关注：关注：关注：注册批和注册批和注册批和注册批和拟拟定大生定大生定大生定大生产产批之批之批之批之间间批量的差距批量的差距批量的差距批量的差距例例例例如如如如：某某某某药药物物物物注注注注册册册册批批批批量量量量为为40kg40kg，商商商商业业化化化化生生生生产产每每每每批批批批次次次次的的的的拟

12、拟定批量范定批量范定批量范定批量范围为围为30kg130kg30kg130kg。3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息123.2.S.2.3 物料控制物料控制 按照工按照工按照工按照工艺艺流程流程流程流程图图中的工序，列表中的工序，列表中的工序，列表中的工序，列表给给出生出生出生出生产产中用到的所有中用到的所有中用到的所有中用到的所有物料（如起始物料、反物料（如起始物料、反物料（如起始物料、反物料（如起始物料、反应试剂应试剂、溶、溶、溶、溶剂剂、催化、催化、催化、催化剂剂等），并等），并等），并等），并说说明明明明所使用的步所使用的步所使用的步所使用的步骤骤 明确明确明确明确标标准（

13、准（准（准（项项目、目、目、目、检测检测方法和限度）方法和限度）方法和限度）方法和限度） 提供必要的方法学提供必要的方法学提供必要的方法学提供必要的方法学验证资验证资料（主要指起始物料）料（主要指起始物料）料（主要指起始物料）料（主要指起始物料）物料控制信息表物料控制信息表物料控制信息表物料控制信息表物料名称物料名称物料名称物料名称 质量标准质量标准质量标准质量标准 生产商生产商生产商生产商 使用步骤使用步骤使用步骤使用步骤 A AUSP31USP31* 步骤步骤步骤步骤1 1B BCP2010CP2010版版版版*步骤步骤步骤步骤1 1E E企业标准企业标准企业标准企业标准*步骤步骤步骤步骤

14、2 2GG步骤步骤步骤步骤3 33.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息133.2.S.2.3 物料控制（物料控制（续） 起始原料（起始原料（起始原料（起始原料（SMSM） GMP GMP监监管的起点管的起点管的起点管的起点vv 起始原料的起始原料的起始原料的起始原料的质质量直接关系到量直接关系到量直接关系到量直接关系到终产终产品品品品质质量和工量和工量和工量和工艺稳艺稳定性定性定性定性 终产终产品中品中品中品中杂质杂质种种种种类类复复复复杂杂，杂质杂质含量超含量超含量超含量超标标 后后后后续续反反反反应应的投料比例不符，副的投料比例不符，副的投料比例不符，副的投料比例不符，副产产物增

15、加，收率降低物增加，收率降低物增加，收率降低物增加，收率降低 反反反反应应异常，甚至无法异常，甚至无法异常，甚至无法异常，甚至无法进进行，如：行，如：行，如：行，如： - - 催化毒物的存在使催化催化毒物的存在使催化催化毒物的存在使催化催化毒物的存在使催化剂剂中毒中毒中毒中毒 - - 水分含量高使格氏反水分含量高使格氏反水分含量高使格氏反水分含量高使格氏反应应不能正常不能正常不能正常不能正常进进行行行行 - - 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息14起始原料（续）起始原料（续）v 研究研究建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，建立合理的质控标

16、准，重点关注杂质控制，建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保证不同批次起始原料的质量一致性保证不同批次起始原料的质量一致性保证不同批次起始原料的质量一致性保证不同批次起始原料的质量一致性 起始原料的质控标准起始原料的质控标准起始原料的质控标准起始原料的质控标准项目的针对性（应项目的针对性（应项目的针对性（应项目的针对性（应结合起始原料的结合起始原料的结合起始原料的结合起始原料的工艺工艺进行分析控制）进行分析控制）进行分析控制）进行分析控制） - - - - 起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳起始原料中的杂质可能被

17、带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目制项目制项目制项目 - - - - 手性起始原料，需设置光学纯度控制项目手性起始原料，需设置光学纯度控制项目手性起始原料，需设置光学纯度控制项目手性起始原料，需设置光学纯度控制项目3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息15起始原料（起始原料（续） 起始原料的质控标准起始原料的质控标准起始原料的质控标准起始原料的质控标准限度的合理性限度的合理性限度的合理性限度的合理性 三批三批三批三批SMS

18、M的含量的含量的含量的含量实测结实测结果皆在果皆在果皆在果皆在98%98%以上，以上，以上，以上，标标准限度定准限度定准限度定准限度定为为 95% 95%，依据不充分。，依据不充分。，依据不充分。，依据不充分。 某某某某SMSM中含有中含有中含有中含有10%10%的的的的杂质杂质A A，研究，研究，研究，研究结结果果果果显显示其存在示其存在示其存在示其存在对对后后后后 续续反反反反应应无影响，无影响，无影响，无影响，终产终产品中无品中无品中无品中无杂质杂质A A及其他及其他及其他及其他0.1%0.1%的的的的杂质杂质 存在，存在，存在，存在，SMSM标标准中准中准中准中杂质杂质A A的限度定的

19、限度定的限度定的限度定为为10%10%。 关注：起始原料中杂质的去向及对后续反应与终关注：起始原料中杂质的去向及对后续反应与终关注：起始原料中杂质的去向及对后续反应与终关注：起始原料中杂质的去向及对后续反应与终产品的影响产品的影响产品的影响产品的影响3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息16 起始原料（起始原料（续）v 从从从从SMSM到终产品，如果申报的工艺步骤较短、到终产品，如果申报的工艺步骤较短、到终产品，如果申报的工艺步骤较短、到终产品，如果申报的工艺步骤较短、SMSM的结构复杂，的结构复杂，的结构复杂，的结构复杂，监管机构可能要求申请人：监管机构可能要求申请人：监管机构可能

20、要求申请人：监管机构可能要求申请人： 固定固定固定固定SMSM的来源，提供的来源，提供的来源，提供的来源，提供其其其其生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制 结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提供方法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂供方法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂供方法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂供方法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂质情况质情况质情况质情况 提供对提供对提供对提供对SMSM生产商的审计报告，并对生产厂进

21、生产商的审计报告，并对生产厂进生产商的审计报告，并对生产厂进生产商的审计报告，并对生产厂进行行行行延伸延伸延伸延伸检查检查检查检查3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息173.2.S.2.4 关关键步步骤和中和中间体的控制体的控制 关键（关键（关键（关键（CriticalCritical）：为保证药品符合要求而确立的必须）：为保证药品符合要求而确立的必须）：为保证药品符合要求而确立的必须）：为保证药品符合要求而确立的必须被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、被控制在预

22、先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、试验要求或其他有关的参数或项目。试验要求或其他有关的参数或项目。试验要求或其他有关的参数或项目。试验要求或其他有关的参数或项目。 ICH Q7AICH Q7A 关键步骤及关键工艺参数对终产品的质量有重要影响，关键步骤及关键工艺参数对终产品的质量有重要影响，关键步骤及关键工艺参数对终产品的质量有重要影响，关键步骤及关键工艺参数对终产品的质量有重要影响，关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生明显影

23、响。明显影响。明显影响。明显影响。 需在理论分析的基础上通过研究确定需在理论分析的基础上通过研究确定需在理论分析的基础上通过研究确定需在理论分析的基础上通过研究确定3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息183.2.S.2.4 关关键步步骤和中和中间体的控制体的控制 关关关关键键步步步步骤骤： 在在在在3.2.S.2.2 3.2.S.2.2 生生生生产产工工工工艺艺和和和和过过程程程程控控控控制制制制中中中中需需需需提提提提供供供供全全全全部部部部的的的的工工工工艺艺步步步步骤骤（关关关关键键/ /非非非非关关关关键键），本本本本模模模模块块重重重重点点点点阐阐述述述述关关关关键键工工

24、工工艺艺步步步步骤骤。 列列列列出出出出所所所所有有有有关关关关键键步步步步骤骤（包包包包括括括括终终产产品品品品的的的的精精精精制制制制、纯纯化化化化工工工工艺艺步步步步骤骤等）及其工等）及其工等）及其工等）及其工艺艺参数的控制范参数的控制范参数的控制范参数的控制范围围。 提供确定提供确定提供确定提供确定关关关关键键步步步步骤骤/ /关关关关键键工工工工艺艺参数控制范参数控制范参数控制范参数控制范围围的的的的依依依依据。据。据。据。3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息19关键步骤的界定关键步骤的界定关键步骤的界定关键步骤的界定（1 1）依据经验）依据经验）依据经验）依据经验“ “

25、平顶型平顶型平顶型平顶型” ”反应反应反应反应 和和和和“ “尖顶型尖顶型尖顶型尖顶型” ”反应反应反应反应尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需 重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响 例如：付例如：付例如：付例如：付- -克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、

26、试剂的克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的 干燥情况干燥情况干燥情况干燥情况3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息20关键步骤的界定（续）关键步骤的界定（续）（2 2）依据前期（小试）依据前期（小试）依据前期（小试）依据前期（小试/ /中试）研究的结果中试）研究的结果中试）研究的结果中试）研究的结果 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息水解步骤：水解步骤：水解步骤：水解步骤：pHpH值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大值、水解温度、水解时

27、间对重均分子量有重大 影响影响影响影响羟乙基化步骤：投料比、反应时间对取代度、羟乙基化步骤：投料比、反应时间对取代度、羟乙基化步骤：投料比、反应时间对取代度、羟乙基化步骤：投料比、反应时间对取代度、C2/C6C2/C6比值有比值有比值有比值有 直接影响直接影响直接影响直接影响关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对 以上步骤和以上参数严格控制以上步骤和以上参数严格控制以上步骤和以上参数严格控制以上步骤和以上参数严格控制水解水解水

28、解水解淀粉淀粉淀粉淀粉水解产物水解产物水解产物水解产物羟乙基化羟乙基化羟乙基化羟乙基化羟乙基淀粉羟乙基淀粉羟乙基淀粉羟乙基淀粉21关键步骤的界定（续）关键步骤的界定（续）（3 3）依据惯例）依据惯例）依据惯例）依据惯例 越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越大越大越大越大 如，如，如，如，终产终产品的精制、品的精制、品的精制、品的精制、纯纯化工化工化工化工艺艺步步步步骤骤：直接影响：直接影响：直接影响：直接影响原料原料原料原料药药的有关物的有关物的有关物的有关物质质、残留溶、残留

29、溶、残留溶、残留溶剂剂、晶型、溶、晶型、溶、晶型、溶、晶型、溶剂剂化物等化物等化物等化物等 粉碎步粉碎步粉碎步粉碎步骤骤：粉碎模式、粉碎：粉碎模式、粉碎：粉碎模式、粉碎：粉碎模式、粉碎时间时间等等等等对对原料原料原料原料药药粒粒粒粒度控制的影响度控制的影响度控制的影响度控制的影响3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息223.2.S.2.4 关关键步步骤和中和中间体控制体控制 中中中中间间体控制：体控制：体控制：体控制： 列列列列出出出出已已已已分分分分离离离离中中中中间间体体体体的的的的质质量量量量控控控控制制制制标标准准准准，包包包包括括括括项项目目目目、方方方方法法法法和限度，并

30、提供必要的方法学和限度，并提供必要的方法学和限度，并提供必要的方法学和限度，并提供必要的方法学验证资验证资料料料料 及及及及时纠时纠偏：保偏：保偏：保偏：保证证生生生生产过产过程的一致性，及程的一致性，及程的一致性，及程的一致性，及时纠时纠正正正正过过程中程中程中程中 出出出出现现的各种偏差的各种偏差的各种偏差的各种偏差 质质控前移：保控前移：保控前移：保控前移：保证终产证终产品的品的品的品的质质量一致性，有利于精制等量一致性，有利于精制等量一致性，有利于精制等量一致性，有利于精制等 后后后后处处理操作理操作理操作理操作 关注：各中关注：各中关注：各中关注：各中间间体中的体中的体中的体中的杂质

31、杂质溯源和去向溯源和去向溯源和去向溯源和去向 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息233.2.S.2.5 工工艺验证和和评价价 工工工工艺验证艺验证（Process ValidationProcess Validation） 系系系系统统论论证证药药品品品品的的的的生生生生产产步步步步骤骤、过过程程程程、设设备备、原原原原材材材材料料料料、人人人人员员等等等等因因因因素素素素，保保保保证证生生生生产产工工工工艺艺能能能能够够达达达达到到到到预预定定定定的的的的结结果果果果，并并并并保保保保持持持持药药品品品品生生生生产产的一致性和的一致性和的一致性和的一致性和连续连续性所性所性所性

32、所进进行的研究工作。行的研究工作。行的研究工作。行的研究工作。目的：目的：目的：目的： 确保批准工确保批准工确保批准工确保批准工艺艺在生在生在生在生产线产线能能能能够连续够连续性的生性的生性的生性的生产产出出出出质质量一致的量一致的量一致的量一致的 药药品，品，品，品，实现实现生生生生产过产过程的最程的最程的最程的最优优化化化化 根据研究根据研究根据研究根据研究结结果确定各关果确定各关果确定各关果确定各关键键工工工工艺艺参数在参数在参数在参数在实际实际生生生生产时产时的控制的控制的控制的控制 范范范范围围3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息243.2.S.2.5 工工艺验证和和评价

33、（价（续） 目前要求：目前要求：目前要求：目前要求： 无菌原料无菌原料无菌原料无菌原料药药：应应提供工提供工提供工提供工艺验证艺验证方案和方案和方案和方案和验证报验证报告告告告vv 其他原料其他原料其他原料其他原料药药：同上，或提供工：同上，或提供工：同上，或提供工：同上，或提供工艺验证艺验证方案和批生方案和批生方案和批生方案和批生产记录样产记录样 稿，同稿，同稿，同稿，同时时提交上市后提交上市后提交上市后提交上市后对对前三批商前三批商前三批商前三批商业业生生生生产产批批批批验验 证证承承承承诺书诺书 提示：提示：提示：提示：验证验证方案、方案、方案、方案、验证报验证报告、批生告、批生告、批生

34、告、批生产记录产记录等等等等应应有有有有编编号及版号及版号及版号及版 本号，且由合适人本号，且由合适人本号，且由合适人本号，且由合适人员员（如（如（如（如QAQA、QCQC质质量及生量及生量及生量及生产负责产负责 人等）人等）人等）人等）签签署署署署 3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息253.2.S.2.6 生生产工工艺的开的开发 提供工提供工提供工提供工艺艺路路路路线线的的的的选择选择依据（文献依据、自行依据（文献依据、自行依据（文献依据、自行依据（文献依据、自行设计设计）vv 提供提供提供提供详细详细的研究的研究的研究的研究资资料（研究方法、料（研究方法、料（研究方法、料（研

35、究方法、结结果、果、果、果、结论结论），以），以），以），以说说明明明明 关关关关键键步步步步骤骤确定的合理性以及工确定的合理性以及工确定的合理性以及工确定的合理性以及工艺艺参数控制范参数控制范参数控制范参数控制范围围的合理性的合理性的合理性的合理性vv 详细说详细说明在工明在工明在工明在工艺艺开开开开发过发过程中生程中生程中生程中生产产工工工工艺艺的主要的主要的主要的主要变变化（批量、化（批量、化（批量、化（批量、 设备设备、工、工、工、工艺艺参数以及工参数以及工参数以及工参数以及工艺艺路路路路线线等的等的等的等的变变化）及相关的支持化）及相关的支持化）及相关的支持化）及相关的支持 性性性性

36、验证验证研究研究研究研究资资料料料料3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息263.2.S.2.6 生生产工工艺的开的开发（续）关注：关注：关注：关注： 应为应为工工工工艺优艺优化、工化、工化、工化、工艺验证艺验证和工和工和工和工艺艺控制要求提供依据，尤其控制要求提供依据，尤其控制要求提供依据，尤其控制要求提供依据，尤其 是关是关是关是关键键工工工工艺艺参数的确定参数的确定参数的确定参数的确定 从小从小从小从小试试中中中中试试大生大生大生大生产产的的的的规规模，以及模，以及模，以及模，以及规规模模模模发发生生生生变变更所更所更所更所带带来来来来 的各种参数的的各种参数的的各种参数的的各

37、种参数的变变化情况；参数化情况；参数化情况；参数化情况；参数发发生生生生变变更一定要更一定要更一定要更一定要详细说详细说明，明，明，明， 并并并并说说明明明明变变更的原因更的原因更的原因更的原因 每个关每个关每个关每个关键键参数都要参数都要参数都要参数都要进进行行行行规规模相关的研究，最模相关的研究，最模相关的研究，最模相关的研究，最终终确定的参数确定的参数确定的参数确定的参数 应应有充分的依据有充分的依据有充分的依据有充分的依据3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息273.2.S.2.6 生生产工工艺的开的开发 工工工工艺艺研究数据研究数据研究数据研究数据汇总汇总表：表：表：表：批

38、号批号批号批号试制试制试制试制日期日期日期日期试制试制试制试制地点地点地点地点试制目的试制目的试制目的试制目的/ / / /样品用途样品用途样品用途样品用途批量批量批量批量收率收率收率收率工艺工艺工艺工艺 样品质量样品质量样品质量样品质量含量含量含量含量杂质杂质杂质杂质性状等性状等性状等性状等3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息关注：工关注：工关注：工关注：工艺艺开开开开发过发过程中每个批次的程中每个批次的程中每个批次的程中每个批次的杂质杂质情况，情况，情况，情况，为终产为终产品品品品质质量量量量标标 准的确定提供依据。准的确定提供依据。准的确定提供依据。准的确定提供依据。28小小

39、结： 牢固牢固牢固牢固树树立立立立质质量源于量源于量源于量源于设计设计的理念：工的理念：工的理念：工的理念：工艺艺研研研研发发的的的的质质量决定料工量决定料工量决定料工量决定料工 艺艺的的的的稳稳定与定与定与定与优优劣，劣，劣，劣，进进而决定而决定而决定而决定药药品的品的品的品的质质量。量。量。量。强强强强调调工工工工艺艺研究各个模研究各个模研究各个模研究各个模块块之之之之间间的相互关的相互关的相互关的相互关联联和全和全和全和全过过程控制，通程控制，通程控制，通程控制，通 过过生生生生产产工工工工艺艺开开开开发发，了解物料特性，了解物料特性，了解物料特性，了解物料特性，优优化生化生化生化生产产

40、工工工工艺艺，界定关，界定关，界定关，界定关 键键步步步步骤骤及其工及其工及其工及其工艺艺参数范参数范参数范参数范围围；通；通；通；通过过工工工工艺验证进艺验证进一步确一步确一步确一步确认认能持能持能持能持 续续生生生生产产出符合出符合出符合出符合质质量要求量要求量要求量要求药药品的生品的生品的生品的生产产工工工工艺艺 强强强强调对调对工工工工艺过艺过程的程的程的程的杂质杂质研究和研究和研究和研究和杂质杂质控制，起始原料、中控制，起始原料、中控制，起始原料、中控制，起始原料、中间间 体、关体、关体、关体、关键键步步步步骤骤、工、工、工、工艺验证艺验证等各个等各个等各个等各个环节环节，都要，都要

41、，都要，都要对杂质进对杂质进行溯行溯行溯行溯 源，并分析源，并分析源，并分析源，并分析杂质杂质的去向，依据的去向，依据的去向，依据的去向，依据杂质杂质的的的的变变化情况和化情况和化情况和化情况和杂质杂质的控的控的控的控 制情况制定相制情况制定相制情况制定相制情况制定相应应的的的的质质量量量量标标准准准准3.2.S.2 3.2.S.2 生产信息生产信息293.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定3.2.S.3.1 3.2.S.3.1 结构和理化性质结构和理化性质结构和理化性质结构和理化性质（1 1）结构确证）结构确证）结构确证）结构确证（2 2）理化性质）理化性质）理化性质）理化性质3.

42、2.S.3.2 3.2.S.3.2 杂质杂质三、特性鉴定资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读303.2.S.3.1 结构和理化性构和理化性质（1 1）结结构确构确构确构确证证 结结合合成路合合成路合合成路合合成路线线以及各种以及各种以及各种以及各种结结构确构确构确构确证证手段手段手段手段对产对产品的品的品的品的结结构构构构进进行行行行 全面全面全面全面的解析，如可能含有立体的解析，如可能含有立体的解析，如可能含有立体的解析，如可能含有立体结结构、构、构、构、结结晶水晶水晶水晶水/ /结结晶溶晶溶晶溶晶溶剂剂或或或或 者多晶型者多晶型者多晶型者多晶型问题问题要要要要详细说详细说明明明明 提供提供

43、提供提供结结构确构确构确构确证证用用用用样样品的精制方法、品的精制方法、品的精制方法、品的精制方法、纯纯度、批号，如用到度、批号，如用到度、批号，如用到度、批号，如用到 对对照品，照品，照品，照品，应说应说明明明明对对照品来源、照品来源、照品来源、照品来源、纯纯度及批号；提供具体的度及批号；提供具体的度及批号；提供具体的度及批号；提供具体的 研究数据和研究数据和研究数据和研究数据和图谱图谱并并并并进进行解析行解析行解析行解析 参照参照参照参照SFDASFDA：化学：化学：化学：化学药药物原料物原料物原料物原料药药制制制制备备和和和和结结构确构确构确构确证证研究技研究技研究技研究技术术指指指指

44、导导原原原原则则3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定313.2.S.3.1 结构和理化性构和理化性质（2 2）理化性）理化性）理化性）理化性质质 提提提提供供供供详详细细的的的的理理理理化化化化性性性性质质信信信信息息息息，包包包包括括括括：性性性性状状状状；熔熔熔熔点点点点或或或或沸沸沸沸点点点点；比比比比旋旋旋旋度度度度，溶溶溶溶解解解解性性性性，吸吸吸吸湿湿湿湿性性性性等等等等，将将将将用用用用于于于于制制制制剂剂生生生生产产的的的的物物物物理理理理形形形形态态（如多晶型、溶（如多晶型、溶（如多晶型、溶（如多晶型、溶剂剂化物、或水合物），粒度等化物、或水合物），粒度等化物、或

45、水合物），粒度等化物、或水合物），粒度等 重重重重点点点点关关关关注注注注与与与与制制制制剂剂剂剂性性性性能能能能及及及及生生生生产产产产相相相相关关关关的的的的关关关关键键键键理理理理化化化化性性性性质质质质，提提提提供供供供研研研研究究究究方方方方法法法法和和和和结结结结果果果果，如如如如：溶溶溶溶解解解解性性性性（不不不不同同同同溶溶溶溶剂剂剂剂、不不不不同同同同pHpH）、晶型、粒度、吸湿性等晶型、粒度、吸湿性等晶型、粒度、吸湿性等晶型、粒度、吸湿性等3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定323.2.S.3.2 杂质 列列列列出出出出产产品品品品中中中中可可可可能能能能含含含

46、含有有有有的的的的杂杂质质（有有有有机机机机杂杂质质，无无无无机机机机杂杂质质，残残残残留留留留溶溶溶溶剂剂和和和和催催催催化化化化剂剂），分分分分析析析析杂杂质质的的的的来来来来源源源源，提提提提供供供供控控控控制制制制限限限限度度度度。对对于于于于已知已知已知已知杂质杂质需提供需提供需提供需提供结结构确构确构确构确证资证资料（要求同原料料（要求同原料料（要求同原料料（要求同原料药药） 。3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定杂质杂质情况分析表情况分析表情况分析表情况分析表杂质名称杂质名称杂质名称杂质名称杂质结构杂质结构杂质结构杂质结构杂质来源杂质来源杂质来源杂质来源杂质控制限度杂

47、质控制限度杂质控制限度杂质控制限度是否定入质量标准是否定入质量标准是否定入质量标准是否定入质量标准333.2.S.3.2 杂质（续） 本本本本讲讲主主主主要要要要对对工工工工艺艺杂杂质质（起起起起始始始始原原原原料料料料、中中中中间间体体体体、副副副副产产物物物物等等等等相相相相关关关关物物物物质质）进进行行行行杂杂质质溯溯溯溯源源源源和和和和杂杂质质谱谱分分分分析析析析，降降降降解解解解产产物物物物、残残残残留留留留溶溶溶溶剂剂等等等等其其其其他他他他杂杂质质的的的的分分分分析析析析和和和和方方方方法法法法学学学学验验证证研究将在研究将在研究将在研究将在质质量研究部分重点量研究部分重点量研究

48、部分重点量研究部分重点讲讲述。述。述。述。 3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定343.2.S.3.2 杂质（续） 杂质谱杂质谱分析分析分析分析分析分析分析分析杂质杂质的来源的来源的来源的来源 对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的包对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的包对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的包对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的包括实际存在的和潜在的杂质进行分析括实际存在的和潜在的杂质进行分析括实际存在的和潜在的杂质进行分析括实际存在的和潜在的杂质进行分析 起始原料中引入起始原料中引入起始原料中引入起始原料中引入 合成中未反合成中未反合成中未反

49、合成中未反应应完全的反完全的反完全的反完全的反应应物物物物 中中中中间间体体体体 副副副副产产物：工物：工物：工物：工艺艺研究中需密切关注从哪一步引入研究中需密切关注从哪一步引入研究中需密切关注从哪一步引入研究中需密切关注从哪一步引入 副副副副产产物的相关物的相关物的相关物的相关产产物（物（物（物（进进一步反一步反一步反一步反应产应产物）物）物）物） 降解降解降解降解产产物物物物 3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定353.2.S.3.2 杂质（续）杂质谱杂质谱分析的意分析的意分析的意分析的意义义： 是是是是建建建建立立立立可可可可靠靠靠靠的的的的杂杂质质检检查查方方方方法法法法的

50、的的的重重重重要要要要基基基基础础，是是是是保保保保证药证药品中的品中的品中的品中的杂质杂质得以全面、有效控制的前提。得以全面、有效控制的前提。得以全面、有效控制的前提。得以全面、有效控制的前提。 从从从从理理理理论论上上上上推推推推导导出出出出杂杂质质结结构构构构，便便便便于于于于杂杂质质定定定定性性性性和和和和文文文文献比献比献比献比对对。 为为杂杂质质对对照照照照品品品品的的的的获获得得得得提提提提供供供供信信信信息息息息，便便便便于于于于杂杂质质对对照照照照品的合成或外品的合成或外品的合成或外品的合成或外购购 。3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定363.2.S.3.2 杂

51、质（续） 杂质谱杂质谱分析的方法：分析的方法：分析的方法：分析的方法： 结结合起始原料的合成工合起始原料的合成工合起始原料的合成工合起始原料的合成工艺艺分析其中的分析其中的分析其中的分析其中的杂质杂质 根据工根据工根据工根据工艺艺路路路路线线推推推推测测可能的副反可能的副反可能的副反可能的副反应产应产物物物物 根据副根据副根据副根据副产产物的物的物的物的结结构推构推构推构推测测副副副副产产物的后物的后物的后物的后续产续产物物物物 其他：其他：其他：其他： 副副副副产产物与物与物与物与终产终产品的品的品的品的进进一步反一步反一步反一步反应产应产物？物？物？物？ 不同步不同步不同步不同步骤骤的副的

52、副的副的副产产物之物之物之物之间间的相互反的相互反的相互反的相互反应产应产物？物？物？物？ 3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定373.2.S.3.2 杂质（续）杂质谱杂质谱分析分析分析分析举举例例例例异烟肼合成中的杂质谱分析异烟肼合成中的杂质谱分析异烟肼合成中的杂质谱分析异烟肼合成中的杂质谱分析3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定4-4-4-4-氰基吡啶氰基吡啶氰基吡啶氰基吡啶异烟酰胺异烟酰胺异烟酰胺异烟酰胺异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼工工工工艺杂质艺杂质分析：分析：分析：分析： - - 起始原料起始原料起始原料起始原料4-4-氰氰基吡基吡基吡基吡啶啶引入的引入的引入的引

53、入的杂质杂质 - - 水解反水解反水解反水解反应应步步步步骤产骤产生的生的生的生的杂质杂质 - - 缩缩合反合反合反合反应应步步步步骤产骤产生的生的生的生的杂质杂质38异烟异烟异烟异烟肼杂质谱肼杂质谱分析（分析（分析（分析（续续） 起始原料起始原料起始原料起始原料4-4-4-4-氰基吡啶中的杂质分析氰基吡啶中的杂质分析氰基吡啶中的杂质分析氰基吡啶中的杂质分析4-4-氰基吡啶的合成：氰基吡啶的合成：氰基吡啶的合成：氰基吡啶的合成：起始原料中可能存在的杂质：起始原料中可能存在的杂质：起始原料中可能存在的杂质：起始原料中可能存在的杂质：3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定4-4-甲基吡啶

54、甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶 3- 3-甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶 3- 3-氰基吡啶氰基吡啶氰基吡啶氰基吡啶 异烟酸异烟酸异烟酸异烟酸 异烟酰胺异烟酰胺异烟酰胺异烟酰胺39异烟酸异烟酸异烟酸异烟酸：异烟酰胺进一步水解产生：异烟酰胺进一步水解产生：异烟酰胺进一步水解产生：异烟酰胺进一步水解产生烟酰胺烟酰胺烟酰胺烟酰胺：3-3-氰基吡啶水解产物氰基吡啶水解产物氰基吡啶水解产物氰基吡啶水解产物3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定异烟异烟异烟异烟肼杂质谱肼杂质谱分析（分析（分析（分析（续续） 水解反水解反水解反水解反应应步步步步骤杂质骤杂质分析分析分析分析4-4-氰基吡啶氰基吡啶氰基吡

55、啶氰基吡啶：未反应的起始原料：未反应的起始原料：未反应的起始原料：未反应的起始原料403-3-吡啶甲酰肼：吡啶甲酰肼：吡啶甲酰肼：吡啶甲酰肼：烟酰胺缩合产物烟酰胺缩合产物烟酰胺缩合产物烟酰胺缩合产物3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定异烟异烟异烟异烟肼杂质谱肼杂质谱分析（分析（分析（分析（续续） 缩缩合反合反合反合反应应步步步步骤杂质骤杂质分析分析分析分析413.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定异烟酸和异烟异烟酸和异烟异烟酸和异烟异烟酸和异烟肼发肼发生的副反生的副反生的副反生的副反应应异烟异烟异烟异烟肼杂质谱肼杂质谱分析（分析（分析（分析（续续） 缩缩合反合反合反合反应

56、应步步步步骤产骤产生的生的生的生的杂质杂质？423.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定异烟异烟异烟异烟肼杂质谱肼杂质谱分析（分析（分析（分析（续续） 缩缩合反合反合反合反应应步步步步骤产骤产生的生的生的生的杂质杂质异烟酸异烟酸异烟酸异烟酸：异烟酰胺进一步水解产生：异烟酰胺进一步水解产生：异烟酰胺进一步水解产生：异烟酰胺进一步水解产生异烟酰胺异烟酰胺异烟酰胺异烟酰胺：未反应的中间体：未反应的中间体：未反应的中间体：未反应的中间体肼肼肼肼：反应试剂：反应试剂：反应试剂：反应试剂3-3-吡啶甲酰肼：吡啶甲酰肼：吡啶甲酰肼：吡啶甲酰肼：烟酰胺缩合产物烟酰胺缩合产物烟酰胺缩合产物烟酰胺缩合产物

57、433.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定异烟异烟肼杂质情况分析表情况分析表杂质名称杂质名称杂质名称杂质名称杂质结构杂质结构杂质结构杂质结构杂质来源杂质来源杂质来源杂质来源杂质控杂质控杂质控杂质控制限度制限度制限度制限度是否定入是否定入是否定入是否定入质量标准质量标准质量标准质量标准3-3-甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶及后续转化及后续转化及后续转化及后续转化产物产物产物产物起始原料中起始原料中起始原料中起始原料中的杂质及后的杂质及后的杂质及后的杂质及后续转化产物续转化产物续转化产物续转化产物4-4-甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶甲基吡啶起始原料中起始原料中起始原料中起始原料中的杂质的杂

58、质的杂质的杂质4-4-氰基吡啶氰基吡啶氰基吡啶氰基吡啶未反应的起未反应的起未反应的起未反应的起始原料始原料始原料始原料443.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定异烟异烟肼杂质情况分析表（情况分析表（续）杂质名称杂质名称杂质名称杂质名称杂质结构杂质结构杂质结构杂质结构杂质来源杂质来源杂质来源杂质来源杂质控杂质控杂质控杂质控制限度制限度制限度制限度是否定入是否定入是否定入是否定入质量标准质量标准质量标准质量标准异烟酸异烟酸异烟酸异烟酸起始原料中的杂质、起始原料中的杂质、起始原料中的杂质、起始原料中的杂质、反应副产物、反应副产物、反应副产物、反应副产物、降解产物降解产物降解产物降解产物异烟

59、酰胺异烟酰胺异烟酰胺异烟酰胺起始原料中的杂质、起始原料中的杂质、起始原料中的杂质、起始原料中的杂质、未反应的中间体、未反应的中间体、未反应的中间体、未反应的中间体、降解产物降解产物降解产物降解产物45小小结： 原原原原料料料料药药药药都都都都应应应应进进进进行行行行杂杂杂杂质质质质谱谱谱谱分分分分析析析析，为为为为工工工工艺艺艺艺的的的的优优优优化化化化、过过过过程控制措施的建立与杂质分析方法的选择提供依据程控制措施的建立与杂质分析方法的选择提供依据程控制措施的建立与杂质分析方法的选择提供依据程控制措施的建立与杂质分析方法的选择提供依据 原原原原料料料料药药药药杂杂杂杂质质质质情情情情况况况况

60、一一一一般般般般与与与与原原原原料料料料药药药药的的的的生生生生产产产产工工工工艺艺艺艺和和和和所所所所用用用用起起起起始始始始原原原原料料料料有有有有关关关关，通通通通过过过过对对对对起起起起始始始始原原原原料料料料和和和和工工工工艺艺艺艺过过过过程程程程的的的的系系系系统统统统分析，全面了解产品中的杂质情况分析，全面了解产品中的杂质情况分析，全面了解产品中的杂质情况分析，全面了解产品中的杂质情况 在在在在杂杂质质谱谱分分分分析析析析的的的的基基基基础础上上上上，针针对对性性性性的的的的建建建建立立立立有有有有关关关关物物物物质质检查检查方法，以有效控制方法，以有效控制方法，以有效控制方法，

61、以有效控制产产品品品品质质量量量量3.2.S.3 3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定46四、存在的问题四、存在的问题工艺信息部分工艺信息部分起始原料选择不当起始原料选择不当工艺描述过于简略工艺描述过于简略关键工艺与参数未作深入研究与确认关键工艺与参数未作深入研究与确认过程控制缺乏或不足：缺乏对反应进程与中间体过程控制缺乏或不足：缺乏对反应进程与中间体的控制的控制注册批的规模过小，不能反映实际的生产规模注册批的规模过小，不能反映实际的生产规模未提供工艺验证方案和验证报告未提供工艺验证方案和验证报告/批生产记录样稿批生产记录样稿47特性鉴定部分存在的问题特性鉴定部分存在的问题未对所有的结构特征（如立

62、体结构、结晶水未对所有的结构特征（如立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型结晶溶剂或者多晶型 ）进行完整的确证进行完整的确证缺乏对杂质谱及其来源进行分析缺乏对杂质谱及其来源进行分析未对超过鉴定限度的杂质进行结构确证未对超过鉴定限度的杂质进行结构确证未对终产品质量标准中是否控制上述杂质及未对终产品质量标准中是否控制上述杂质及其限度制定提供依据其限度制定提供依据48五、结五、结 语语 附附件件2格格式式CTD格格式式：不不仅仅是是格格式式的的简简单单变变化化，其其实实质质在在于于有有效效落落实实了了全全面面系系统统的的质量控制的理念。质量控制的理念。 生生产产工工艺艺资资料料应应全全面面反反映映工工艺艺研研发发的的过过程程与与结结果果，以以充充分分证证明明生生产产工工艺艺的的大大生生产产可可行性与可控性。行性与可控性。 特特性性鉴鉴定定部部分分突突出出了了对对杂杂质质谱谱的的分分析析与与定定性研究，为杂质的准确控制奠定了基础。性研究，为杂质的准确控制奠定了基础。4950