《药物毒理学课件药物对呼吸系统的毒性作用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物毒理学课件药物对呼吸系统的毒性作用（48页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 第第8 8章章 药物对呼吸系统的毒性作用药物对呼吸系统的毒性作用 药学院药物毒理教研室药学院药物毒理教研室 郭凤郭凤 副教授副教授n nn 阿司匹林和阿司匹林和阿司匹林和阿司匹林和-受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂为什么会引起钱斌哮喘病发为什么会引起钱斌哮喘病发为什么会引起钱斌哮喘病发为什么会引起钱斌哮喘病发作呢？作呢？作呢？作呢？n nn 除了这两种药物，还有哪除了这两种药物，还有哪除了这两种药物，还有哪除了这两种药物，还有哪些药物会引起药源性哮喘呢些药物会引起药源性哮喘呢些药物会引起药源性哮喘呢些药物会引起药源性哮喘呢？n nn 药物引起药源性哮喘的毒药物引起药源性哮喘的毒药物引
2、起药源性哮喘的毒药物引起药源性哮喘的毒性作用机制是什么？性作用机制是什么？性作用机制是什么？性作用机制是什么？余教授教您如何防哮余教授教您如何防哮喘喘慎用阿司匹林慎用阿司匹林和和-受体阻滞剂！受体阻滞剂！受体阻滞剂！受体阻滞剂！学习要求学习要求 1.1.掌握药物毒性作用的类型和常见肺毒性药物。掌握药物毒性作用的类型和常见肺毒性药物。 2.2.熟悉药物肺毒性作用机制。熟悉药物肺毒性作用机制。 3.3.了解呼吸系统结构和功能特点、药物对呼吸了解呼吸系统结构和功能特点、药物对呼吸系统毒性的研究方法。系统毒性的研究方法。 呼吸系统是气体进出机体和进行气体交换的场呼吸系统是气体进出机体和进行气体交换的场
3、所，吸入性药物或气源性毒物首先对呼吸道和肺产所，吸入性药物或气源性毒物首先对呼吸道和肺产生影响，通过呼吸系统的吸收进入血循环进而对其生影响，通过呼吸系统的吸收进入血循环进而对其他组织和器官产生影响。此外肺接受全部心脏的排他组织和器官产生影响。此外肺接受全部心脏的排血量，因此，血源性毒物的吸收对肺同样会产生毒血量，因此，血源性毒物的吸收对肺同样会产生毒性作用，肺成为职业病最常累及的靶器官之一。性作用，肺成为职业病最常累及的靶器官之一。第第1 1节节 呼吸系统的结构和功能特点及药呼吸系统的结构和功能特点及药物呼吸系统毒性的作用机制物呼吸系统毒性的作用机制一、呼吸系统的结构和功能一、呼吸系统的结构和
4、功能结构：三局部结构：三局部 鼻咽部鼻咽部 气管气管- -支气管局部支气管局部 呼吸局部包括呼吸性细支气管、呼吸局部包括呼吸性细支气管、 肺泡管、肺泡囊和肺泡等肺泡管、肺泡囊和肺泡等图图8-1 8-1 呼吸系统结构呼吸系统结构 肺泡 型细胞扁平细胞:90% 型细胞分泌细胞:7%，外表活性物质 肺间质：成纤维细胞、肺泡巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞 呼吸膜呼吸膜 呼吸系统对药物的易感性的原因有： 1呼吸系统直接暴露于空气中，空气中的毒物或吸入性药物通过吸入的方式与呼吸系统接触产生毒性作用。 2呼吸系统接受全部心脏的排血量，肺泡周围有丰富的毛细血管网，并且与其他器官相比肺泡离毛细血管较近，药物容易通
5、过扩散的方式抵达肺泡，因此血源性药物与肺组织接触的时机明显增加，易对肺产生毒性作用。 3呼吸系统氧气分压高，过度的氧化应激产生的氧自由基对呼吸系统有毒性作用。二、二、 药物引起呼吸系统毒性作用的机制药物引起呼吸系统毒性作用的机制 进入气道的物质通过沉积的方式进入气道的不同部位，呼吸系统可以通过不同的方式将进入机体的物质进行去除。进入的有害物质量过大或长久的滞留不被机体所去除将对机体产生损害。在机体损害机制中氧化负荷被认为是最重要的形式。 一颗粒物的沉积和去除一颗粒物的沉积和去除一颗粒物的沉积和去除一颗粒物的沉积和去除 1 1 1 1、沉积、沉积、沉积、沉积 固体颗粒或气溶胶的大小决定了其沉积的
6、部位，空气动力学直径大于固体颗粒或气溶胶的大小决定了其沉积的部位，空气动力学直径大于固体颗粒或气溶胶的大小决定了其沉积的部位，空气动力学直径大于固体颗粒或气溶胶的大小决定了其沉积的部位，空气动力学直径大于10m10m10m10m的颗粒绝大局部沉积在鼻和咽部位。气管和支气管区气流速度下降，的颗粒绝大局部沉积在鼻和咽部位。气管和支气管区气流速度下降，的颗粒绝大局部沉积在鼻和咽部位。气管和支气管区气流速度下降，的颗粒绝大局部沉积在鼻和咽部位。气管和支气管区气流速度下降，直径在直径在直径在直径在1 1 1 15m5m5m5m颗粒会在重力的作用下发生沉降。更小的颗粒可以沉降在颗粒会在重力的作用下发生沉降
7、。更小的颗粒可以沉降在颗粒会在重力的作用下发生沉降。更小的颗粒可以沉降在颗粒会在重力的作用下发生沉降。更小的颗粒可以沉降在肺泡区。简单扩散也会引起直径小于肺泡区。简单扩散也会引起直径小于肺泡区。简单扩散也会引起直径小于肺泡区。简单扩散也会引起直径小于1m1m1m1m的颗粒在此沉积。在亚微米颗粒的颗粒在此沉积。在亚微米颗粒的颗粒在此沉积。在亚微米颗粒的颗粒在此沉积。在亚微米颗粒的沉积中，扩散作用成为重要的方式。直径小于的沉积中，扩散作用成为重要的方式。直径小于的沉积中，扩散作用成为重要的方式。直径小于的沉积中，扩散作用成为重要的方式。直径小于1m1m1m1m的颗粒随布朗运动随的颗粒随布朗运动随的
8、颗粒随布朗运动随的颗粒随布朗运动随机地与呼吸道外表碰撞。机地与呼吸道外表碰撞。机地与呼吸道外表碰撞。机地与呼吸道外表碰撞。 2 2、去除、去除 颗粒物的去除是肺的重要防御功能。迅速的去除颗粒物的去除是肺的重要防御功能。迅速的去除外来物可以减少肺的损失和缩短局部的吸收时间。颗外来物可以减少肺的损失和缩短局部的吸收时间。颗粒物的去除机制随沉积部位的不同而改变。沉积在肺粒物的去除机制随沉积部位的不同而改变。沉积在肺里的颗粒物可以通过以下几种途径去除。里的颗粒物可以通过以下几种途径去除。1 1颗粒物撞击在导气部的液体层上，通过黏液颗粒物撞击在导气部的液体层上，通过黏液纤毛的提升作用向上被去除。纤毛的提
9、升作用向上被去除。2 2颗粒物被巨噬细胞吞噬，经黏液纤毛细胞向颗粒物被巨噬细胞吞噬，经黏液纤毛细胞向上提升去除。上提升去除。3 3颗粒物被巨噬细胞吞噬，经淋巴管引流去除。颗粒物被巨噬细胞吞噬，经淋巴管引流去除。4 4可溶性颗粒物经淋巴管或血液循环去除。可溶性颗粒物经淋巴管或血液循环去除。5 5细小的颗粒可直接穿透上皮细胞膜。细小的颗粒可直接穿透上皮细胞膜。 二、氧化负荷二、氧化负荷 过度的氧化负荷被认为是肺损伤的重要形式，通过过度的氧化负荷被认为是肺损伤的重要形式，通过自由基介导，例如由药物、自由基介导，例如由药物、O3、NO2、吸烟和巨噬细胞、吸烟和巨噬细胞产生的一些自由基。超氧阴离子、一氧
10、化氮、过氧化亚产生的一些自由基。超氧阴离子、一氧化氮、过氧化亚硝基、羟基自由基和单线态氧在介导组织损伤中起关键硝基、羟基自由基和单线态氧在介导组织损伤中起关键性作用。性作用。 中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞在吞噬颗粒物中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞在吞噬颗粒物或病原微生物时会产生大量的氧自由基，并可能或病原微生物时会产生大量的氧自由基，并可能释放到周围的组织中。氧自由基损伤在中毒性肺释放到周围的组织中。氧自由基损伤在中毒性肺炎引起的肺水肿的发病机制中具有重要作用，还炎引起的肺水肿的发病机制中具有重要作用，还有吞噬细胞释放的炎症因子。氧化剂不仅损伤有吞噬细胞释放的炎症因子。氧化剂不仅损伤DNA、
11、脂质和蛋白质，还会诱发肺部病变。、脂质和蛋白质，还会诱发肺部病变。 三、肺的毒性介质三、肺的毒性介质 正常肺内含有大量的内源性细胞因子和炎症介质，正常肺内含有大量的内源性细胞因子和炎症介质，正常情况下受到机体的严风格控，药物或毒物可以破正常情况下受到机体的严风格控，药物或毒物可以破坏这种平衡导致肺的损伤。例如白介素坏这种平衡导致肺的损伤。例如白介素1、转化因子、转化因子、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子均参与纤维化过程中的级联放大反均参与纤维化过程中的级联放大反响。白介素家族成分众多，尤其是响。白介素家族成分众多，尤其是IL-1、IL-2、IL-5、IL-8，是肺上皮细胞损伤反响中的重要成分。多种前
12、，是肺上皮细胞损伤反响中的重要成分。多种前列腺素和白三烯参与肺内细胞信号传导通路。列腺素和白三烯参与肺内细胞信号传导通路。 四、细胞增殖四、细胞增殖 肺组织正常情况下很少出现死亡或被补充，肺组织正常情况下很少出现死亡或被补充，当毒物损伤肺组织时，肺可以进行有效的修复。当毒物损伤肺组织时，肺可以进行有效的修复。型细胞受到损伤时可以通过型细胞受到损伤时可以通过型肺泡细胞的增型肺泡细胞的增生进行修复，最后形成新的生进行修复，最后形成新的型细胞。肺泡区其型细胞。肺泡区其他细胞如毛细血管内皮细胞、间质细胞和肺巨噬他细胞如毛细血管内皮细胞、间质细胞和肺巨噬细胞也可以增殖来修复肺的损伤。修复过程中纤细胞也可
13、以增殖来修复肺的损伤。修复过程中纤维的过度增殖可导致肺部的病变。维的过度增殖可导致肺部的病变。 五、超敏反响五、超敏反响 超敏反响原称为变态反响。超敏反响主要有以下三个超敏反响原称为变态反响。超敏反响主要有以下三个开展阶段：开展阶段：1致敏阶段：变应原进入机体后，激活特异性致敏阶段：变应原进入机体后，激活特异性T、B细胞，细胞， B细胞增殖为浆细胞后产生相应抗体；细胞增殖为浆细胞后产生相应抗体；T细胞活细胞活化为效应性化为效应性T细胞。细胞。2激发阶段：当机体处于致敏状态期间，再次接受相激发阶段：当机体处于致敏状态期间，再次接受相同变应原的刺激，抗体或效应性细胞与抗原结合发生一同变应原的刺激，
14、抗体或效应性细胞与抗原结合发生一系列效应。系列效应。3效应阶段：效应性分子或细胞作用于靶细胞，引发效应阶段：效应性分子或细胞作用于靶细胞，引发其损伤或功能障碍，而出现临床病症，引起局部或全身其损伤或功能障碍，而出现临床病症，引起局部或全身组织充血、水肿等病症。组织充血、水肿等病症。第第2节节 药物对呼吸系统毒性作用的类型药物对呼吸系统毒性作用的类型 根据药物对呼吸系统损伤的机制不同以及损伤后机体反响的速缓程度有别，可以将肺损伤分为急性反响和慢性反响。急性反响包括呼吸抑制、肺水肿和药物性肺炎等，慢性反响包括肺纤维化、哮喘、肺气肿、肺、肺血管血栓、肺动脉高压、肺血管炎和肺癌等。 一、呼吸抑制一、呼
15、吸抑制 药物引起的呼吸抑制主要是由于药物直接抑制了呼药物引起的呼吸抑制主要是由于药物直接抑制了呼吸中枢或阻断与呼吸相关的运动神经元肌肉接头上的受吸中枢或阻断与呼吸相关的运动神经元肌肉接头上的受体。体。 吗啡吗啡对呼吸系统有抑制作用，可引起呼吸频率减慢，对呼吸系统有抑制作用，可引起呼吸频率减慢，潮气量减小。过量可引起急性中毒，主要表现为昏迷、潮气量减小。过量可引起急性中毒，主要表现为昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小，常伴有血压下降。吗深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小，常伴有血压下降。吗啡中毒机制是降低呼吸中枢对啡中毒机制是降低呼吸中枢对CO2的敏感性，也抑制脑的敏感性，也抑制脑桥呼吸调整中枢。桥呼
16、吸调整中枢。 巴比妥类药物急性中毒主要表现为深度昏迷、高度呼吸巴比妥类药物急性中毒主要表现为深度昏迷、高度呼吸巴比妥类药物急性中毒主要表现为深度昏迷、高度呼吸巴比妥类药物急性中毒主要表现为深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭等，深度抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭等，深度抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭等，深度抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭等，深度呼吸抑制是急性中毒的直接死因。巴比妥类药物的中枢作呼吸抑制是急性中毒的直接死因。巴比妥类药物的中枢作呼吸抑制是急性中毒的直接死因。巴比妥类药物的中枢作呼吸抑制是急性中毒的直接死因。巴比妥类药物的
17、中枢作用主要抑制多突触反响。与其激活用主要抑制多突触反响。与其激活用主要抑制多突触反响。与其激活用主要抑制多突触反响。与其激活GABAAGABAAGABAAGABAA受体有关。受体有关。受体有关。受体有关。 筒箭毒碱静脉注射后筒箭毒碱静脉注射后筒箭毒碱静脉注射后筒箭毒碱静脉注射后3 3 3 36min6min6min6min产生肌松作用，作用维持产生肌松作用，作用维持产生肌松作用，作用维持产生肌松作用，作用维持2020202040min40min40min40min。剂量过大，可累及膈肌，最后因呼吸肌麻痹而。剂量过大，可累及膈肌，最后因呼吸肌麻痹而。剂量过大，可累及膈肌，最后因呼吸肌麻痹而。剂
18、量过大，可累及膈肌，最后因呼吸肌麻痹而死亡。本类药物能竞争性地与运动终板膜上的死亡。本类药物能竞争性地与运动终板膜上的死亡。本类药物能竞争性地与运动终板膜上的死亡。本类药物能竞争性地与运动终板膜上的NmNmNmNm胆碱受体胆碱受体胆碱受体胆碱受体结合，但其本身无内在活性，不能冲动受体产生除极化，结合，但其本身无内在活性，不能冲动受体产生除极化，结合，但其本身无内在活性，不能冲动受体产生除极化，结合，但其本身无内在活性，不能冲动受体产生除极化，反而阻断了反而阻断了反而阻断了反而阻断了AChAChAChACh与受体的结合并产生除极化作用，使骨骼肌与受体的结合并产生除极化作用，使骨骼肌与受体的结合并
19、产生除极化作用，使骨骼肌与受体的结合并产生除极化作用，使骨骼肌松弛。松弛。松弛。松弛。二、肺水肿二、肺水肿 肺水肿时呼吸膜换气功能障碍，肺水肿时呼吸膜换气功能障碍，O2O2和和CO2CO2扩扩散受到阻碍，患者可能出现缺氧的表现。肺散受到阻碍，患者可能出现缺氧的表现。肺水肿往往是急性肺损伤的早期表现。肺水肿水肿往往是急性肺损伤的早期表现。肺水肿的后果不仅是对肺结构和功能的急性改变，的后果不仅是对肺结构和功能的急性改变，而且由于急性期炎性细胞的浸润、炎性介质而且由于急性期炎性细胞的浸润、炎性介质的释放和相关免疫反响的激活，都可能导致的释放和相关免疫反响的激活，都可能导致修复过程中纤维的增生出现不同
20、程度的纤维修复过程中纤维的增生出现不同程度的纤维化。化。 1 1镇痛药如美沙酮、可待因和喷他佐辛等。镇痛药如美沙酮、可待因和喷他佐辛等。 2 2解热镇痛药如乙酰水杨酸、优布芬、对解热镇痛药如乙酰水杨酸、优布芬、对氨基水杨酸、柳氮磺吡啶等。氨基水杨酸、柳氮磺吡啶等。 3 3降压药如卡托普利、肼苯哒嗪、氢氯噻降压药如卡托普利、肼苯哒嗪、氢氯噻嗪、硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米和普萘洛尔。嗪、硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米和普萘洛尔。 4 4抗肿瘤药如甲氨蝶呤、阿霉素、丝裂霉抗肿瘤药如甲氨蝶呤、阿霉素、丝裂霉素、环磷酰胺、卡氮芥、柔红霉素和阿糖胞苷等。素、环磷酰胺、卡氮芥、柔红霉素和阿糖胞苷等。 三、肺
21、炎三、肺炎 药物导致的肺炎包括间质性肺炎、过敏性肺炎、药物导致的肺炎包括间质性肺炎、过敏性肺炎、红斑狼疮样肺炎和肺肉芽肿性肺炎等。发病机制红斑狼疮样肺炎和肺肉芽肿性肺炎等。发病机制认为是药物的直接细胞毒性和免疫介导的细胞损认为是药物的直接细胞毒性和免疫介导的细胞损伤。伤。 环磷酰胺环磷酰胺CTXCTX常与其他药物合用治疗各种肿常与其他药物合用治疗各种肿瘤，瘤，CTXCTX在肝细胞色素在肝细胞色素P-450P-450酶系统的作用下分别酶系统的作用下分别转化为活性代谢产物磷酰胺氮芥和异磷酰胺氮芥，转化为活性代谢产物磷酰胺氮芥和异磷酰胺氮芥，两者均可发挥细胞毒性作用，可导致间质性肺炎，两者均可发挥细
22、胞毒性作用，可导致间质性肺炎，X X线检查可见肺部弥漫性浸润阴影，临床病症有线检查可见肺部弥漫性浸润阴影，临床病症有发热、气促、咳嗽和胸痛等。在环磷酰胺肺炎中发热、气促、咳嗽和胸痛等。在环磷酰胺肺炎中有半数患者会死亡，与糖皮质激素可使肺炎病症有半数患者会死亡，与糖皮质激素可使肺炎病症减轻。减轻。 四、肺纤维化四、肺纤维化 毒物长期在肺组织中存在或反复地接触毒物，可能毒物长期在肺组织中存在或反复地接触毒物，可能出现慢性的炎症。出现慢性的炎症。 巨噬细胞释放的肿瘤坏死因子、白介素和趋化因子巨噬细胞释放的肿瘤坏死因子、白介素和趋化因子等。促进间质中成纤维细胞的有丝分裂，胶原合成等。促进间质中成纤维细
23、胞的有丝分裂，胶原合成增多，最终开展成肺纤维化。增多，最终开展成肺纤维化。 肺间质纤维化还常见于长期粉尘接触的患者，如石肺间质纤维化还常见于长期粉尘接触的患者，如石棉或硅在肺中沉积，被巨噬细胞吞噬，引起巨噬细棉或硅在肺中沉积，被巨噬细胞吞噬，引起巨噬细胞的损伤或死亡，颗粒被释放到细胞外，继续被其胞的损伤或死亡，颗粒被释放到细胞外，继续被其他巨噬细胞吞噬，这样持续的激活巨噬细胞释放细他巨噬细胞吞噬，这样持续的激活巨噬细胞释放细胞因子和炎症介质导致肺纤维化。胞因子和炎症介质导致肺纤维化。 1、博来霉素bleomycin，BLM 临床应用的BLM是一个由不同的铜螯合糖肽组成的混合物。BLM在体内形成
24、DNA-BLM-Fe2+复合物，经氧化变为Fe3+复合物，释放出的电子与O2发生作用形成过氧化物或过氧化氢基团，它们可攻击DNA分子的磷酸二酯键，使DNA双链或单链断裂。该药能被博来霉素水解酶水解，该酶主要存在于肝脏、脾脏、骨髓和小肠中，而肺和皮肤缺乏该酶，使其成为药物毒性的重要靶点。BLM可以导致气管炎、间质性肺炎、肺纤维化等呼吸系统疾病。 2、丝裂霉素、丝裂霉素CMitomycin C，MMC在体内在体内转化为活性分子，具有烷化作用，能使转化为活性分子，具有烷化作用，能使DNA双链双链交叉联结，也能使局部交叉联结，也能使局部DNA链断裂。属于周期非链断裂。属于周期非特异性药物。特异性药物。
25、MMC单独使用时诱导的肺部疾病较单独使用时诱导的肺部疾病较少。但是与博来霉素联合用药时肺纤维化的可能少。但是与博来霉素联合用药时肺纤维化的可能明显增加。明显增加。 3 3、白消安、白消安busulfanbusulfan又称马利兰又称马利兰myleranmyleran，常用于，常用于慢性粒细胞性白血病的治疗。在使用慢性粒细胞性白血病的治疗。在使用8 8个月至个月至1010年中逐渐出年中逐渐出现肺纤维化现象，称为现肺纤维化现象，称为“ “马利兰肺。主要病症有低热、咳马利兰肺。主要病症有低热、咳嗽、气促、呼吸困难等，患者常因呼吸衰竭或并发肺炎死亡。嗽、气促、呼吸困难等，患者常因呼吸衰竭或并发肺炎死亡
26、。 4 4、胺碘酮、胺碘酮、胺碘酮、胺碘酮AmiodaroneAmiodarone该药对肺的损害包括肺泡炎、该药对肺的损害包括肺泡炎、该药对肺的损害包括肺泡炎、该药对肺的损害包括肺泡炎、间质性肺炎、类脂性肺炎、肺纤维化和哮喘综合征等，间质性肺炎、类脂性肺炎、肺纤维化和哮喘综合征等，间质性肺炎、类脂性肺炎、肺纤维化和哮喘综合征等，间质性肺炎、类脂性肺炎、肺纤维化和哮喘综合征等，最为严重的不良反响是肺间质纤维化，可在用药后几周最为严重的不良反响是肺间质纤维化，可在用药后几周最为严重的不良反响是肺间质纤维化，可在用药后几周最为严重的不良反响是肺间质纤维化，可在用药后几周至几年内发生，因有致死的报道，
27、一旦发现纤维化征象至几年内发生，因有致死的报道，一旦发现纤维化征象至几年内发生，因有致死的报道，一旦发现纤维化征象至几年内发生，因有致死的报道，一旦发现纤维化征象应立即停药，并用糖皮质激素治疗。应立即停药，并用糖皮质激素治疗。应立即停药，并用糖皮质激素治疗。应立即停药，并用糖皮质激素治疗。 致病机制：该药及其代谢产物作为半抗原与肺组织蛋白致病机制：该药及其代谢产物作为半抗原与肺组织蛋白致病机制：该药及其代谢产物作为半抗原与肺组织蛋白致病机制：该药及其代谢产物作为半抗原与肺组织蛋白结合形成完全抗原，诱发机体产生超敏反响，导致肺组结合形成完全抗原，诱发机体产生超敏反响，导致肺组结合形成完全抗原，诱
28、发机体产生超敏反响，导致肺组结合形成完全抗原，诱发机体产生超敏反响，导致肺组织损伤。该药物可能改变肺组织抗原结构，诱发自身免织损伤。该药物可能改变肺组织抗原结构，诱发自身免织损伤。该药物可能改变肺组织抗原结构，诱发自身免织损伤。该药物可能改变肺组织抗原结构，诱发自身免疫反响发生。疫反响发生。疫反响发生。疫反响发生。 常见的引起肺纤维化药物有：胺碘酮、甲氨蝶呤、环常见的引起肺纤维化药物有：胺碘酮、甲氨蝶呤、环常见的引起肺纤维化药物有：胺碘酮、甲氨蝶呤、环常见的引起肺纤维化药物有：胺碘酮、甲氨蝶呤、环磷酰胺、白消安、博来霉素、麦角新碱、肼屈嗪、苯妥磷酰胺、白消安、博来霉素、麦角新碱、肼屈嗪、苯妥磷
29、酰胺、白消安、博来霉素、麦角新碱、肼屈嗪、苯妥磷酰胺、白消安、博来霉素、麦角新碱、肼屈嗪、苯妥英钠、青霉素、红霉素、肼苯哒嗪和呋喃妥因等。英钠、青霉素、红霉素、肼苯哒嗪和呋喃妥因等。英钠、青霉素、红霉素、肼苯哒嗪和呋喃妥因等。英钠、青霉素、红霉素、肼苯哒嗪和呋喃妥因等。 五、肺气肿五、肺气肿五、肺气肿五、肺气肿 肺气肿是指肺充气过度，肺脏终末细支气管远端局部肺气肿是指肺充气过度，肺脏终末细支气管远端局部肺气肿是指肺充气过度，肺脏终末细支气管远端局部肺气肿是指肺充气过度，肺脏终末细支气管远端局部( (包括呼吸细支气管、肺泡管、包括呼吸细支气管、肺泡管、包括呼吸细支气管、肺泡管、包括呼吸细支气管、
30、肺泡管、肺泡囊和肺泡肺泡囊和肺泡肺泡囊和肺泡肺泡囊和肺泡) )膨胀或破裂，以致肺功能减退而引起的一种阻塞性肺疾患，常继发膨胀或破裂，以致肺功能减退而引起的一种阻塞性肺疾患，常继发膨胀或破裂，以致肺功能减退而引起的一种阻塞性肺疾患，常继发膨胀或破裂，以致肺功能减退而引起的一种阻塞性肺疾患，常继发于慢性支气管炎、支气管哮喘和肺纤维化。于慢性支气管炎、支气管哮喘和肺纤维化。于慢性支气管炎、支气管哮喘和肺纤维化。于慢性支气管炎、支气管哮喘和肺纤维化。 吸烟是引起肺气肿常见原因。吸烟是引起肺气肿常见原因。烟雾中的焦油、尼烟雾中的焦油、尼古丁和一氧化碳古丁和一氧化碳等，可抑制支气管纤毛的活动，等，可抑制支
31、气管纤毛的活动，引起反射性支气管痉挛，诱发炎性细胞释放炎症引起反射性支气管痉挛，诱发炎性细胞释放炎症介质等。介质等。 药物引起的肺气肿表现为反复发作的肺部炎症，药物引起的肺气肿表现为反复发作的肺部炎症，发病机制一般认为与支气管阻塞以及蛋白酶发病机制一般认为与支气管阻塞以及蛋白酶-抗蛋抗蛋白酶失衡有关。白酶失衡有关。 大气污染也是导致肺气肿的重要原因，空气中的大气污染也是导致肺气肿的重要原因，空气中的污染物二氧化硫、氯气、氧化氮可致支气管炎症污染物二氧化硫、氯气、氧化氮可致支气管炎症诱发肺气肿诱发肺气肿 六、哮喘六、哮喘 哮喘是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞哮喘是由多种细胞特别是肥大细胞
32、、嗜酸性粒细胞和和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症；病症有咳嗽、喘淋巴细胞参与的慢性气道炎症；病症有咳嗽、喘息、呼吸困难、胸闷、咳痰等。典型的表现是发作息、呼吸困难、胸闷、咳痰等。典型的表现是发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难。药物引起哮喘可性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难。药物引起哮喘可能涉及多方面的机制。能涉及多方面的机制。 1超敏反响超敏反响 以青霉素为代表的抗生素和以普鲁卡以青霉素为代表的抗生素和以普鲁卡因为代表的麻醉药引起哮喘发作的机制就是通过有因为代表的麻醉药引起哮喘发作的机制就是通过有特异性特异性IgE介导的介导的型超敏反响诱发支气管痉挛，因型超敏反响诱发支气管痉挛，因此常同时伴有荨麻疹或
33、过敏性休克。此常同时伴有荨麻疹或过敏性休克。 2抑制环氧化酶抑制环氧化酶 是阿司匹林性哮喘的主要机制是阿司匹林性哮喘的主要机制之一。阿司匹林类药物诱发哮喘的主要机制是通之一。阿司匹林类药物诱发哮喘的主要机制是通过抑制环氧化酶，包括抑制过抑制环氧化酶，包括抑制COX-1和和COX-2，花，花生四烯酸向生四烯酸向5-脂氧化酶途径转化，在脂氧化酶途径转化，在5-脂氧化酶作脂氧化酶作用下花生四烯酸被大量转化为白三烯用下花生四烯酸被大量转化为白三烯LTs，LTs可诱发支气管痉挛。可诱发支气管痉挛。 代表药：代表药：代表药：代表药：非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药 机制：机制：机制：机制：
34、阿司匹林性哮喘阿司匹林性哮喘阿司匹林性哮喘阿司匹林性哮喘 Aspirin-Induced Aspirin-Induced Aspirin-Induced Aspirin-Induced AsthmaAsthmaAsthmaAsthman nn 花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸5-5-脂氧化酶脂氧化酶脂氧化酶脂氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶白三烯白三烯白三烯白三烯前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素 非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药阿司匹林三联征：阿司匹林三联征：阿司匹林特异性过敏、哮喘、鼻息肉三联征阿司匹林特异性过敏、哮喘、鼻息肉三联征 3-受体阻断作用受体阻断作用
35、 普萘洛尔普萘洛尔等等-受体阻断类药物受体阻断类药物可能导致哮喘剧烈发作，其机制是普萘洛尔的正常可能导致哮喘剧烈发作，其机制是普萘洛尔的正常药理作用阻断药理作用阻断-受体本身就可以诱发哮喘。受体本身就可以诱发哮喘。 4药物对呼吸道黏膜的局部刺激药物对呼吸道黏膜的局部刺激 色甘酸钠、乙酰色甘酸钠、乙酰半胱氨酸、某些糖皮质激素气雾剂和粉雾剂半胱氨酸、某些糖皮质激素气雾剂和粉雾剂等吸入等吸入可以诱发哮喘，主要是因为吸入上述药物后对气道可以诱发哮喘，主要是因为吸入上述药物后对气道黏膜局部产生直接刺激作用而引起气道平滑肌痉挛。黏膜局部产生直接刺激作用而引起气道平滑肌痉挛。 七、肺癌七、肺癌 肺癌的发生与
36、吸烟关系密切，据估计大约有肺癌的发生与吸烟关系密切，据估计大约有80%90%的肺癌与吸烟有关。药物引起的肺癌机制中的肺癌与吸烟有关。药物引起的肺癌机制中DNA损伤被认为是关键环节，药物或其体内的代谢物损伤损伤被认为是关键环节，药物或其体内的代谢物损伤DNA后具有潜在的致癌作用。后具有潜在的致癌作用。 烷化剂烷化剂临床常用来治疗各种肿瘤。其药理作用或临床常用来治疗各种肿瘤。其药理作用或细胞毒性作用主要是由于细胞毒性作用主要是由于DNA受到烷化作用，受到烷化作用，DNA分子上最容易发生烷化的部位是鸟嘌呤碱基分子上最容易发生烷化的部位是鸟嘌呤碱基的的N-7。DNA分子双链或单链上鸟嘌呤分子双链或单链
37、上鸟嘌呤N-7的烷化的烷化可引起可引起DNA链内、链间或分子间的交叉联结，阻链内、链间或分子间的交叉联结，阻碍碍DNA的复制，并使细胞的有丝分裂受到破坏。的复制，并使细胞的有丝分裂受到破坏。也可引起碱基脱失或也可引起碱基脱失或DNA链的断裂，或复制时碱链的断裂，或复制时碱基配对错误。因此，烷化剂具有致突变和致癌作基配对错误。因此，烷化剂具有致突变和致癌作用。用。 八、肺血管栓塞八、肺血管栓塞 口服避孕药长期的妇女发生血栓性疾病的住院口服避孕药长期的妇女发生血栓性疾病的住院率是未服用避孕药的率是未服用避孕药的9倍，这种并发症的发生率与避倍，这种并发症的发生率与避孕药中雌激素的剂量显著相关。研究显
38、示长期使用孕药中雌激素的剂量显著相关。研究显示长期使用口服避孕药可引起凝血功能亢进，肺血管血流速度口服避孕药可引起凝血功能亢进，肺血管血流速度减慢，可致肺血栓和血栓性静脉炎等。减慢，可致肺血栓和血栓性静脉炎等。 糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素glucocorticoidsglucocorticoids能刺激骨髓造血功能，能刺激骨髓造血功能，能刺激骨髓造血功能，能刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多，并提高纤
39、维蛋白原浓度，缩短凝血时间。并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间。并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间。并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间。 恶性肿瘤患者在化疗期间易发生肺血栓，一方面恶性肿恶性肿瘤患者在化疗期间易发生肺血栓，一方面恶性肿恶性肿瘤患者在化疗期间易发生肺血栓，一方面恶性肿恶性肿瘤患者在化疗期间易发生肺血栓，一方面恶性肿瘤患者常有凝血机制的异常，表现为纤维蛋白降解产物瘤患者常有凝血机制的异常，表现为纤维蛋白降解产物瘤患者常有凝血机制的异常，表现为纤维蛋白降解产物瘤患者常有凝血机制的异常，表现为纤维蛋白降解产物增高，血小板增多，血小板集聚功能增强，纤维蛋白原增高，血小板增多，血小板集聚功
40、能增强，纤维蛋白原增高，血小板增多，血小板集聚功能增强，纤维蛋白原增高，血小板增多，血小板集聚功能增强，纤维蛋白原增多而降解纤维蛋白能力减弱。另一方面某些化疗药物，增多而降解纤维蛋白能力减弱。另一方面某些化疗药物，增多而降解纤维蛋白能力减弱。另一方面某些化疗药物，增多而降解纤维蛋白能力减弱。另一方面某些化疗药物，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素等可致蛋白质中的硫如环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素等可致蛋白质中的硫如环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素等可致蛋白质中的硫如环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素等可致蛋白质中的硫缺乏，抗凝血酶缺乏，抗凝血酶缺乏，抗凝血酶缺乏，抗凝血酶减少增加肺血栓形成的时机。减少增加肺血
41、栓形成的时机。减少增加肺血栓形成的时机。减少增加肺血栓形成的时机。 其他可能引起肺血栓的药物有氯米芬、他莫昔芬、氯丙其他可能引起肺血栓的药物有氯米芬、他莫昔芬、氯丙其他可能引起肺血栓的药物有氯米芬、他莫昔芬、氯丙其他可能引起肺血栓的药物有氯米芬、他莫昔芬、氯丙嗪、苯妥英等。嗪、苯妥英等。嗪、苯妥英等。嗪、苯妥英等。 九、肺动脉高压九、肺动脉高压 氨苯恶唑啉氨苯恶唑啉又名又名阿米雷司阿米雷司，应用该药的患者中有，应用该药的患者中有1%1%2%2%发生肺动脉高压。该药导致的药物性肺动脉高发生肺动脉高压。该药导致的药物性肺动脉高压临床经过及病理表现与临床所见原发性肺动脉高压压临床经过及病理表现与临床
42、所见原发性肺动脉高压非常相似，难以鉴别，但预后凶险，一旦发病约非常相似，难以鉴别，但预后凶险，一旦发病约50%50%的患者于的患者于5 5年内死亡。年内死亡。 新型的抑制食欲的减肥药物新型的抑制食欲的减肥药物新型的抑制食欲的减肥药物新型的抑制食欲的减肥药物芬氟拉明芬氟拉明芬氟拉明芬氟拉明及其衍生物氟苯丙及其衍生物氟苯丙及其衍生物氟苯丙及其衍生物氟苯丙胺等也具有诱发肺动脉高压的危险。芬氟拉明通过刺激胺等也具有诱发肺动脉高压的危险。芬氟拉明通过刺激胺等也具有诱发肺动脉高压的危险。芬氟拉明通过刺激胺等也具有诱发肺动脉高压的危险。芬氟拉明通过刺激中枢中枢中枢中枢5-5-5-5-羟色胺的释放而发挥抑制食
43、欲的作用。机制：可羟色胺的释放而发挥抑制食欲的作用。机制：可羟色胺的释放而发挥抑制食欲的作用。机制：可羟色胺的释放而发挥抑制食欲的作用。机制：可抑制肺血管平滑肌细胞膜上的一种钾离子通道蛋白的活抑制肺血管平滑肌细胞膜上的一种钾离子通道蛋白的活抑制肺血管平滑肌细胞膜上的一种钾离子通道蛋白的活抑制肺血管平滑肌细胞膜上的一种钾离子通道蛋白的活性，使细胞膜去极化，并激活电压依赖性钙通道，使钙性，使细胞膜去极化，并激活电压依赖性钙通道，使钙性，使细胞膜去极化，并激活电压依赖性钙通道，使钙性，使细胞膜去极化，并激活电压依赖性钙通道，使钙离子进入细胞增多，肺动脉收缩，血管平滑肌细胞增生离子进入细胞增多，肺动脉
44、收缩，血管平滑肌细胞增生离子进入细胞增多，肺动脉收缩，血管平滑肌细胞增生离子进入细胞增多，肺动脉收缩，血管平滑肌细胞增生重构，最终导致肺动脉高压。重构，最终导致肺动脉高压。重构，最终导致肺动脉高压。重构，最终导致肺动脉高压。 其他可引起肺动脉高压的药物有其他可引起肺动脉高压的药物有其他可引起肺动脉高压的药物有其他可引起肺动脉高压的药物有色甘酸、可卡因、博色甘酸、可卡因、博色甘酸、可卡因、博色甘酸、可卡因、博来霉素、环磷酰胺、丝裂霉素、雌激素来霉素、环磷酰胺、丝裂霉素、雌激素来霉素、环磷酰胺、丝裂霉素、雌激素来霉素、环磷酰胺、丝裂霉素、雌激素等。等。等。等。 十、肺血管炎十、肺血管炎十、肺血管炎
45、十、肺血管炎 许多药物包括金盐、碘化物、青霉素、苯妥英、汞制许多药物包括金盐、碘化物、青霉素、苯妥英、汞制许多药物包括金盐、碘化物、青霉素、苯妥英、汞制许多药物包括金盐、碘化物、青霉素、苯妥英、汞制剂、磺胺类药物等可引起结节性多动脉炎，发病机制被剂、磺胺类药物等可引起结节性多动脉炎，发病机制被剂、磺胺类药物等可引起结节性多动脉炎，发病机制被剂、磺胺类药物等可引起结节性多动脉炎，发病机制被认为是认为是认为是认为是型超敏反响。机体针对血清中可溶性抗原产生型超敏反响。机体针对血清中可溶性抗原产生型超敏反响。机体针对血清中可溶性抗原产生型超敏反响。机体针对血清中可溶性抗原产生的。这样的抗原和相应抗体结
46、合形成循环免疫复合物，的。这样的抗原和相应抗体结合形成循环免疫复合物，的。这样的抗原和相应抗体结合形成循环免疫复合物，的。这样的抗原和相应抗体结合形成循环免疫复合物，可沉积在肺、关节、肾脏血管内皮，以及皮肤和循环系可沉积在肺、关节、肾脏血管内皮，以及皮肤和循环系可沉积在肺、关节、肾脏血管内皮，以及皮肤和循环系可沉积在肺、关节、肾脏血管内皮，以及皮肤和循环系统等部位，激活补体系统，其裂解产生的活性成分吸引统等部位，激活补体系统，其裂解产生的活性成分吸引统等部位，激活补体系统，其裂解产生的活性成分吸引统等部位，激活补体系统，其裂解产生的活性成分吸引中性粒细胞和血小板到沉积部位，导致组织的损伤。中性
47、粒细胞和血小板到沉积部位，导致组织的损伤。中性粒细胞和血小板到沉积部位，导致组织的损伤。中性粒细胞和血小板到沉积部位，导致组织的损伤。 其他可引起肺血管炎的药物有四环素、阿奇霉素、异烟其他可引起肺血管炎的药物有四环素、阿奇霉素、异烟其他可引起肺血管炎的药物有四环素、阿奇霉素、异烟其他可引起肺血管炎的药物有四环素、阿奇霉素、异烟肼、水杨酸、柳氮磺吡啶、保泰松、别嘌呤醇、吩噻嗪肼、水杨酸、柳氮磺吡啶、保泰松、别嘌呤醇、吩噻嗪肼、水杨酸、柳氮磺吡啶、保泰松、别嘌呤醇、吩噻嗪肼、水杨酸、柳氮磺吡啶、保泰松、别嘌呤醇、吩噻嗪类、安体舒通、普鲁卡因胺、奎尼丁、肼苯哒嗪、苯海类、安体舒通、普鲁卡因胺、奎尼丁
48、、肼苯哒嗪、苯海类、安体舒通、普鲁卡因胺、奎尼丁、肼苯哒嗪、苯海类、安体舒通、普鲁卡因胺、奎尼丁、肼苯哒嗪、苯海拉明、色甘酸、甲基多巴、铋剂、马利兰等。拉明、色甘酸、甲基多巴、铋剂、马利兰等。拉明、色甘酸、甲基多巴、铋剂、马利兰等。拉明、色甘酸、甲基多巴、铋剂、马利兰等。第第3 3节药物呼吸系统毒性的评价和防治原那节药物呼吸系统毒性的评价和防治原那么么一、药物呼吸系统毒性的评价一、药物呼吸系统毒性的评价 1 1、肺功能测定、肺功能测定 肺功能测定不仅是对机体呼吸功能的客观评价，肺功能测定不仅是对机体呼吸功能的客观评价，并能够对肺损伤时呼吸功能异常程度和类型进行并能够对肺损伤时呼吸功能异常程度和
49、类型进行评估，从而对疾病的防止、功能的维护和康复治评估，从而对疾病的防止、功能的维护和康复治疗的效果判断提供客观依据。肺功能检测主要包疗的效果判断提供客观依据。肺功能检测主要包括肺容积、通气、换气和血气分析等方面。括肺容积、通气、换气和血气分析等方面。 2 2、形态学检测、形态学检测 对呼吸系统损伤的研究方法包括：大体病理标本、对呼吸系统损伤的研究方法包括：大体病理标本、常规病理切片、免疫组织化学、原位杂交和细胞动力学常规病理切片、免疫组织化学、原位杂交和细胞动力学分析等。分析等。 3 3、肺灌洗、肺灌洗 采用屡次少量等渗盐水灌洗染毒动物的肺，检测灌洗采用屡次少量等渗盐水灌洗染毒动物的肺，检测
50、灌洗液中白细胞、巨噬细胞、单核细胞的数量和活性，以及液中白细胞、巨噬细胞、单核细胞的数量和活性，以及测定乳酸脱氢酶、测定乳酸脱氢酶、N-N-乙酰胺葡萄糖苷酶、酸性磷酸酶或乙酰胺葡萄糖苷酶、酸性磷酸酶或碱性磷酸酶、溶酶体水解酶、总蛋白和白蛋白以及唾液碱性磷酸酶、溶酶体水解酶、总蛋白和白蛋白以及唾液酸等的含量。可以对肺急性或慢性损伤的类型、发病机酸等的含量。可以对肺急性或慢性损伤的类型、发病机制和疾病的转归提供重要的参考。制和疾病的转归提供重要的参考。 4、离体实验方法、离体实验方法 肺别离灌流、肺外植和切片、显微解剖、器肺别离灌流、肺外植和切片、显微解剖、器官型细胞培养系统和别离肺细胞群等。官型
51、细胞培养系统和别离肺细胞群等。二、药物呼吸系统毒性的防治二、药物呼吸系统毒性的防治 临床上住院患者都要常规的进行肝肾功能的检临床上住院患者都要常规的进行肝肾功能的检查，以便及时发现损害肝肾功能的药物及时停药。查，以便及时发现损害肝肾功能的药物及时停药。 临床上要减少药物性肺损伤的发生，医务人员必临床上要减少药物性肺损伤的发生，医务人员必须对药物性肺损伤有高度的警惕，熟悉导致肺损须对药物性肺损伤有高度的警惕，熟悉导致肺损伤的常见药物以及损伤时临床表现。防止使用对伤的常见药物以及损伤时临床表现。防止使用对肺有损害的药物，在不可防止使用的情况下要严肺有损害的药物，在不可防止使用的情况下要严格定期进行必要的监测。一旦出现呼吸系统损害格定期进行必要的监测。一旦出现呼吸系统损害发生要及时停药。对因免疫机制导致肺损伤，采发生要及时停药。对因免疫机制导致肺损伤，采用糖皮质激素治疗常常有效。用糖皮质激素治疗常常有效。参考书： 楼宜嘉，药物毒理学，2021，人民卫生出版社 郝丽英 ，药物毒理学，2021，清华大学出版社
