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1、变更研究的总体思路变更研究的总体思路主要内容主要内容 一、前言一、前言 二、变更研究的基本原则二、变更研究的基本原则 三、变更研究的总体思路三、变更研究的总体思路 四、对几个问题的思考四、对几个问题的思考 五、小结五、小结12 二、变更研究的基本原则二、变更研究的基本原则89 变变更更涉涉及及上上市市化化学学药药品品在在生生产产、质质控、使用条件等诸多方面的变化。控、使用条件等诸多方面的变化。 变变更更可可能能影影响响到到药药品品的的质质量量控控制制以以及安全性和有效性。及安全性和有效性。 充充分分评评估估、验验证证变变更更可可能能对对药药品品质质量、安全性和有效性产生的影响。量、安全性和有效
2、性产生的影响。910变更研究的核心因素变更研究的核心因素变变更更项项目目：具具体体的的变变更更项项目目和和内内容容；直直观、客观。观、客观。变变更更程程度度：对对产产品品质质量量、安安全全性性和和有有效效性的影响；需要分析验证。性的影响；需要分析验证。 1011 变更项目变更项目原料药生产工艺变更原料药生产工艺变更药品处方和制备工艺变更药品处方和制备工艺变更注册标准变更注册标准变更规格变更规格变更有效期和贮藏条件变更有效期和贮藏条件变更药品的包装材料和容器变更药品的包装材料和容器变更1112 变更程度变更程度如何评估变更程度？如何评估变更程度？如何进行试验验证？如何进行试验验证？经验总结经验总
3、结理论分析理论分析 限定前提条件限定前提条件程度分类程度分类研究验证研究验证 参考文献参考文献 （I、II、III类）类）121313 对分类的基本考虑：对分类的基本考虑：根根据据现现行行药药品品注注册册管管理理办办法法等等对对补补充充申请的有关规定。申请的有关规定。借借鉴鉴FDA、EMEA、TGA 的的分分类类方方式式和和技技术要求。术要求。总结国内补充申请技术评价的经验。总结国内补充申请技术评价的经验。结合国内变更研究的现状。结合国内变更研究的现状。变更所带来的变更所带来的“风险风险”标准和依据。标准和依据。14 国外指导原则的调研：国外指导原则的调研：v欧欧 盟盟 EMEA： Type
4、I Variation、 Type II Variation及及Urgent Safety Restriction。Type I Variation：Type IA只只需需通通知知管管理理当当局局后后即即可可实实施施；而而Type IB变变更更通通知知管管理理当当局局后后等等待一定时间，没有反对意见，才可实施。待一定时间，没有反对意见，才可实施。Type II Variation ：Type I Variation以以外外的的，但但不不需需要要重重新新申申请请注注册册（new application procedure）的的变变更更，经经管管理理当当局局评评价价、批批准准后才能实施。后才能实施
5、。1415v美美国国FDA：A Major Change，A Moderate Change，A Minor Change。A Major Change的的变变更更对对产产品品质质量量、纯纯度度、效效价等可能会有显著影响，需要经价等可能会有显著影响，需要经FDA审批。审批。A Moderate Change： a Supplement- Changes Being Effected in 30 Days，指指申申请请人人通通知知FDA后后如如后后者者在在30天天内内未未有有异异议议，申申请请人人则则可可执执行行；a Supplement- Changes Being Effected，自受理日
6、起可以执行。，自受理日起可以执行。A Minor Change只只需需要要在在年年度度报报告告（annual report）中详细阐述这种变更即可。）中详细阐述这种变更即可。1516v澳澳大大利利亚亚TGA：管管理理模模式式与与EMEA基基本本一一致。致。Prior Approval Requied，即即需需要要审审评评批准（批准（A类）。类）。Self-assessable，自自我我评评估估类类、不不需需要要先行审批的，采用备案机制。先行审批的，采用备案机制。1617 FDA、EMEA、TGA的共性：的共性：通过不同等级、程度的限定条件，将各类通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以
7、区划分类。变更事项加以区划分类。对严格设定条件下的微小变更、对药品品对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无影响的，申请人按照发布的指导原则质无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估。进行自我评估。对相对放宽设定条件的、更大变更，需根对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要求提供相应的研究资料证明变更对产据要求提供相应的研究资料证明变更对产品品质没有产生影响。品品质没有产生影响。1718 I I类变更：微小变更，风险小。类变更：微小变更，风险小。 在在设设定定前前提提条条件件下下的的变变化化， 对对产产品品品品质基本不产生影响。质基本不产生影响。 Eg：在在不不降降低低试试剂剂、起起始始
8、原原料料质质量量的的前前提提下，变更合成工艺试剂、起始原料的来源下，变更合成工艺试剂、起始原料的来源 。1819IIII类变更：中度变更，有一定的风险。类变更：中度变更，有一定的风险。 在在限限度度条条件件下下，对对于于可可能能的的风风险险有有足足够够认认识识，且且通通过过一一定定的的（药药学学）研研究究工工作作可可以排除风险。以排除风险。 EgEg: : 在在药药品品生生产产工工艺艺没没有有根根本本性性改改变变的的前前提提下下，变变更更药药品品生生产产设设备备，可可能能会会对对变变更更前前后后药药物物溶溶出出/ /释释放放行行为为，或或与与体体内内吸吸收收和和疗疗效效有有关关的的重重要理化性
9、质和指标产生影响。要理化性质和指标产生影响。 1920IIIIII类变更：较大变更，风险大。类变更：较大变更，风险大。 对对可可能能存存在在的的风风险险认认识识不不清清或或难难以以预预知知，需需要要通通过过系系列列的的研研究究工工作作证证明明变变更更对对产品的品质没有产生负面影响。产品的品质没有产生负面影响。 EgEg：变变更更原原料料药药的的合合成成路路线线，由由路路线线A A变变更更为路线为路线B B。2021IIIIII类类药学方法不能完全证明药学方法不能完全证明或引发的量变需要新的证明或引发的量变需要新的证明II II类类在限定条件下的变化，在限定条件下的变化，在限定条件下的变化，在限
10、定条件下的变化，用药学的方法可以证明变化是否对内在用药学的方法可以证明变化是否对内在用药学的方法可以证明变化是否对内在用药学的方法可以证明变化是否对内在质量有影响或与变化前是否有差距质量有影响或与变化前是否有差距质量有影响或与变化前是否有差距质量有影响或与变化前是否有差距I I类类在限定条件下微小的量变、不影响内在在限定条件下微小的量变、不影响内在在限定条件下微小的量变、不影响内在在限定条件下微小的量变、不影响内在质量、凭药学试验手段（以及经验）可质量、凭药学试验手段（以及经验）可质量、凭药学试验手段（以及经验）可质量、凭药学试验手段（以及经验）可以完全控制或证明以完全控制或证明以完全控制或证
11、明以完全控制或证明量量量量变变变变到到到到质质质质变变变变的的的的过过过过程程程程2122 研究需要遵循的原则之一：研究需要遵循的原则之一： 变变更更可可能能只只涉涉及及生生产产工工艺艺、处处方方、质质量量标标准准等等方方面面的的某某一一项项变变更更，但但是是一一项项变变更更可可能能对对药药品品质质量量、安安全全性性和和有有效效性性带带来来全全面面的的影影响响。需需要要全全面面、综综合合评评估估变变更更对对药品质量、安全性、有效性的影响。药品质量、安全性、有效性的影响。2223评评估估变变更更对对药药品品的的影影响响：通通过过一一定定的的研研究究工工作作考考察察和和评评估估变变更更对对产产品品
12、质质量量、安安全全性性、有有效效性性的的影影响响，包包括括对对产产品品化化学学、物物理理学学、微微生生物物学学、生生物物学学、生生物物等等效效性性、或或/ /及及稳稳定定性性方方面面任任何何改改变进行的评估。变进行的评估。评评估估变变更更前前后后产产品品的的等等同同或或等等效效性性：全全面面分分析析、评评估估变变更更对对药药品品质质量量、安安全全性性及及有有效效性性方方面面的的影影响响。变变更更前前后后产产品品质质量量等等同同，临临床床治治疗疗等等效效，或变更不会对产品品质产生负面影响。或变更不会对产品品质产生负面影响。2324 研究需要遵循的原则之二：研究需要遵循的原则之二： 产产品品某某一
13、一项项变变更更往往往往不不是是独独立立发发生生的的。一一项项变更可能伴随或引发其他的关联变更。变更可能伴随或引发其他的关联变更。分别按照各变更项目研究的基本思路进行。分别按照各变更项目研究的基本思路进行。针针对对每每一一种种变变更更项项目目，均均需需评评估估对对药药品品质质量量、安安全性、有效性影响的程度。全性、有效性影响的程度。研研究究工工作作总总体体上上按按照照技技术术要要求求最最严严格格的的变变更更类类别别进行。进行。2425 研究需要遵循的原则之三：研究需要遵循的原则之三： 已已上上市市化化学学药药品品变变更更发发生生在在产产品品获获准准上上市市后后的生产阶段，研究验证应采用中试以上规
14、模样品。的生产阶段，研究验证应采用中试以上规模样品。变变更更前前后后产产品品质质量量比比较较研研究究（如如溶溶出出度度、释释放放度度比比较较试试验验）一一般般采采用用变变更更前前3批批生生产产规规模模样样品品和和变更后变更后13批样品进行。批样品进行。变变更更后后样样品品稳稳定定性性试试验验一一般般采采用用13批批样样品品进进行行，并并与与变变更更前前3批批生生产产规规模模样样品品稳稳定定性性数数据据进进行行比比较。较。2526 三、变更研究的总体思路三、变更研究的总体思路262727明确变更目的明确变更目的评估变更程度评估变更程度关注关联变更关注关联变更验验证证变变更更对对药药品品质质量量、
15、安安全全性性、有有效性的影响效性的影响28 明确变更目的明确变更目的变更的原因变更的原因拟变更的项目及内容拟变更的项目及内容变更的合理性、可行性变更的合理性、可行性282929 评估变更程度评估变更程度变更的项目和内容变更的项目和内容“风风险险分分析析”变变更更可可能能对对药药品品品品质质产生的影响产生的影响依据限定条件评估变更程度依据限定条件评估变更程度设计验证方案和试验设计验证方案和试验30关注关联变更关注关联变更产品某一项变更所引发的其它变更。产品某一项变更所引发的其它变更。对各项变更分别进行分析和评估。对各项变更分别进行分析和评估。尤尤其其是是关关注注对对于于药药品品品品质质影影响响程
16、程度度最最大大的变更的变更“风险评估的最大化风险评估的最大化”。3031验验证证变变更更对对药药品品质质量量、安安全全性性、有有效效性的影响性的影响分分析析变变更更对对产产品品质质量量、安安全全性性、有有效效性性可可能产生的影响能产生的影响依据变更内容和程度设计验证方案依据变更内容和程度设计验证方案发发生生关关联联变变更更时时，需需要要注注意意验验证证研研究究的的全全面性面性3132验验证证并并评评估估变变更更前前后后产产品品产产品品质质量量等等同同、临床治疗等效临床治疗等效如如变变更更对对产产品品质质量量、安安全全性性和和有有效效性性有有明明显显影影响响，需需要要进进行行系系统统研研究究，证
17、证明明所所实实施施的的变变更更不不会会对对产产品品品品质质产产生生负负面面影影响响3233v 产品实例：某药物片剂产品实例：某药物片剂变变更更目目的的：主主药药对对水水分分比比较较敏敏感感，解解决决生生产产及及贮存过程中主药降解问题贮存过程中主药降解问题 。变更项目：生产工艺。变更项目：生产工艺。 原原工工艺艺物物料料混混合合、制制粒粒、干干燥燥、整整粒粒分分别别采采用用四四种种设设备备进进行行，现现均均在在Forberg一一步步混混合合干干燥燥器器中中进进行行，大大幅幅缩缩短短干干燥燥时时间间，减减少少主主药的降解。药的降解。3334关联变更：关联变更： （1 1）变更药品处方，改变原处方中
18、辅料的用量。变更药品处方，改变原处方中辅料的用量。 （2）变变更更注注册册标标准准，修修订订有有关关物物质质检检查查和和含含量量测测定定方方法法，修修订订有有关关物物质质检检查查限限度度，增增订订水水分分检查等。检查等。3435变更程度变更程度 （1）工工艺艺变变化化： 生生产产设设备备改改变变和和生生产产过过程程（如如混混合合时时间间、干干燥燥时时间间）的的变变化化属属于于II类类变变更；干燥方式等的改变属于更；干燥方式等的改变属于III类变更。类变更。 （2）处处方方变变化化：辅辅料料量量变变化化以以原原处处方方理理论论片片重重计算在计算在4以下，属于以下，属于II类变更的范畴。类变更的范
19、畴。 （3）标标准准变变化化：修修订订有有关关物物质质检检查查限限度度、增增订订水水分分检检查查等等属属于于II类类变变更更；修修订订有有关关物物质质检检查查和含量测定方法等属于和含量测定方法等属于III类变更。类变更。3536验证研究验证研究 （1）对对变变更更后后生生产产工工艺艺的的验验证证和和评评估估，结结果果显显示变更后工艺稳定，片剂质量符合要求。示变更后工艺稳定，片剂质量符合要求。 （2）有有关关物物质质、含含量量测测定定方方法法的的验验证证，结结果果显显示修订后的方法更为合理。示修订后的方法更为合理。 （3）变变更更前前后后产产品品溶溶出出曲曲线线比比较较，结结果果显显示示溶溶出行
20、为基本一致。出行为基本一致。 （4）新新工工艺艺产产品品的的稳稳定定性性研研究究，结结果果显显示示产产品品稳定性未发生改变。稳定性未发生改变。 3637 结合其它验证研究工作分析：结合其它验证研究工作分析：工艺变更有利于提高产品质量。工艺变更有利于提高产品质量。标准变更可以更好地控制产品质量。标准变更可以更好地控制产品质量。变变更更前前后后产产品品体体外外溶溶出出行行为为基基本本一一致致；稳稳定性等没有明显改变。定性等没有明显改变。 变更对产品品质没有产生负面影响。变更对产品品质没有产生负面影响。3738 四、对几个问题的思考四、对几个问题的思考3839 第一，对变更研究主体问题的思考第一，对
21、变更研究主体问题的思考 生生产产企企业业最最为为全全面面和和准准确确地地了了解解产产品品的的研发和生产、产品的性质等研发和生产、产品的性质等生生产产企企业业最最为为清清楚楚变变更更的的原原因因，变变更更的的程度及对产品的影响程度及对产品的影响 变更研究的主体是生产企业变更研究的主体是生产企业3940对对每每一一项项变变更更均均应应从从技技术术层层面面给给予予充充分分的评估和验证。的评估和验证。 研究是对公众、企业、产品负责的体现。研究是对公众、企业、产品负责的体现。反反思思已已经经出出现现的的问问题题，如如何何避避免免潜潜在在问问题的发生？题的发生？4041 第二，第二， 对变更研究分类问题的
22、思考对变更研究分类问题的思考 变变更更分分类类只只是是提提供供一一种种研研究究思思路路和和参参考考标标准准，就就具具体体品品种种、具具体体变变更更内内容容而而言言，应注意具体问题具体分析。应注意具体问题具体分析。应应基基于于对对产产品品的的认认知知基基础础，认认真真分分析析变变更更的的原原因、变更的程度及对产品的影响。因、变更的程度及对产品的影响。注注意意对对研研究究结结果果进进行行全全面面的的分分析析，评评价价变变更更前前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。4142Eg：某软胶囊增加规格：某软胶囊增加规格II类变更？类变更？BE研究显示，两规格不等效！
23、研究显示，两规格不等效！42原规格原规格 2g新规格新规格1g主成分主成分2mg1mg无水乙醇无水乙醇1.42g1.42g二丁基羟基甲苯二丁基羟基甲苯 0.016g0.016g中链甘油三酯中链甘油三酯140.56g140.56g43 第三，对变更研究第三，对变更研究“风险风险”问题的思考问题的思考 变变更更所所带带来来的的“风风险险”大大小小与与所所掌掌握握的的信息呈正比。信息呈正比。 就就具具体体品品种种的的变变更更研研究究而而言言，注注册册阶阶段段的的研研究究工工作作越越系系统统、深深入入，生生产产过过程程中中积积累累的的数数据据越越充充分分，对对上上市市后后的的变变更更研研究究越越有帮助
24、。有帮助。4344评价评价“风险风险”的相关信息和来源的相关信息和来源Dissolution, Assay/Potency, Content Uniformity, Appearance, Stability, etc.EnvironmentTempHumidityRaw MaterialsAPIPSShapeSurface AreaPurityLactosePSMoistureMorphologyCroscarmellose CellulosePSMoistureMorphologyMCCPSMoistureMorphologyMagnesium StearatePSMoistureMorp
25、hologySurface AreaCompressionMaterial Addition MethodDrop HeightDust CollectionPre- and Compression ForcesMachine SpeedVariability in Fill Weight & ForcesFeed Frame SettingsFeed Hopper SettingsCam SelectionTooling CoatingHopper and Press DesignsMeasurement Systems CapabilityMaterial TransferMethod o
26、f DischargeMethod ofTransportStorageContainerBlendingSurface FinishSpeedTimeOrder of AdditionDischarge RateBlender DesignFill VolumePeopleTrainingExperienceSOPSMan-MachineInterfaceErgonomicsAnalytical Methods Accuracy RepeatabilityDetectionLimitQuantiation Limit Precision Range LinearityMoistureBase
27、d on TPQP4445第四，对变更合理性问题的思考第四，对变更合理性问题的思考我国医药产业发展的阶段、现实？我国医药产业发展的阶段、现实？思思考考规规格格变变更更等等所所反反映映的的政政策策导导向向作作用用？实现理性变更所应具备的环境、条件？实现理性变更所应具备的环境、条件？4546 五、小五、小 结结4647v变更会带来风险。变更会带来风险。v对风险的预知程度取决于所掌握的信息。对风险的预知程度取决于所掌握的信息。v变更研究就是充分评估变更所带来的风险。变更研究就是充分评估变更所带来的风险。v变更研究的广度和深度取决于对风险的预知程变更研究的广度和深度取决于对风险的预知程度。度。v变更研究的主体是生产企业。变更研究的主体是生产企业。4748 49
