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1、2 2型糖尿病治疗型糖尿病治疗(zhlio)(zhlio)(zhlio)(zhlio)的新靶点的新靶点肠促胰岛素及类似物肠促胰岛素及类似物第一页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物胰岛素合成胰岛素合成(hchng)分泌受损分泌受损2型糖尿病核心缺陷型糖尿病核心缺陷(quxin): 胰岛素抵抗及胰岛素抵抗及 细胞功能紊乱细胞功能紊乱Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.; Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789.胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng) (IR)- 高胰岛
2、素血症 - 正常糖耐量 细胞功能紊乱细胞功能紊乱IR + 胰岛素水平下降 + 糖尿病异常 细胞功能减退不能代偿IR葡萄糖毒性遗传易感性胰岛素反应受损胰岛素反应受损FFA水平缺乏运动饮食肥胖2型糖尿病第二页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物32型糖尿病常见问题 120600胰岛素胰岛素(U/mL) 100120140-60060120180240时间时间(shjin) (分钟分钟)胰高糖素胰高糖素(g/mL)进餐进餐(jn cn)高血糖高血糖胰岛素释放缺陷胰岛素释放缺陷餐后胰高糖素不被抑制餐后胰高糖素不被抑制糖尿病的缺陷糖尿病的缺陷36030024011080葡萄糖葡萄糖(mg/
3、%)非糖尿病个体非糖尿病个体(gt)2型糖尿病型糖尿病*Mean SEM; *N=24; N=14; mean insulin values N=5.Adapted from Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115. Copyright 1970, Massachusetts Medical Society.第三页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物目前(mqin)(mqin)的现状2 2 型糖尿病是一种型糖尿病是一种进展性疾病进展性疾病，诊断初期，患者胰岛，诊断初期，患者胰岛 细胞功能即损失细胞功能即损失50%50%以上
4、。以上。UKPDSUKPDS的研究结果显示：的研究结果显示：目前的口服降糖药物和胰岛素目前的口服降糖药物和胰岛素治疗均不能逆转胰岛细胞功能的进行性减退。治疗均不能逆转胰岛细胞功能的进行性减退。此外，尚存此外，尚存在低血糖风险增加、体重增加、血糖控制不稳定等共性问在低血糖风险增加、体重增加、血糖控制不稳定等共性问题。题。近几年的相关近几年的相关(xinggun)(xinggun)研究显示，研究显示，2 2型糖尿病早期胰岛型糖尿病早期胰岛素强化治疗，可以阶段性恢复或部分恢复患者的胰素强化治疗，可以阶段性恢复或部分恢复患者的胰岛功能岛功能，但仍存在低血糖风险增加、体重增加等问题。，但仍存在低血糖风险
5、增加、体重增加等问题。第四页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物目前(mqin)(mqin)的降糖药物1.胰岛素及其类似物2.双胍类3.磺脲类4.非磺脲类促泌剂5.胰岛素增敏剂6.糖苷酶抑制剂7. ？第五页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物静脉静脉(jngmi)血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mg/dL)时间时间(shjin) (min)C肽肽 (nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间时间(shjin) (min)0202肠促胰素效应肠促胰素效应口服葡萄糖口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖*Mean S
6、E; N=6; *p .05; 01-02=glucose infusion time.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. 肠促胰岛素效应肠促胰岛素效应口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较第六页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物肠促胰素的发现和应用(yngyng)(yngyng)使人们看到了新的希望。肠促胰素是人进食后由肠道内分泌细胞分泌的一类激素。主要包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽（GIP），可以帮助机体产生适当的餐后胰岛素反
7、应。 第七页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物研究证实(zhngsh)(zhngsh)，肠促胰素产生的促胰岛素分泌效应占餐后胰岛素分泌总量的60%左右。第八页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物肠促胰岛素：GLP-1 及 GIPGLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽1 (GLP-1) 主要由位于回肠和结肠的主要由位于回肠和结肠的L L细胞合成和分泌细胞合成和分泌 作用于体内多个部位作用于体内多个部位: : 胰腺胰腺(yxin)(yxin) 细胞和细胞和 细细胞、胃胞、胃肠肠道、中枢神道、中枢神经经系系统统及心及心脏脏等等 其作用是通过特异受体介导
8、的其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP) 主要由位于十二指肠和空肠的主要由位于十二指肠和空肠的K K细胞合成和分泌的细胞合成和分泌的 作用部位：主要作用于胰腺作用部位：主要作用于胰腺 细胞细胞; ; 也可作用于脂肪细胞、神经前体细也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等胞及成骨细胞等 其作用是通过特异受体介导的其作用是通过特异受体介导的Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gast
9、roenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.第九页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物2型糖尿病中肠促胰岛素作用(zuyng)(zuyng)减弱020406080胰岛素胰岛素 (mU/L)0306090120150180时间时间(shjin) (min)*0204060800306090120150180时间时间(shjin) (min)*2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比与口服后的相应值相
10、比p.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 第十页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物5002型糖尿病中葡萄糖负荷(fh)(fh)后GIP水平正常2型糖尿病患者型糖尿病患者(hunzh) GIP (pg/mL)时间时间(shjin) (min)050010001500200025006012018002时间时间 (min)0100015002000250060120180正常人正常人010201口服葡萄糖口服葡萄糖静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖Mean SE; N=22; 01-02=葡萄糖输注时间。葡萄糖输注时间。Nauc
11、k MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. GIP (pg/mL)第十一页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物*2型糖尿病患者餐后GLP-1水平(shupng)(shupng)下降20151050060120180240时间时间(shjin) (min)进餐进餐(jn cn)GLP-1 (pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量糖耐量受损糖耐量受损2型糖尿病型糖尿病Mean SE; N=54; * T2DM和和NGT组的差别组的差别p7.0 %)，则进入，则进入(jnr)下一步治疗下一步治疗 或第三十页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其
12、类似物1 .艾塞纳肽注射液-百泌达艾塞纳肽注射液适用于单用二甲双胍、磺脲类、胰艾塞纳肽注射液适用于单用二甲双胍、磺脲类、胰岛素增敏剂，或以上药物联用不能有效控制血糖的岛素增敏剂，或以上药物联用不能有效控制血糖的2 2 型糖尿病患者。型糖尿病患者。本品仅用于皮下注射本品仅用于皮下注射(zhsh)(zhsh), , 常见的注射常见的注射(zhsh)(zhsh)部位为大腿、部位为大腿、腹部或上臂。腹部或上臂。艾塞纳肽通过多种机制发挥降糖作用，如：艾塞纳肽通过多种机制发挥降糖作用，如：促进葡萄促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空、糖依赖的胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空、抑
13、制食欲中枢、抑制肝糖原输出抑制食欲中枢、抑制肝糖原输出等。该药物除降糖作用等。该药物除降糖作用外，尚具有减轻体重的作用。外，尚具有减轻体重的作用。 第三十一页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物百泌达 ：起始方便(fngbin)(fngbin)、治疗简单 起始剂量起始剂量5ug5ug一次一次, ,每天两次，持续一个月每天两次，持续一个月, , 第二个月开始第二个月开始10ug10ug每次并一直每次并一直保持在这个剂量保持在这个剂量. . 每天给药每天给药2 2次，给药时间为次，给药时间为2 2顿主餐前顿主餐前1 1小时内小时内* (* (两餐之间至少间隔两餐之间至少间隔6 6小时
14、小时) ) 无需根据进餐量或运动量调整无需根据进餐量或运动量调整(tiozhng)(tiozhng)剂量剂量 无需额外监测血糖无需额外监测血糖* * 两餐之间至少间隔两餐之间至少间隔(jin g)(jin g)6 6小时小时详见相关的使用说明和安全信息详见相关的使用说明和安全信息第三十二页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物期临床试验显示：患者皮下注射艾塞纳肽期临床试验显示：患者皮下注射艾塞纳肽5 g5 g，每日，每日2 2 次，次，共用共用30 30 周，体重平均下降周，体重平均下降1.4 kg1.4 kg；10 g10 g，每日，每日2 2 次共用次共用30 30 周周体重平
15、均下降体重平均下降1.9 kg1.9 kg。对于轻、中度肾功能不全（肌酐清除率对于轻、中度肾功能不全（肌酐清除率30 80mL/min30 80mL/min）的）的患者，艾塞纳肽的清除率仅轻度降低，无需调整药物剂量。患者，艾塞纳肽的清除率仅轻度降低，无需调整药物剂量。不推荐肾终末期疾病患者或严重肾功能损伤（肌酐清除率不推荐肾终末期疾病患者或严重肾功能损伤（肌酐清除率 30 30 mL/minmL/min）患者使用该药。）患者使用该药。在急、慢性肝功能不全的患者中未进行药代动力学研究，但在急、慢性肝功能不全的患者中未进行药代动力学研究，但由于本品主要经肾脏排泄，因此由于本品主要经肾脏排泄，因此(
16、ync)(ync)推测肝功能异常对艾塞纳推测肝功能异常对艾塞纳肽的血浆浓度可能没有影响。肽的血浆浓度可能没有影响。 第三十三页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物该药物该药物最常见的不良反应为胃肠道反应最常见的不良反应为胃肠道反应，主要有胃胀、，主要有胃胀、恶心恶心、呕吐、便秘、腹痛等，随着用药时间延长，多数患、呕吐、便秘、腹痛等，随着用药时间延长，多数患者的症状可以减轻。者的症状可以减轻。由于发生胃肠道不良反应的可能性较大，因此本品推荐由于发生胃肠道不良反应的可能性较大，因此本品推荐起始剂量为起始剂量为5 g5 g，每日，每日2 2 次，于早餐和晚餐（或每日次，于早餐和晚餐（或
17、每日2 2 次正餐前，大约间隔次正餐前，大约间隔6 h 6 h 或更长时间）前或更长时间）前60 min60 min内给药，内给药，不可餐后给药。治疗不可餐后给药。治疗1 1 个月后，可根据临床个月后，可根据临床(ln chun)(ln chun)反应反应将剂量增加至将剂量增加至10 g10 g。在治疗过程中，无需调整药物剂量，可根据患者个体血在治疗过程中，无需调整药物剂量，可根据患者个体血糖情况适当调整联合使用其他药物的剂量。糖情况适当调整联合使用其他药物的剂量。第三十四页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物艾塞那肽的主要(zhyo)(zhyo)临床试验 2993-112 (3
18、02993-112 (30周周) )：艾塞那肽二甲双胍：艾塞那肽二甲双胍 2993-113 (30 2993-113 (30周周) )：艾塞那肽磺脲类：艾塞那肽磺脲类 AMIGO* AMIGO* 2993-115 (30 2993-115 (30周周) )：艾塞那肽二甲双胍磺脲类：艾塞那肽二甲双胍磺脲类 2993-112E (52 2993-112E (52周周) ) 2993-113E (52 2993-113E (52周周) ) 2993-117 2993-119 (2 2993-117 2993-119 (2年、年、3 3年年) ) 2993-115E (52 2993-115E (52
19、周周) ) （开放标签延伸（开放标签延伸(ynshn)(ynshn)试验）试验） GWAA GWAA：艾塞那肽：艾塞那肽 vs vs 甘精胰岛素（与二甲双胍甘精胰岛素（与二甲双胍及及及及磺脲类合用）磺脲类合用） 平行试验平行试验 GWAO GWAO：艾塞那肽：艾塞那肽 vs vs 甘精胰岛素（与二甲双胍甘精胰岛素（与二甲双胍或或或或磺脲类合用）磺脲类合用） 交叉试验交叉试验 GWAD GWAD：艾塞那肽：艾塞那肽 vs vs 预混门冬胰岛素（与二甲双胍及磺脲类合用）预混门冬胰岛素（与二甲双胍及磺脲类合用） 艾塞那艾塞那 vs vs 西他列汀作用机制研究西他列汀作用机制研究 GWBA GWBA：
20、亚洲人艾塞那肽二甲双胍磺脲类：亚洲人艾塞那肽二甲双胍磺脲类*AMIGO: AC2993 Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes第三十五页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物36大型3期临床试验：合并结果(ji gu)(ji gu) 常见不良事件10 g 艾塞那肽艾塞那肽 (N = 483)5 g艾塞那肽艾塞那肽 (N = 480)安慰剂安慰剂(N = 483)30周艾塞那肽周艾塞那肽3期试验合并期试验合并(hbng)结果结果25%15%8%低血糖低血糖48%39%18%恶心恶心 7%10%6%头痛头痛10%9%4%抖动
21、感抖动感13%13%4%呕吐呕吐15%11%6%腹泻腹泻Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.第三十六页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物2 西格列汀片西格列汀是第一个被批准用于治疗2 型糖尿病的DPP-4 抑制剂，可抑制 细胞凋亡，促进(cjn)(cjn) 细胞新生，增加2 型糖尿病患者的 细胞数量，明显降低患者血糖，并且对磺脲类失效的患者仍有显著的降糖作用。 第三十七页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物该药为口服片剂，每片100 mg，每天1 次，无需调整剂量。研究显示，西格列汀单药对糖化(tnghu)(tngh
22、u)血红蛋白（HbA1c）的降幅可达0.6% 0.9%，在亚洲患者中西格列汀对HbA1c 的降幅达1%，对空腹血糖和餐后血糖的降幅分别达1.0 1.9 mmol/L 和3.0 3.5mmol/L。 第三十八页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物西格列汀主要通过配合饮食和运动控制实现对西格列汀主要通过配合饮食和运动控制实现对2 2型糖尿病患者的型糖尿病患者的血糖控制。血糖控制。研究者认为，初次诊断的研究者认为，初次诊断的2 2 型糖尿病患者以生活方式干预无法型糖尿病患者以生活方式干预无法达标者，可考虑应用西格列汀单药治疗。达标者，可考虑应用西格列汀单药治疗。 在美国，除批准在美国，
23、除批准(p zhn)(p zhn)西格列汀单药治疗外，还批准西格列汀单药治疗外，还批准(p zhn)(p zhn)该药用于该药用于以下以下2 2 型糖尿病患者：型糖尿病患者： 1. 1.二甲双胍或磺脲类控制不达标的患者可考虑联用西格列汀二甲双胍或磺脲类控制不达标的患者可考虑联用西格列汀 2. 2.二甲双胍联合磺脲类仍不达标的患者可考虑加用西格列汀。二甲双胍联合磺脲类仍不达标的患者可考虑加用西格列汀。应用胰岛素的患者加用西格列汀的适应证已报送应用胰岛素的患者加用西格列汀的适应证已报送FDAFDA审批。本审批。本 第三十九页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物本药降低空腹血糖的作用与
24、艾塞纳肽类似，降低餐后血糖弱于艾塞纳肽，无延缓胃排空、减少热量摄入的作用，胃肠道不良反应较少。两者单药治疗均不易发生低血糖且西格列汀对体重几乎无明显(mngxin)(mngxin)影响 第四十页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物3 用药(yn yo)(yn yo)警示美国美国FDAFDA警告使用警告使用艾塞纳肽或西格列汀有引起胰腺炎的风险。艾塞纳肽或西格列汀有引起胰腺炎的风险。2006 2006 年年10 10 月月 2009 2009 年年2 2 月，月，FDAFDA不良事件报告系统共接到不良事件报告系统共接到88 88 例患例患者使用西格列汀或西格列汀者使用西格列汀或西格列
25、汀/ / 二甲双胍复方制剂后出现急性胰腺炎的二甲双胍复方制剂后出现急性胰腺炎的报告。截至报告。截至2009 2009 年年1 1 月月31 31 日，使用艾塞纳肽的患者胰腺炎的累计发日，使用艾塞纳肽的患者胰腺炎的累计发生率为生率为0.57/1000 0.57/1000 人年。人年。对于既往曾经患有胰腺炎的患者应该慎用这两类药物，对于既往曾经患有胰腺炎的患者应该慎用这两类药物，或通过或通过识别胰腺炎高危人群（过度饮酒、高甘油三酯血症、胆结石、胆识别胰腺炎高危人群（过度饮酒、高甘油三酯血症、胆结石、胆囊疾病）并注意胰腺炎症状囊疾病）并注意胰腺炎症状(zhngzhung)(zhngzhung)的出现
26、，可进一步降低胰腺的出现，可进一步降低胰腺炎发生的风险。炎发生的风险。此外，已有关于艾塞纳肽与发生肾功能异常有关的报道，因此，此外，已有关于艾塞纳肽与发生肾功能异常有关的报道，因此，在临床使用艾塞纳肽和西格列汀的患者中应该注意定期监测在临床使用艾塞纳肽和西格列汀的患者中应该注意定期监测肾功能。肾功能。第四十一页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物对于新药(xn yo)(xn yo)的态度 新药(xn yo)(xn yo)未知性，用之应慎之！ 是药皆毒！ 无药不毒！ 药呼毒呼？ 病情定呼！第四十二页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物撒拉纳克湖畔撒拉纳克湖畔(h pn
27、)(h pn)的墓志铭的墓志铭l有时，去治愈；常常有时，去治愈；常常(chngchng)(chngchng)，去帮助；总是，去安慰。，去帮助；总是，去安慰。 美国医生特鲁多美国医生特鲁多第四十三页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物只有敬畏生命只有敬畏生命(shngmng)(shngmng)，才能真正体会医生的使命，才能真正体会医生的使命谢谢谢谢(xi xie)(xi xie)(xi xie)(xi xie)参与！参与！第四十四页，共四十五页。肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物内容(nirng)总结2型糖尿病治疗的新靶点。此外，尚存在低血糖风险增加、体重增加、血糖控制不稳定等共性问题。正常糖耐量糖耐量受损。神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用。胃: 帮助(bngzh)调节胃排空。一般采取订书机式闭合器将胃从贲门下2处横行闭合，残胃的容积约80100。艾塞纳肽注射液适用于单用二甲双胍、磺脲类、胰岛素增敏剂，或以上药物联用不能有效控制血糖的2 型糖尿病患者。谢谢参与第四十五页，共四十五页。肠促胰素及其类似物
