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1、AL型系统性淀粉样变性的诊治任贵生2016-08-04梅奥诊所肾脏病理学会关于肾小球肾炎病理分类、诊断及报告共识定义由于淀粉样纤维（一种细胞外异常折叠蛋白）的聚集引起器官和组织损伤所导致的一类疾病，可以侵犯任何器官根据淀粉样纤维前体的不同，共有20余种亚型，其中14种可引起系统性病变淀粉样变性的分型性质性质分型分型浆细胞病AL型继发性疾病AA型遗传型ATTR型AApoA型AApoA型AFib型AGel型AL型淀粉样变性是临床最常见的系统性淀粉样变性：Mayo Clinic报道：经年龄和性别校正后的发病率为8.9/百万人/年；1999年英国国家卫生服务（NHS）部门委托国家淀粉样变性中心（NAC
2、）进行淀粉样变性流行病学调查，研究结果于2013年发表于British Journal of Haematology背景British Journal of Haematology, 2014;99(2),209-221. Haematologica, 2014;99(2),209-221. 背景指南的发表情况BCSHNCCN2012年专家共年专家共识识梅奥梅奥第一作者第一作者Julian D. GillmoreKenneth C AndersonRL ComenzoAngela Dispenzieri单位单位英国国家淀粉英国国家淀粉样变性中心样变性中心麻省总医院癌麻省总医院癌症中心症中心Tu
3、fts Medical Center梅奥临床中心梅奥临床中心发表文章发表文章2014，BJHNCCN网站网站每年更新每年更新2012，Leukemia 2015，Mayo Clin Proc影响因子影响因子5.110.16.26参考文献参考文献1844653202诊治思路1）怀疑淀粉样变性的可能2）明确淀粉样物质的存在3）进行淀粉样蛋白的分型4）评估受累范围和程度5）危险分层6）选择治疗方案7）评估血液学和器官反应怀疑淀粉样变性的可能临床表现心功能不全及心律失常，心电图广泛低电压，超声提示心室壁增厚蛋白尿及肾功能不全，严重肾功能衰竭时仍存在蛋白尿，慢性肾衰终末期肾脏体积也无缩小低血压，尤其是直
4、立性低血压手足麻木等肝功能异常，AKP升高，肝大明确淀粉样物质的存在进行淀粉样蛋白的分型免疫组化/荧光以抗原、抗体反应为基础操作简便、快捷成功率为65-87PickenMMNewinsightsintosystemicamyloidosis：theimportanceofdiagnosisofspecifictypeCurrOpinNephrolHypertens，2007，16(3)：196-203免疫组化/荧光基因检测有助于降低不典型患者的漏诊及误诊率质谱（MassSpectrometry，MS）Lasercapturemicrodissection（LMD）沈恺妮.利用激光显微切割联合质
5、谱蛋白质组学方法进行系统性淀粉样变性分型研究背景评估受累范围和程度由于出血的风险，不推荐进行多器官的活检。而应该通过一个部位的活检明确诊断，再通过非侵袭性的方法全面评估受累的范围和程度。JulianD.Gillmore.GuidelinesonthediagnosisandinvestigationofALamyloidosis.评估受累范围和程度检测指标检测指标意义意义血单特异性游离轻链评估疾病负荷免疫固定电泳图谱明确M蛋白情况骨穿（浆细胞比例）判断是否合并多发性骨髓瘤评估受累范围和程度受累器官受累器官检测项目检测项目目的目的心脏NT-PROBNP、PRO-BNP、TnT心电图心脏超声心脏M
6、RI心脏危险程度分级明确室间隔厚度及射血分数肾脏24小时尿蛋白定量血肌酐评估肾功能肝脏B超碱性磷酸酶观察肝脏大小肺胸部CT明确是否存在间质改变神经神经传导速率等评估是否存在神经受累评估受累范围和程度受累器官受累器官标准标准心脏心脏无其他原因，超声心动图示室间隔厚度12mm在没有肾功能不全和房颤的情况下，N端前脑钠肽39pmol/L肾脏肾脏尿蛋白0.5g/24h（非本周蛋白尿）肝脏肝脏肝脏最大直径15cm（排除心衰）碱性磷酸酶正常上限1.5倍神经神经周围神经病：对称性下肢感觉运动轴突性周围神经病自主神经病：胃排空障碍，假性梗阻，体位性低血压，与直接的器官浸润无关的排尿障碍胃肠道胃肠道活检证据肺肺
7、活检证据或影像学提示间质浸润软组织软组织巨舌，关节病，皮肤改变，活检证实的肌病或肌肉假性肥大，淋巴结病，腕管综合征Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18
8、-22 April 2004. Am J Hematol, 2005, 79(4): 319-328.评估受累范围和程度图a：AL型系统性淀粉样变性患者，淀粉样物质沉积于骨骼、肝脏和脾脏图b：AA型系统性淀粉样变性患者，淀粉样物质沉积于脾脏、肾脏和肾上腺血清淀粉样P成分(SerumamyloidPcomponent，SAP)存在于所有类型的淀粉样沉积物中，SAP扫描可以评估受累的范围和程度PhilipN.Hawkins.SerumamyloidPcomponentscintigraphyfordiagnosisandmonitoringamyloidosis.CurrentOpinioninN
9、ephrologyandHypertension2002,11:649-655危险分层对AL型系统性淀粉样变性患者而言，心脏受累的程度对预后的影响是最大的与超声心动图相比，心肌标志物的可重复性更佳，同时便于检查、费用较低，因此更适合用来对患者的预后进行评估有时候必须考虑到肾功能情况对心肌标志物的影响危险分层分层系统分层系统肌钙蛋白肌钙蛋白T(ng/mL)NT-proBNP(pg/mL)其它其它参数参数梅奥梅奥20040.035100mmHg3A期=NT-proBNP8500pg/mL且血压100mmHg；3B期=3A和3C期之外；3C期=NT-proBNP8500pg/mL且血压100mmHg
10、；梅奥梅奥20120.0251800dFLC180mg/L1期=均小于；2期=1个高于；3期=2个高于；4期=均高于梅奥梅奥2013移植纳移植纳入入标准标准0.065000高肌钙蛋白T的100天死亡率为25%-28%；高NT-proBNP的10月死亡率为25%梅奥梅奥2015移植纳移植纳入入标准标准0.06无此条如收缩压90mmHg，100天的TRM13%，1年的TRM为18%危险分层（Dispenzierietal.2004）Stage：N端前脑钠肽39pmol/L且肌钙蛋白T0.035ug/L。中位生存期为26.4个月Stage：N端前脑钠肽39pmol/L或肌钙蛋白T0.035ug/L。
11、中位生存期为10.5个月Stage：N端前脑钠肽39pmol/L且肌钙蛋白T0.035ug/L。中位生存期为3.5个月危险分层（Kumaretal.2012）NT-proBNP1,800pg/mL计为1分，反之为0分肌钙蛋白T0.025ng/mL计为1分，反之为0分差值轻链（疾病相关和无关的血轻链水平的差值，dFLC）180mg/L计为1分，反之为0分3个得分相加，总分0-3分对应分期为I-IV期，中位OS分别为94.1、40.3、14和5.8个月危险分层（李婷等，尚未发表）细胞遗传学与预后（MM）探针名称探针名称标记染色体标记染色体异常染色体异常染色体临床意义临床意义MM全套p5317del
12、17p预后较差：预后较差：p53缺失（24.7个月）1q21扩增（21.9个月）t(4;14)、t(14;16)异位（24.7个月）预后中等：预后中等：RB1缺失，D13S319缺失（42.3个月）预后较好：预后较好：t（11;14）（50.5个月）D13S31913del(13q14)GLPIGH14t(14q;v)RB113del(13q14)1q2111q21LSIIGH/CCND111；14t(11;14)LSIFGFR3/IGH4；14t(4;14)LSIIGH/MAF14；16t(14;16)Suzanne R,blood,2001细胞遗传学与预后（AL）Tilmann B,blo
13、od,2008细胞遗传学与预后（AL）Alan H.B,Haematologic,2009细胞遗传学与预后（AL）Bochtler T,Amyloid,2014细胞遗传学与预后（AL）细胞遗传学与预后（AL）WarsameR,BloodCancerJ,2015细胞遗传学与预后（AL）13号染色体的缺失预示更好的OR，但与OS无关，t(11,14)与OR和OS均无关，FISH异常的预后价值不明确治疗目标总体上讲，血液学缓解越好，就越可能达到器官缓解，总体生存期也越长。但是很多患者身体虚弱，而器官缓解可能很晚才能达到，部分患者在达到器官缓解前便已经死亡，因此治疗的收益可能会被部分抵消最新达成共识的
14、治疗目标是：在无严重的治疗相关毒性的前提下，至少达到VGPR（dFLC40mg/L）或dFLC至少降低90%KaufmanGP,DispenzieriA,GertzMA,etal.KineticsoforganresponseandsurvivalfollowingnormalizationoftheserumfreelightchainratioinALamyloidosis.AmJHematol,2015,90(3):181-186.临床试验只要条件允许，患者应于有条件的单位加入临床试验！治疗步骤ASCT的疗效和安全性在一项对患者的年龄、性别、病程、心脏功能、血肌酐、室间隔厚度、神经受累情
15、况和尿蛋白定量进行了配对的病例对照研究中，移植组与非移植组的1年、2年和4年的OS率分别为89%vs.71%，81%vs.55%和77%vs.41%。梅奥医疗中心进行了两项队列研究，第一项纳入1996-2009年间接受ASCT的患者（n=410），第二项纳入2009-2011年间接受ASCT的患者（n=89）。在第一项研究中，100天内的TRM为10.5%（43/410），而第二项研究中仅为1.1%（1/89）。Dispenzieri A, Lacy MQ, Kyle RA, et al. Eligibility for hematopoietic stem-cell transplantat
16、ion for primary systemic amyloidosis is a favorable prognostic factor for survival. J Clin Oncol, 2001, 19(14): 3350-3356.Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Refinement in patient selection to reduce treatment-related mortality from autologous stem cell transplantation in amyloidosis. Bone Marr
17、ow Transplant, 2013, 48(4): 557-561.适应征对年龄70岁，体能状态评分（ECOG）2，肌钙蛋白T206020Mel-Dex 401008058/13NRNR10.5Mel-IV-Dex611009244/11252717.5Mel-Dex 7005026/8NR172年66%免疫调节药物方案方案患者人数患者人数无前期用药无前期用药(%)2个器官个器官(%)OHR/CR(%)器官缓解率器官缓解率(%)中位随访时间中位随访时间(月月)总体生存率总体生存率/期期Thal 200-800 1663125/00NRNRThal/Dex3106148/02632NRTha
18、l 200-8001258670112NRThal 50-2001828500116NRCycl/Thal/Dex65c415074/2133182年77%Mel-Dex-Thal2286NR36/518281年20%LenDex 22435743/526172年50%LenDex 6965247/1621NRNRLenDex240NR38/04231年50%Len-Mel-Dex 261006258/2350192年81%Len-Mel-Dex25925058/88171年58%Len-Mel-Dex16695043/71343年70%PFS24个月Len-Cycl-Dex 2108662/
19、515383年50%PFS13个月Len-Cycl-Dex35695460/11293238个月PFS28个月Len-Cycl-Dex 37655455/822293年33%17个月Pom-Dex33065vs25282年95%vs2年69%Bor-Mel-Dex vs Mel-Dex35100NR76/NRNR141年86%3558/NRBor7004463(33)24524年67%Bor-Ritux-Dex10604078/00131年90%Bor-Mel-Dex17100NR94/56NR11NRBordex9419NR72/2530121年76%Bor+dex26696554/3112
20、15中位值19个月Bor-Mel-Dex vs Mel-Dex871005069/42NR263年58%8751/193年45%Bor-Cycl-Dex vs Thal-Ctx-Dex69100NR71/40NR131年65%6980/25251年67%Bor-Cycl-Dex17588294/71NR2121个月71%Bor-Cycl-Dex20100NR90/6546142年98%Bor-Cycl-Dex23074/22Bor-Cycl-Dex60100NR68/1732121年57%Bor-Cycl-Dex230100NR62/21NRNR2年67%Bor-Mel-泼尼泼尼松松19100
21、9084/374782年39%传统化疗方案马法兰+地塞米松是重要的一线选择（2级，B类推荐）马法兰+泼尼松不推荐作为一线疗法（4级，A-B类推荐）沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松作为一线疗法具有潜在价值（4级，B类推荐）不推荐沙利度胺+地塞米松作为一线治疗方案（5级，B类推荐）不推荐沙利度胺+马法兰+地塞米松作为一线治疗方案（2级，B类）新型免疫调节药物来那度胺+地塞米松不推荐作为一线疗法（3级，B类推荐）来那度胺+马法兰+地塞米松不推荐作为一线疗法，但体能状态良好的患者可能适用（3级，C类推荐）来那度胺+环磷酰胺+地塞米松不推荐作为一线疗法（3级，C类推荐）泊马度胺+地塞米松不推荐作为一线疗法（
22、5级，D类推荐）蛋白酶体抑制剂硼替佐米地塞米松可用于新确诊患者和复发患者，但尚未在伴有晚期心脏疾病的患者中系统地研究过安全性（4级，B类推荐）环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松可用于新确诊患者和复发患者，但尚未对该方案进行过系统研究（4级，B类推荐）硼替佐米+马法兰+地塞米松可用于新确诊患者和复发患者，但尚未对该方案进行过系统研究（4级，C类推荐）对症支持治疗心脏淀粉样变性患者往往具有典型的心脏舒张功能障碍的表现，使用受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可能会加重患者的病情。治疗应以利尿药为主，袢利尿剂+螺内酯联合治疗能达到最佳效果，但需注意监测电解质心脏淀粉样变性患者具有心内血
23、栓风险，一研究对AL型系统性淀粉样变性患者进行经食道超声心动图检查后，发现35%的患者存在心房血栓，多位于左右心耳。在这样的情况下应当考虑抗凝治疗，但同时需警惕出血的风险对于合并房颤的患者，建议使用胺碘酮，禁用地高辛。对于合并室性心动过速、室颤等恶性心律失常的患者，尚无确切方法可以预防他们的猝死FengD,SyedIS,MartinezM,etal.Intracardiacthrombosisandanticoagulationtherapyincardiacamyloidosis.Circulation,2009,119(18):2490-2497.对症支持治疗以肾病综合征为主的肾脏受累患者
24、的主要问题在于低蛋白血症造成的水肿及浆膜腔积液，心脏受累可能进一步加重这种情况，治疗以利尿剂为主对于终末期肾功能不全的患者，患者往往因为血压低而不能耐受透析，透析前使用米多君可以有所帮助对症支持治疗对于神经受累的患者，可使用阿米替林、去甲阿米替林、加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀进行对症支持治疗。包括利多卡因+氯胺酮+阿米替林组合在内的各种局部治疗也可能缓解病情对因腕管综合征造成神经病变的患者，腕管松解和腕管支撑是有效的治疗手段米多君或吡啶斯的明能够改善神经源性直立性低血压甲氧氯普胺可以促进胃排空SingerW,SandroniP,Opfer-GehrkingTL,etal.Pyridostigm
25、inetreatmenttrialinneurogenicorthostatichypotension.ArchNeurol,2006,63(4):513-518.器官移植对AL型系统性淀粉样变性患者进行器官移植存在争议。由于单克隆游离轻链存在于血液中，所以理论上淀粉样蛋白会沉积于移植的器官中。必须严格选择患者，并在器官移植前后尽可能地清除致病克隆，才可能取得比较理想的结局心脏移植的疗效参差不齐，轻链负荷低、仅有心脏受累、化疗有效的患者相对适合对于处于肾病末期的AL型系统性淀粉样变性患者，若拟行同种异体肾脏移植，患者应经过治疗达到血液学CR，最好是已进行过ASCT与遗传性淀粉样变性不同，极少对
26、AL型系统性淀粉样变性患者进行肝脏移植ASCT与肾移植黄湘华等总结了231例AL淀粉样变性的患者，47例患者在随访过程中接受透析治疗（41例血液透析，6例腹膜透析），其中37例患者死亡。平均肾脏存活时间49个月，1,2,3,5年肾脏存活率78,69,62,37%。接受透析治疗后的平均生存时间18个月。36.8%的患者在透析1年内死亡。ASCT与肾移植AL淀粉样变性-ESRD的一般治疗：透析（HD或PD）联合常规化疗（BD、TD、VAD方案等）最佳治疗方案是ASCT联合肾移植ASCT与肾移植ASCT与肾移植局部性AL型淀粉样变性的治疗局部性AL型淀粉样变性的最常见位置是呼吸道、生殖泌尿道和皮肤局
27、部性肺淀粉样变性可分为结节型、喉/支气管型。结节型淀粉样变性表现为单个或多个肺结节，这些结节不钙化，通常需切除才能排除恶性肿瘤的可能。支气管型淀粉样变性的常规治疗是激光切除并进行外照射治疗阻塞性输尿管膀胱淀粉样变性表现为血尿或尿梗阻，标准疗法是手术和二甲基亚砜滴注新的治疗手段血清淀粉样P成分(SerumamyloidPcomponent，SAP)穿透素蛋白家族的一员，人类由肝细胞分泌和代谢，进化中高度保守是钙依赖的配体结合蛋白，可以与DNA、染色质、所有类型的淀粉样纤维相结合可能与DNA、染色质的清除有关，也可能与固有免疫有关血清淀粉样P成分(SerumamyloidPcomponent，SA
28、P)PhilipN.Hawkins.SerumamyloidPcomponentscintigraphyfordiagnosisandmonitoringamyloidosis.CurrentOpinioninNephrologyandHypertension2002,11:649-655.CPHPC(R)-1-6-(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl-6-oxo-hexanoylpyrrolidine-2-carboxylicacidTargetedpharmacologicaldepletionofserumamyloidPcomponentfortreatmento
29、fhumanamyloidosis.NATURE.CPHPC与SAP不良反应无严重不良反应使用CPHPC可出现一过性头痛、恶心输入抗SAP抗体200mg时，出现一过性输液反应，12小时后出现轻度头痛、潮红、血压波动、恶心、腹泻等通过改变体位、延长给药时间、分次给药等方式即可缓解全身反应疗效疗效在3例通过123I-SAP闪烁扫描等其他方法证实肝脏淀粉样沉积物显著减少的患者中（8、9、13），可以观察到ECV大大减少没有观察到心脏、脾脏ECV的变化疗效一例通过宫颈淋巴结活检确诊淀粉样变性的患者（13），淋巴结直径从治疗前约5cm下降到了约1cm1例肝脏无受累的患者（12），治疗前后尿蛋白和肾功能无
30、变化，但123I-SAP闪烁扫描发现肾脏淀粉样沉积物减少疗效部分患者基线状态下肝酶升高，这样的患者中有5例在用药后发生C3的下降和CRP、SAA的上升，他们的肝酶在治疗后全部发生下降患者编号患者编号-GT（5-55）AKP（42-115）8123（98）9702（331）246（160）14132（96）局限1期临床试验最大剂量仅为13.1mg/kg机制AA型淀粉样变性动物模型中，相对于野生型的大鼠，抗SAP抗体在C3缺陷和C1q缺陷的大鼠中清除淀粉样沉积物的效果较差补体缺陷的大鼠接受治疗后残存的淀粉样沉积物较未接受治疗的大鼠更加“碎片化”抗体在C3缺陷的大鼠中所起的效果比在C1q缺陷的大鼠中
31、要差在使用氯膦酸二钠脂质体使巨噬细胞失去活性后，抗体无法发挥作用AntibodiestohumanserumamyloidPcomponenteliminatevisceralamyloiddeposits.NATURE.机制AntibodiestohumanserumamyloidPcomponenteliminatevisceralamyloiddeposits.NATURE.NCT01707264Phase1/2,OpenLabel,DoseEscalationStudyofNEOD001inSubjectsWithLightChain(AL)Amyloidosis2015美国临床肿瘤学
32、会（ASCO2015）NEOD001：靶向错误折叠蛋白的单克隆抗体推荐用法：24mg/kg/28d效果：14名可用于评估心脏标志物的患者中，50%达到心脏缓解标准；14名用于肾评估的患者中，43%达到肾缓解标准不良反应：27名患者接受209次输注，未发生死亡和药物相关严重不良反应，最常见的不良反应为疲劳、咳嗽和呼吸困难NCT02312206TheVITALAmyloidosisStudy,aGlobalPhase3,EfficacyandSafetyStudyofNEOD001inPatientsWithALAmyloidosis(VITAL)血液学反应标准缓解程度缓解程度标准标准CR轻链绝对
33、值及比值正常，血尿免疫固定电泳阴性VGPRdFLC下降至40mg/LPRdFLC下降超过50%无反应无反应未达到PR进展进展若达到CR，可检测到M蛋白或轻链比值异常（轻链绝对值必须翻倍）若达到PR，血M蛋白增加50%至0.5g/dl或尿M蛋白增加50%至200mg/d（必须出现可见的峰）轻链增加50%至100mg/LComenzo et al.(2012) Consensus guidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemic light-chain (AL) amyloidosis. Leukemia
34、, 26, 23172325.器官反应标准器官器官缓解缓解进展进展心脏心脏N端前脑钠肽下降（基线状态77pmol/L的患者，比例下降30%，绝对值下降35poml/L）或心功能改善（基线状态NYHA3级或4级的患者，下降2级）N端前脑钠肽上升30%，绝对值上升35pmol/L（不适用于肾功能进行性恶化的患者）或肌钙蛋白提高33%或射血分数下降10%肾脏肾脏尿蛋白定量下降50%，绝对值至少下降0.5g/d（治疗前尿蛋白定量0.5g/d）与基线状态相比，肌酐和肌酐清除率的恶化不超过25%尿蛋白定量增加50%（至少1g/d）至1g/d或血肌酐或肌酐清除率的恶化25%肝脏肝脏异常的碱性磷酸酶下降50%肝脏减小2cm碱性磷酸酶在最低值的基础上升高50%外周神经系外周神经系统统肌电图神经传导速率改善（罕见）肌电图或神经传导速率提示进展性的神经病变
