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1、计算机辅助药物分子设计计算机辅助药物分子设计计算机辅助分子设计是以计算机作为操计算机辅助分子设计是以计算机作为操作界面和辅助手段，利用计算化学、分作界面和辅助手段，利用计算化学、分子模拟和数理统计方法，构建具有预期子模拟和数理统计方法，构建具有预期药理活性的分子结构药理活性的分子结构 计算方法：分子力学、分子动力学和量计算方法：分子力学、分子动力学和量子化学计算方法子化学计算方法分子图形显示：三维结构分子图形显示：三维结构计算机辅助药物分子设计 基于小分子结构的分子设计-间接方法 二维定量构效关系 三维定量构效关系 基于药效团的分子设计 基于大分子结构的分子设计-直接方法 数据库搜寻分子设计
2、全新分子设计间接设计法和直接设计法间接设计法和直接设计法 间接设计法：是从研究一系列药物分子对同一间接设计法：是从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发，比较它们的结构变化与生物受体的活性出发，比较它们的结构变化与生物活性之间的关系，找到对该受体能发生结合并活性之间的关系，找到对该受体能发生结合并产生活性的最普遍的结构因素，在计算机辅助产生活性的最普遍的结构因素，在计算机辅助下，设计新的活性分子。下，设计新的活性分子。 直接设计法：根据受体三维结构设计药物分子，直接设计法：根据受体三维结构设计药物分子，将生物大分子的三维结构（将生物大分子的三维结构（X-线晶体衍射、二线晶体衍射、二维核磁共振或
3、同源蛋白构建法）在计算机上模维核磁共振或同源蛋白构建法）在计算机上模拟再现，设计是以互补性为设计为依据的。拟再现，设计是以互补性为设计为依据的。2D-QSAR-Hansch-藤田分析藤田分析lg 1/C = a lg P b (lg P)2 + m + nEs + Cn（样本数） r2 (相关系数) s（标准偏差）二维定量构效关系(2D-QSAR) Quantitative Structure-Activity Relationship Hansch-藤田分析：用于先导物优化 物理化学参数表征化合物的整体性质和基团的电性、立体性和疏水性 作用机理相同 化合物骨架相同 用统计学方法筛选和确定参数
4、及其权重 揭示作用机理预测未知化合物的活性三维定量构效关系三维定量构效关系(CoMFA)CoMFA 要点 生成三维结构-构象的能量最低化 分子叠合位点的确定 探针的选择 偏最小二乘法 等势图表示电性和立体性势能分布对活性的影响基于药效团的分子设计 化合物产生特定药理活性所必需的化学特征及其在空间的分布：性质、距离 正电荷、负电荷、氢键给体和接受体、疏水中心、芳环质心 受体结构未知时，从一组活性化合物导出药效团 用程序在三维数据库中搜寻，比对符合药效团的分子药效团产生药效团产生:由已知化合物出发由已知化合物出发Zamifenacin : M3受体拮抗剂受体拮抗剂M3受体拮抗剂受体拮抗剂M1受体激
5、动剂受体激动剂, M3受体拮抗受体拮抗剂剂M1受体激动剂受体激动剂, M3受体拮抗剂受体拮抗剂药效团建立药效团建立:用用DISCO程序产生程序产生药效团模型药效团模型I药效团模型药效团模型II新新化合物搜寻化合物搜寻:用用UNITY程序程序-log IC50(mole/L)HIV蛋白酶抑制剂的药效团HIV蛋白酶抑制剂用上述药效团模型作为提问符从数据库中搜寻出2368个苗头分子，考虑到分子的多样性和疏水性对结合的重要贡献，从中选择出50种化合物进行体外筛选，发现一些化合物有较强的抑制活性，下面化合物的IC50分别为0.32，0.75，2.0M 化学信息学化学信息的组织、管理、检索和适用 组织管理
6、形式：数据库 MDL系统、Beilstein系统、CA系统 分子结构的编码、描述和三维结构的构建化学信息的加工和处理计算组合化学分子的物理化学性质的预测结构信息：蛋白质三维数据库 结构信息主要来自结构信息主要来自X-线晶体衍射（固态）和核磁共振线晶体衍射（固态）和核磁共振的（液态）测定，的（液态）测定，X-线衍射尚不能解析膜蛋白的结构。线衍射尚不能解析膜蛋白的结构。电子衍射（电子衍射（electron diffraction）可对膜蛋白的结构提可对膜蛋白的结构提供较低分辨率的信息。供较低分辨率的信息。 如果没有蛋白三维结构的实验数据，可通过同源模建如果没有蛋白三维结构的实验数据，可通过同源模建
7、（homology）方法建立蛋白质的三维结构。同源蛋白方法建立蛋白质的三维结构。同源蛋白的氨基酸序列具有相似性，预示它们之间有相似的三的氨基酸序列具有相似性，预示它们之间有相似的三维空间结构，因为残基序列的较小改变不会引起构象维空间结构，因为残基序列的较小改变不会引起构象的显著变化。进行蛋白质同源模建时，序列的同源性的显著变化。进行蛋白质同源模建时，序列的同源性应在应在40%以上。以上。蛋白质三维结构数据库最重要的是蛋白质三维结构数据库最重要的是Brookhaven蛋白数蛋白数据库据库(Brookhaven Protein Databank, PDB)，库中每个库中每个条目包括以下内容：正文、
8、氨基酸序列、二级结构和条目包括以下内容：正文、氨基酸序列、二级结构和原子三维坐标。其中大多数蛋白质具有完全的三维坐原子三维坐标。其中大多数蛋白质具有完全的三维坐标，有些蛋白质只有骨架坐标，库中有近标，有些蛋白质只有骨架坐标，库中有近3000个蛋白个蛋白质三维结构质三维结构 。结构信息：小分子数据库小小分分子子化化合合物物的的三三维维结结构构主主要要存存于于剑剑桥桥数数据据库库（Cambridge Structure Databank, CSD）中中，大大都都是是用用X-线线或或中中子子衍衍射射方方法法测测定定的的有有机机化化合合物物、有有机机金金属属化化合合物物或或有有机机配配体体与与金金属属
9、生生成成的的复复合合物物结结构构，至至少少已已有有15万万个个化化合合物物，其其中中绝绝大大多多数数具具有有三三维维结结构构的的原原子子坐坐标标。在在CSD中中每每一一个个条条目目包包含含有有三三种种信信息息：(1)正正文文：包包括括化化合合物物名名称称，作作者者，参参考考文文献献，晶晶胞胞大大小小和和空空间间群群等等；(2)连连接接性性：包包括括二二维维化化学学结结构构式式和和化化学学连连接接表表，如如元元素素符符号号，键键型型和和表表面面电电荷荷等等；(3)三三维维结结构构：包包括括原原子子坐坐标标、晶晶胞胞参参数数、空空间间群群对对称称性性、共共价价键键半半径径以以及及由由这这些些半半径
10、径构构成成的结晶连接性等的结晶连接性等 结构信息：小分子数据库由二维库生成三维库由二维库生成三维库法人库是公司或单位自己制备和累积的化合物法人库是公司或单位自己制备和累积的化合物库。这些库起初是按照硬拷贝形式登录，以后库。这些库起初是按照硬拷贝形式登录，以后转换为电子输入和表达形式，包括化学拓扑结转换为电子输入和表达形式，包括化学拓扑结构（构（chemical topology）、）、键型（键型（bond type）和手性（和手性（chirality）等，由于这类库是由药物等，由于这类库是由药物化学家和药理学家长期研究和积累的结果，库化学家和药理学家长期研究和积累的结果，库中既实际存放有化合物
11、样品，也有生物学数据，中既实际存放有化合物样品，也有生物学数据，因此对于药物分子设计的用途是很大的。因此对于药物分子设计的用途是很大的。 基于受体结构的分子设计 是一种理念和方法，以受体结构为出发点，是一种理念和方法，以受体结构为出发点，应用计算机技术，探索设计新药的普遍原应用计算机技术，探索设计新药的普遍原理，从而有别于传统药物化学的简单模拟理，从而有别于传统药物化学的简单模拟或合成化学家的思辨方式。它是根据生物或合成化学家的思辨方式。它是根据生物大分子的三维结构大分子的三维结构“生长生长”出与结合位点出与结合位点相适配的小分子结构，这种方法又称做全相适配的小分子结构，这种方法又称做全新分子
12、设计（新分子设计（de novo drug design）；）；或者或者用分子对接用分子对接(DOCK)的方法在数据库中搜的方法在数据库中搜寻出与结合位点相适配的分子。寻出与结合位点相适配的分子。 基于受体结构的分子设计依据基于受体结构的分子设计依据和要点和要点 受体所识别的不是配体的整个化学结构或原子受体所识别的不是配体的整个化学结构或原子位置。受体与配体的分子识别，涉及分子间作位置。受体与配体的分子识别，涉及分子间作用力。配体（或药物）的亚结构的物理化学性用力。配体（或药物）的亚结构的物理化学性质及其在空间的分布，是分子间相互作用的必质及其在空间的分布，是分子间相互作用的必要条件。这些性质
13、以及分子间的接触表面，应要条件。这些性质以及分子间的接触表面，应当是互补性的，其中氢键的形成是分子识别的当是互补性的，其中氢键的形成是分子识别的重要因素，因为氢键具有方向性，并在一定的重要因素，因为氢键具有方向性，并在一定的距离内发生作用。静电引力与氢键作用不同，距离内发生作用。静电引力与氢键作用不同，它没有方向性，而且是长程作用它没有方向性，而且是长程作用 基于受体结构的分子设计依据基于受体结构的分子设计依据和要点和要点具有完全不同化学结构的药物可与受体具有完全不同化学结构的药物可与受体的同一部位相结合。许多实例证明，具的同一部位相结合。许多实例证明，具有不同结构类型的化合物，可与同一酶有不
14、同结构类型的化合物，可与同一酶或受体发生竞争性结合作用，这已用放或受体发生竞争性结合作用，这已用放射性同位素标记配体结合实验得到证实。射性同位素标记配体结合实验得到证实。 基于受体结构的分子设计依据基于受体结构的分子设计依据和要点（举例）和要点（举例）基于受体结构的分子设计依据基于受体结构的分子设计依据和要点和要点上述三对化合物的类型不同，但它们的上述三对化合物的类型不同，但它们的三维结构形状和物理化学性质如氢键的三维结构形状和物理化学性质如氢键的形成，电性分布以及疏水作用等是相似形成，电性分布以及疏水作用等是相似或相同的，因而在形状与性质上与受体或相同的，因而在形状与性质上与受体结合部位有互
15、补性结合部位有互补性 基于结构的分子设计基于结构的分子设计（structure-based drug design） 通常可分两种方法：三维结构数通常可分两种方法：三维结构数据库搜寻法和全新设计法。据库搜寻法和全新设计法。 基于数据库搜寻的分子设计基于数据库搜寻的分子设计 在基于受体结构的分子设计中，用数据在基于受体结构的分子设计中，用数据库搜寻方法发现先导化合物是最常用的库搜寻方法发现先导化合物是最常用的技术，其中分子对接（技术，其中分子对接（DOCK）是一种是一种重要的方法。分子对接是通过模拟药物重要的方法。分子对接是通过模拟药物分子与受体结合部位相互作用并评价结分子与受体结合部位相互作用
16、并评价结合的优劣来进行药物分子设计的。合的优劣来进行药物分子设计的。 分子对接分子对接 药物或配体分子与受体的结合是个复杂药物或配体分子与受体的结合是个复杂过程，包括受体与配体分子的去溶剂化，过程，包括受体与配体分子的去溶剂化，构象的变化和两者之间的相互作用等。构象的变化和两者之间的相互作用等。药物与受体的结合强度取决于结合的自药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化（由能变化（G结合结合），结合的自由能变化），结合的自由能变化与药物与药物-受体复合物的离解常数的对数成受体复合物的离解常数的对数成线性关系：线性关系： G结合结合 -2.303 R T log Ki 分子对接分子对接分子对接包
17、括以下步骤：分子对接包括以下步骤：确定受体三维结构数据；确定受体三维结构数据；定义配体与受体结合的几何形状；定义配体与受体结合的几何形状；确定评分系统，评价结合作用的强弱优确定评分系统，评价结合作用的强弱优劣；劣；分子对接；分子对接；结果分析与处理结果分析与处理 用用DOCK程程序序中中的的SPHGEN模模块块，将将受受体体表表面面上上所所存存在在的的凹凹陷陷部部分分用用球球填填充充，形形成成“负负片片”，然然后后通通过过知知识识和和经经验验选选定定可可能能的的结结合合区区域域。无无论论从从复复合合物物结结构构或或者者估估计计出出的的结结合合位位点点，都都要要通通过过形形成成负片来勾勒出结合部
18、位的三维结构。负片来勾勒出结合部位的三维结构。 分子对接分子对接基基于于受受体体结结构构的的全全新新药药物物设设计计对接与评分对接与评分分分子子对对接接的的评评分分系系统统用用来来评评定定配配体体与与受受体体相相互互作作用用的的优优劣劣，高高分分值值作作为为入入选选化化合合物物，低低分分值值不予入选。评分系统分三种：不予入选。评分系统分三种：一一是是判判断断配配体体与与受受体体活活性性部部位位几几何何形形状状的的匹匹配配情况，通常用情况，通常用Contact模块实现；模块实现；二二是是与与受受体体活活性性部部位位的的电电性性作作用用的的匹匹配配，用用Delphi模块计算；模块计算；三三是是计计
19、算算配配体体与与受受体体的的相相互互作作用用自自由由能能的的变变化化，用用Force Field模模块块计计算算，能能量量越越低低，表表示示匹匹配配越好。越好。后处理后处理对对接接操操作作的的后后处处理理是是按按照照得得分分的的大大小小进进行行整整理理，如如果果得得分分函函数数可可靠靠、而而且且对对接接操操作作合合理理，则则得得分分最最高高的的化化合合物物甚甚至至不不必必进进一一步步计计算算验验证证，可可直直接接进进行行生生物物学学评评价价。但但在在实实际际操操作作中中往往往往需需要要对对前前300个个高高得得分分的的化化合合物物用用分分子子图图形形表表示示出出来来，由由药药物物化化学学家家对
20、对化化合合物物逐逐个个甄甄别别，内内容容包包括括配配体体的的构构象象、配配体体如如何何对对接接到到受受体体结结合合部部位位，配配体体与与受受体体之之间间有有什什么么样样的的相相互互作作用用，以以及及配配体体的的化化合合物物类类型型等等。在在化化学学上上，要要判判断断分分子子的的溶溶解解性性、化化学学稳稳定定性性、代代谢谢稳稳定定性性、潜潜在在毒毒性性以以及及合合成成的的难难易易程程度度等等。药药物物化化学学家家的的知知识积累、经验和直觉对这种干预是非常重要的识积累、经验和直觉对这种干预是非常重要的。 数据库搜寻数据库搜寻 DesJarlais 等设计等设计HIV-1蛋白酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，
21、用分子对接在剑桥晶体库进行搜寻，找用分子对接在剑桥晶体库进行搜寻，找到高评分的氟哌啶醇到高评分的氟哌啶醇(Haloperidol)及其及其类似物羟哌啶醇类似物羟哌啶醇(Hydroxyperidol)，它它们能够很好地结合于腔穴中。后经试验们能够很好地结合于腔穴中。后经试验证明，这两个抗抑郁药对证明，这两个抗抑郁药对HIV-1和和HIV-2蛋白酶有强效抑制作用蛋白酶有强效抑制作用全新药物分子设计全新药物分子设计 基基本本原原理理：以以配配体体与与受受体体活活性性中中心心的的表表面面及及它它们们之之间间重重要要基基团团的的相相互互作作用用作作为为产产生生配配体体分分子子的的根根据据。配配体体分分子
22、子在在受受体体活活性性部部位位的的定定位位，是是其其原原子子或或基基团团与与受受体体的的重重要要基基团团相相结结合合。配配体体的的结结合合点点一一旦旦确确定定后后，设设计计产产生生结结构构的的原原子子或或基基团团应应对对应应于于受受体体的的结结合合点点，并并且且与与受受体体活活性性部部位位的的形形状状和和功功能能基基分分布布呈呈互互补补性性。由由于于产产生生的的分分子子不不限限于于已已存存在在化化合合物物，也也不不限限于于配配体体的的类类似似物物，因因而而会会有有新新型型和和完完全全新新颖颖的的结结构构。此此外外，根根据据限限制制的的程程度度，可可以以产产生生数数量量不不同同的的先先导导结结构
23、构。这这样样，凡凡是是能能够够与与受受体体部部位位结结合合的的分分子都可能生成，因而可满足分子多样性的要求。子都可能生成，因而可满足分子多样性的要求。全新分子设计的程式全新分子设计的程式确定相互作用位点；确定相互作用位点；产生新结构；产生新结构；对产生的结构打分、分级和分类。对产生的结构打分、分级和分类。实实际际操操作作中中结结构构随随着着生生成成，随随着着打打分分，并只保留高分值的结构。并只保留高分值的结构。基于受体结构的分子设计基于受体结构的分子设计基于受体结构的组合化学库的设计虚虚 拟拟 筛筛 选选在数据库筛选中，同时评价化合物的药代动力在数据库筛选中，同时评价化合物的药代动力学行为，毒理学性质，物理化学性质，以及与学行为，毒理学性质，物理化学性质，以及与受体蛋白的结合作用等。这样苗头（受体蛋白的结合作用等。这样苗头（hits）的的化合物，会更近于药物。化合物，会更近于药物。用计算机进行的结构筛选，类似于将数据库中用计算机进行的结构筛选，类似于将数据库中大量的化合物进行选择性大量的化合物进行选择性“过滤过滤”，通过对物，通过对物化性质、吸收分布代谢排泄、毒理性质等性质化性质、吸收分布代谢排泄、毒理性质等性质的层层的层层“滤片滤片”，将不适于药用的化合物，在，将不适于药用的化合物，在早期阶段被排除在研究考虑的范围之外。早期阶段被排除在研究考虑的范围之外。
