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1、提纲提纲一、前言二、原料药的质量控制三、对照品四、包装材料与容器五、稳定性一、前言质量源于设计！过程决定质量！检验揭示品质！ICH Q6A、Q1A药品质量工艺研究结构研究质量标准包材选择贮藏条件有效期确定二、原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法验证3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.13.2.S.4.1质量标准质量标准基本内容按列表方式提供质量标准，如放行标准与货架前标准的方法、限度不同，应分别进行说明检查项目检查项目方法（编号）方法（编号） 放行标准限放行标准限度
2、度货架期标准货架期标准限度限度性状鉴别有关物质残留溶剂 含量3.2.S.4.1质量标准技术要求药品质量的动态管理放行标准与货架期标准为确保产品效期内均符合法定标准规定限度，根据稳定性考察情况，放行时对易变化项目提出更高的要求（放行标准要求高于货架期标准）原料药与制剂的对接同一原料药可根据各制剂不同特点设置不同的针对性控制要求注射、口服、外用 有关物质、晶型、粒度 质控水平不得低于国内外同（类）品种法定标准CTD表格格式与ChP标准格式需同时提交CFDA审定颁布ChP格式标准，需在CDE网站提交已知杂质结构、名称、典型图谱等附于标准后，必要时后附起始物料、关键中间体3.2.S.4.1质量标准案例
3、：埃索美拉唑钠质量标准（链接P99）分析：项目设置较为齐全，基本考虑了本品结构特点、生产工艺实际以及临床应用。一般检查项目：重金属、炽灼残渣为常规检查方法和限度与本品相关的比旋度等为常规检查方法，限度与理论值、文献报道值相同或接近本品放行与货架期标准相同，稳定性考察仅为12月数据，需进一步结合考察结果有变化的项目，分析是否制定更为严谨的放行标准。3.2.S.4.2分析方法基本内容质量标准中各项目的具体检测方法。质量和稳定性研究中使用但未订入质量标准的方法SOP格式的分析方法，体现相关实验操作要素，细化、具体3.2.S.4.2分析方法技术要求对检测操作的规程和关键点加以细化和具体化，形成SOP文
4、件，确保分析结果的准确、可靠、可重现标准化规范化检验操作可靠检测结果的保障质量标准的SOP检验操作标准化理念的体现分析方法选择的一般原则常规通用检测项目采用国家药典附录收载的通用方法（eg.水分、干燥失重、重金属）分析方法应尽量简便、快捷、先进（eg.组分单一纯度高的抗生素尽量采用理化方法测定含量，少用微生物检定法）检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法3.2.S.4.2分析方法技术要求分析方法选择的一般原则针对检测项目不同特点，选择适宜的检测方法鉴别：用理化或生物学方法证明已知药品的真伪，不是对未知物进行确认（一般情况下，化学法或/和光谱法+色谱法+盐基或酸根鉴别）杂质检查：专属性强、
5、灵敏度高、准确性好具有分离分析特点的色谱法（HPLC、GC）3.2.S.4.2分析方法案例：埃索美拉唑钠分析方法（链接P100P114）分析：根据不同的杂质结构特点，采用了相应适宜的分析方法，监控了各潜在杂质清洗描述了重要质控方法的要素以及关键控制点，规范化了相应检验操作：仪器、试剂、设备、实验条件、计算公式、判定标准对研究中使用但未订入质量标准中的分析方法也进行了相应的说明？盐酸直接滴定能否反映主体结构的含量还需进一步验证？有关物质、残留溶剂中建议给出杂质典型代表性图谱？分析方法建议按技术文件统一编号，并体现建立日期、版本、密级、起草人、复核人便于管理和溯源3.2.S.4.3分析方法的验证基
6、本内容涵盖内容：方法学研究与验证验证依据：相关指导原则、ChP附录 结果呈现：方法、数据、表格、图谱 3.2.S.4.3分析方法的验证技术要求方法研究建立说明方法来源、方法选择、优化的建立思路、过程采用方法如系文献（药典）方法的修改，说明充分依据文献方法缺陷、本品杂质谱出现了不同与国内外药典同（类）分析方法进行效能和优势的试验对比或对比论证对相同多批样品检测结果的对比差异及分析提供对比研究的支持性数据、表格及图谱对比分析、说明或相关论证证明方法的优势3.2.S.4.3分析方法的验证n杂质分析方法研究建立过程中的几点考虑pRP-HPLC&UV组合的局限性（极性差异、紫外吸收差异）p重视梯度洗脱在
7、杂质研究中的作用p科学分析检测方法的针对性和通用性客观看待文献方法的“缺憾”，慎思新建方法的“优势”p科学评估检测波长的针对性（主药化合物、杂质、DAD技术）3.2.S.4.3分析方法的验证方法学验证目的通过设计并实施科学合理的试验，证明采用的方法适合于相应检测得要求一般原则n原则上各检测项目的分析方法均需要进行方法学验证。n方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。n同一分析方法用于不同检测项目有不同的验证要求n验证项目和内容包括专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性等3.2.S.4.3分析方法的验证技术要求方法学验证n专属性鉴别：应确
8、证被分析物符合其特征，证明能与可能的共存物或结构相似的化合物区分杂质检查：混合杂质、强制降解、空白溶剂的典型图谱并标注；考察最难分离物质对的分离度，杂质与主成分的分离度；多方法互补含量测定：杂质或辅料加入试验；强制降解试验；峰纯度；与其他经验证的方法对比、峰纯度3.2.S.4.3分析方法的验证技术要求方法学验证n线性与范围至少5个供试液浓度，呈现相关系数、截距、斜率、剩余方差以及数据图表等含量测定：测试浓度的80%120%或更宽制剂含量均匀度：测试浓度的70%130%或更宽溶出度：限度的20%；或下限的-20%至上限的+20%释放度：0110%杂质：定量限（报告限）至标准限度的120%3.2.
9、S.4.3分析方法的验证：技术要求方法学验证n灵敏度：检测限与定量限HPLC常用信噪比法（S/N）检测中调节仪器积分阈值影响大与检测波长（检测器类型）以及流动相组成密切相关对已知有异常功效、毒性的或有意外药理作用的杂质，其检测限和定量限应与该杂质必须被限制的水平相当3.2.S.4.3分析方法的验证技术要求方法学验证n准确度已知杂质：回收率（定量限至标准限度的120%）、根据精密度、专属性、线性推断未知杂质：与另一成熟方法对比，质量平衡原料粗略判定、几种不同色谱系统或测定原理方法的测定结果对比含量：原料药标准物质法、推断、与已建立准确度的另一方法结果比较、加样回收（多组分原料）制剂回收率、加样回
10、收率、与已建立准确度的另一方法结果比较3.2.S.4.3分析方法的验证技术要求方法学验证n精密度规定测试条件下，同一均一样品经多次取样所得结果之间的接近程度，一般以SD、RSD和置信区间呈现重复性（含量RSD2.0%，杂质RSD15%）、中间精密度（含量RSD2.0%，杂质RSD20%）、重现性（标准化分析方法时需要）n耐用性测定条件微小变化时测定结果影响程度，方法转移极为重要系统适应性考察，如对色谱条件要求苛刻时，规定临界分离物质对试验3.2.S.4.3分析方法的验证技术要求校正因子：加校正因子的主成分自身对照法（严格方便准确）n校正因子测定在杂质、主成分结构准确量值准确的前提下，用经优化、
11、验证、确定的方法选用单点、三点、标准曲线法进行测定f=AsWi/AiWsn校正因子的验证溯源验证：量值及传递的准确性测定方法验证：与标准方法一致终点验证：同批样品用对照品外标法、校正因子法、自身对照法测定结果进行比较n校正因子的使用评估是否需要校正，能否校准（0.91.1之间、0.91.1之外、0.25.0之外）作为常数，固化于质量标准中，长期使用3.2.S.4.3分析方法验证案例：埃索美拉唑钠分析方法验证（链接P114P184）分析：n有关物质验证项目比较齐全，针对性较强，验证思路基本符合指导原则要求。结合本品具体工艺分析了可能引入的副产物、中间体等各种工艺杂质，并根据本品结构和工艺特点，分
12、析可能的降解途径及降解产物，采用相应的杂质化合物进行系统的方法学验证。结合PDA信息、物料平衡分析，说明了检测波长对各杂质的适用性。典型图谱未能清晰显示主成分及各潜在杂质的分离情况。耐用性试验表明，不同品牌C18柱及柱温，对杂质分离的影响显著，但未进一步考察该因素对各潜在杂质的分离、检出效果。回收率试验的试验浓度应位于定量限至限度的120%。3.2.S.4.3分析方法验证案例：埃索美拉唑钠分析方法验证（链接P114P184）分析：n对映体验证项目比较齐全，验证思路基本符合指导原则要求。回收率试验的试验浓度应位于定量限至限度的120%。缺失方法学建立研究内容n含量测定验证项目比较齐全，验证思路基
13、本符合指导原则要求。滴定法的验证尚需给出滴定度的推导过程。两种测定方法对相同多批样品测定结果的差异及分析。盐酸直接滴定能否真实反映主体结构的含量，钠盐成盐不足等样品是否会影响测定结果需要相应理论分析及特定的针对性样品测定数据进行论证、说明。n残留溶剂验证项目比较齐全，验证思路基本符合指导原则要求。回收率试验的试验浓度应位于定量限至限度的120%。作为注射级原料药，甲苯中的苯残留也需要研究控制。3.2.S.4.4批检验报告基本内容：提供不少于3批连续生产样品的检验报告，支持工艺波动性、方法重现性、限度可行性技术要求检测项目、方法与限度应与3.2.S.4.1及3.2.S.4.2对应一致样品应能够代
14、表上市产品的真实质量情况必要时根据报告中的数量，论证说明工艺分析方法、标准限度的可行性、合理性3.2.S.4.4批检验报告案例：埃索美拉唑钠批检验报告（链接P185-P190）分析：报告项目比较齐全，连续生产的三批样品，注明了批规模、生产日期等信息。可结合提供该项目设置的目的，从样品生产场所、所用工艺、批规模、检测数据等角度，论述说明工艺成熟度、可行性、波动性、分析方法重现性、限度依据等，可体现在信息汇总表中。3.2.S.4.5质量标准制定依据基本内容标准起草说明：项目设置的全面性、针对性；检测方法的科学性、可行性；限度制定的依据和合理性。（动态控制、放行标准、货架期标准）产品质量信息：逐项说
15、明质量研究资料显示的产品质量情况，包括与上市产品进行的质量对比研究资料以及结果标准质控水平评估：与国家标准、ICH成员国药典同品种标准比较，说明拟定标准的质控水平安全有效性、先进性、质控针对性、质量可控性3.2.S.4.5质量标准制定依据：技术要求详细说明研究样品信息：研制品批数、批号、批产量；原研对照药品来源、批号、生产日期质控水平不低于国内外同（类）品种法定标准（ChP2010、USP35、BP2013/EP、最新注册标准）标准项目设置（常规项目、互补性、API与制剂关联性、先进性、对比研究）标准限度确定做到有依据、慎重考虑、强制约束（安全有效、药典标准、质量对比、数据积累、合理波动范围）
16、标准制定关注杂质控制的系统性与针对性；系统适用性试验3.2.S.4.5质量标准制定依据案例：埃索美拉唑钠分析方法验证（链接P191-P194）分析：主要从样品检测结果的角度，对各项目限度制定依据进行了说明，进行了简要说明。尚应从项目设置、分析方法和限度三个方面说明、论述质量标准制定的依据。建议积累数据，进一步说明反应诱导剂（2R，3R）-1,4,4-四苯基丁四醇残留量检查是否订入质量标准。建议进一步论证枯烯醇限度的合理性。样品信息缺失：批产量、产地，能否代表商业化产品质量特征。有关物质、含量等重要质量特征缺失动态考察数据，是否有必要在放行标准中提出更高要求。未与原研对照药或其制剂进行对比研究，
17、作为仿制药，未全面评估其质量及控制是否与原研品“一致”或“等同”。建议结合同品种质量控制情况，评估拟定标准的质控水平。3.2.S.5对照品基本内容药典对照品应说明来源并提供说明书与批号自制对照品应提供详细的制备工艺、结构确证、含量和纯度标定过程技术要求基准物质量值传递和溯源、保持药物物质基础的恒定化学对照品赋值原理：质量平衡法（首批）、量值传递法（仿制研发）3.2.S.5对照品基本内容药典对照品应说明来源并提供说明书与批号自制对照品应提供详细的制备工艺、结构确证、含量和纯度标定过程技术要求基准物质量值传递和溯源、保持药物物质基础的恒定化学对照品赋值原理：质量平衡法（首批）、量值传递法（仿制研发
18、）3.2.S.5对照品3.2.S.5对照品自制标准物质需提供的相关信息对照品类对照品类型型基本信息基本信息用途用途来源信息来源信息结构结构赋值信息赋值信息通用名、结构式、分子式、分子量、化学名用途、贮藏条件工艺路线及流程图、相关反应条件UV、IR、NMR、MS等各杂质含量、主成分含量测定主成分对照品+与API一致时，-与API一致时，-+杂质对照品+，杂质成分含量混合对照品（定位）+，各杂质信息+，定位具体方法+，各杂质信息+，各杂质信息3.2.S.6包装材料和容器考虑要点：适用性：不同的临床用途；本身工艺条件保护性：确保活性物质或制剂的质量稳定安全性：材料本身安全性；塑料的生物安全性、玻璃内
19、表面耐受性相容性风险评估：制剂特点、材料特性、给药途径提取试验：与供应商沟通获得相应提取物信息迁移试验：通过长期或加速稳定性试验，获得提取物、浸出物信息吸附试验：针对包装容器，通过长期或加速考察，监测活性成分及辅料含量合规性：符合药用要求；获得注册证3.2.S.6包装材料和容器案例：埃索美拉唑钠包装材料和容器（链接P201-P206）分析：选用的是原料药常用的包装材料，提供了来源、注册证、质量标准、检验报告等文件。稳定性研究结果支持包材的选择。不足：注册证已过有效期；注册证、质量标准、检验报告等文件建议作为附件。3.2.S.7稳定性稳定性研究技术指导原则（修订征求意见稿）修订指导思想参照ICH
20、（Q1A、Q1B）及FDA（仿制药）稳定性指导原则对2005年SFDA发布的化学药物稳定性研究技术指导原则进行了修订，从技术上与之协调统一配合CTD，从研究注册上均与之匹配更科学，研发结果与实际生产情况相符注册要求统一，方便国内研发国际注册3.2.S.7稳定性稳定性研究技术指导原则（修订征求意见稿）修订主要内容n光稳定性试验修订前：4500Lux500Lux/放置10天，取样点为第5、10天修订后：总照度不低于1.2106Lux.hr,近紫外能量不低于200W.hr/m2；应完全暴露进行光稳定性试验；必要时，可直接包装进行试验；如再必要，可以上市包装进行试验直到结果证明其包装能足以抵御光照为止
21、。建议试验时同时考察先校验光照试验箱的光照强度，再根据总照度进行换算。1.2106Lux.hr/4500Lux/24hr=11.1天1.2106Lux.hr/5000Lux/24hr=10天3.2.S.7稳定性稳定性研究技术指导原则（修订征求意见稿）修订主要内容n长期试验条件修订前：252/6010%RH修订后：252/605%RH；302/655%RHn冷冻保存的加速试验修订前：冷冻保存药品可不进行加速试验修订后：对-205贮藏药品，仍应对1批样品在略高温度下（如：53或252）进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离说明书/标签上的贮藏条件对药品质量的影响3.2.S.7稳定性稳定性研究技术指
22、导原则（修订征求意见稿）修订主要内容n结果的分析评估修订前：有效期确定一般应按95%可信限进行统计分析，取得合理的有效期如3批统计分析结果差别较小，取平均值为有效期如3批统计分析结果差别较大，取最短为有效期若数据表明测定结果变化很小，可以不做统计分析统计分析阐述不清晰，不具操作性，基本由试验数据直观判断3.2.S.7稳定性稳定性研究技术指导原则（修订征求意见稿）修订主要内容n结果的分析评估修订后：基于试验样品的稳定性及批次间数据的变异程度进行回归分析降解及批间变异均很小无需统计分析；有降解及批间变异需统计分析；批间变异小的合并批次进行分析95%置信限，可接受标准对应的时间点P值0.25批间无显
23、著性差异，可合并统计分析的质量属性：活性成分的含量、降解产物等。3.2.S.7稳定性稳定性研究技术指导原则（修订征求意见稿）修订主要内容稳定性试验批次批量及注册申报要求n修订前：3批、一定规模、能代表规模生产的产品质量；处方、工艺应与生产规模一致；口服固体制剂为10000个制剂单位n修订后：至少为3个注册批；处方和包装应与拟上市产品相同；生产工艺应与拟上市产品相似；质量应与拟上市产品一致；新制剂3批中至少2批在中试规模，另1批可在较小规模下生产；但须采用代表性的关键生产步骤；原料药、仿制制剂3批至少在中试规模下生产；尽量不同批次制剂采用不同批次的原料药3.2.S.7稳定性稳定性研究技术指导原则
24、（修订征求意见稿）修订主要内容稳定性承诺n修订前：上市后的稳定性研究；采用实际生产规模的药品进行长期试验；进一步确认包装、贮藏条件n修订后：申报注册3个生产批次长期稳定性数据已经涵盖建议的有效期，则无需进行批准后稳定性承诺。以下情况需进行承诺：1.注册时包含3个生产批次稳定性数据，但尚未至有效期，应承诺至建议有效期2.注册时包含的生产批次稳定性数据小于3批，则应承诺继续进行现有批次样品的长期试验直到建议的有效期，同时补充生产规模批次至少3批，进行直到建议有效期的长期试验并进行6个月的加速试验3.2.S.7稳定性稳定性研究技术指导原则（修订征求意见稿）修订主要内容稳定性承诺n修订后：以下情况需进
25、行承诺3.注册时未包含生产批次的稳定性试验数据，则应承诺采用生产规模的前3批进行长期试验直到建议有效期并进行6个月的加速试验注意：通常承诺批次的试验方案应与申报批次方案相同；注册批次加速试验质量发生显著变化，需进行中间试验；承诺批次可进行中间试验，也可以进行加速试验，若加速试验质量发生显著变化，需进行中间试验3.2.S.7稳定性稳定性研究技术指导原则（修订征求意见稿）修订主要内容说明书及标签n修订前：无该项n修订后：说明书及标签在说明书/标签上注明药品贮藏条件表述内容应基于稳定性信息的全面评估对不能冷冻的制剂应有特殊说明避免使用“环境条件”或“室温”之类不确切的表述复验期、失效日期应标注于标签
26、上赠送精美图标1、字体安装与设置、字体安装与设置如果您对PPT模板中的字体风格不满意，可进行批量替换，一次性更改各页面字体。1.在“开始”选项卡中，点击“替换”按钮右侧箭头，选择“替换字体”。（如下图）2.在图“替换”下拉列表中选择要更改字体。（如下图）3.在“替换为”下拉列表中选择替换字体。4.点击“替换”按钮，完成。442、替换模板中的图片、替换模板中的图片模板中的图片展示页面，您可以根据需要替换这些图片，下面介绍两种替换方法。方法一：更改图片方法一：更改图片1.选中模版中的图片（有些图片与其他对象进行了组合，选择时一定要选中图片 本身，而不是组合）。2.单击鼠标右键，选择“更改图片”，选
27、择要替换的图片。（如下图）注意：注意：为防止替换图片发生变形，请使用与原图长宽比例相同的图片。44PPT放映设置PPT放映场合不同，放映的要求也不同，下面将例举几种常用的放映设置方式。让让PPT停止自动播放停止自动播放1. 单击”幻灯片放映”选项卡，去除“使用计时”选项即可。让让PPT进行循环播放进行循环播放1.单击”幻灯片放映”选项卡中的“设置幻灯片放映”，在弹出对话框中勾选“循 环放映，按ESC键终止”。45赠送精美图标1、字体安装与设置、字体安装与设置如果您对PPT模板中的字体风格不满意，可进行批量替换，一次性更改各页面字体。1.在“开始”选项卡中，点击“替换”按钮右侧箭头，选择“替换字
28、体”。（如下图）2.在图“替换”下拉列表中选择要更改字体。（如下图）3.在“替换为”下拉列表中选择替换字体。4.点击“替换”按钮，完成。472、替换模板中的图片、替换模板中的图片模板中的图片展示页面，您可以根据需要替换这些图片，下面介绍两种替换方法。方法一：更改图片方法一：更改图片1.选中模版中的图片（有些图片与其他对象进行了组合，选择时一定要选中图片 本身，而不是组合）。2.单击鼠标右键，选择“更改图片”，选择要替换的图片。（如下图）注意：注意：为防止替换图片发生变形，请使用与原图长宽比例相同的图片。47PPT放映设置PPT放映场合不同，放映的要求也不同，下面将例举几种常用的放映设置方式。让让PPT停止自动播放停止自动播放1. 单击”幻灯片放映”选项卡，去除“使用计时”选项即可。让让PPT进行循环播放进行循环播放1.单击”幻灯片放映”选项卡中的“设置幻灯片放映”，在弹出对话框中勾选“循 环放映，按ESC键终止”。48
