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1、三唑类药物方兴未艾的发三唑类药物方兴未艾的发展史展史2临床需求刺激药物研发侵袭性真菌感染越来越多的出现在如下患者中。侵袭性真菌感染的高发病率和高死亡率刺激了抗真菌药物的研发。Cold Spring Harb Perspect Med 2014; doi: 10.1101/cshperspect.a0197033最早上市的抗真菌药物-多烯类AMB被满足的临床需求未被满足的临床需求1、最广谱2、杀菌剂毒性大，患者无法耐受LAMB被满足的临床需求未被满足的临床需求1、安全性改良1、价格高2、某些地区没有销售Cold Spring Harb Perspect Med 2014; doi: 10.110
2、1/cshperspect.a0197034最广泛使用的抗真菌药物-三唑类三唑类被满足的临床需求未被满足的临床需求1、覆盖常见致病菌2、安全性优于AMB1、对念珠菌是抑菌剂2、与常见药物存在较多相互作用Cold Spring Harb Perspect Med 2014; doi: 10.1101/cshperspect.a0197035Outline6三唑类药物分子特点化学研究与应用,2007,19(7):721-730 Xiao L et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:568574.备注：铁原子标注为绿色；唑类药物标注为黄色Aspergi
3、llusfumigatus(AF-CYP51A)andCandidaalbicans(CA-CYP51).AF-CYP51A唑类与AF-CYP51A结合7长长侧侧链链结结构构泊泊沙沙康康唑唑伊伊曲曲康康唑唑紧紧凑凑型型氟氟康康唑唑伏伏立立康康唑唑1. NOXAFIL (posaconazole) Oral Suspension Prescribing Information. March 2010.2. Xiao L et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004:48;568574.三唑类药物的化学结构8结构差异与交叉耐药 Xiao L et al. Ant
4、imicrob Agents Chemother. 2004;48:568574.紧凑结构唑类：氟康唑/伏立康唑长链结构唑类：伊曲康唑/泊沙康唑紧密结构唑类仅通过channel1接近铁卟啉；长链结构唑类还可以通过channel2接近铁卟啉；两者交叉耐药少。9Outline10三唑类药物抗真菌谱Russell E. Lewis, Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-81711Outline12参数参数氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑生物利用度生物利用度90%90%50-75%50-75%95%95%受剂量和食物影响受剂量和食物影响8-47%8
5、-47%蛋白结合率蛋白结合率11%99%58%98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25T Tmaxmax(h)(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代谢肝：11%代谢肝：CYP3A4肝 ： CYP2C19， 2C9，3A4肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4T T1/21/2(h)(h)22-3135-646-2415-35排泄途径排泄途径80%原形从尿中排出肝1%原形从尿中排出肝2%原形从尿中排出90%50-75%95%受剂量和食物影响8-47%蛋白结合率蛋白结合率11
6、%11%99%99%58%58%98%98%Vd/F(L/kg)0.7-0.80.7-0.811114.64.67-257-25T Tmaxmax(h)(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代谢代谢肝：11%代谢肝：CYP3A4肝 ： CYP2C19， 2C9，3A4肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4T T1/21/2(h)(h)22-3135-646-2415-35排泄途径排泄途径80%原形从尿中排出肝1%原形从尿中排出肝2%原形从尿中排出90%50-75%95%受剂量和食物影响8-4
7、7%蛋白结合率蛋白结合率11%99%58%98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25T Tmaxmax(h)(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代谢代谢肝：肝：11%11%代谢代谢肝：肝：CYP3A4CYP3A4肝肝 ： CYP2C19CYP2C19， 2C92C9，3A43A4肝肝：葡葡萄萄糖糖苷苷醛醛酸酸化化，是是p p糖糖蛋蛋白白的的底底物，可抑制物，可抑制CYP3A4CYP3A4T T1/21/2(h)(h)22-3135-646-2415-35排泄途径排泄途径80%原形从尿中排出肝
8、1%原形从尿中排出肝2%原形从尿中排出10%）CNS眼部心脏消化道皮肤全身头痛视觉障碍外周水肿腹痛、腹泻、恶心、呕吐皮疹发热伏立康伏立康唑常常见不良反不良反应（发生率在生率在1%-10%之之间）感染血液和淋巴系统免疫系统代谢精神系统神经系统胃肠炎、流感样症状全血细胞减少、骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少、贫血、紫癜鼻窦炎低血钾、低血糖抑郁、幻觉、焦虑头晕、意识模糊状态、震颤、激越、感觉异常血管呼吸肝胆皮肤肌肉骨骼肾和泌尿道血栓性静脉炎、低血压、静脉炎急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、呼吸窘迫、胸痛黄疸、胆汁淤积性黄疸、肝酶升高剥脱性皮炎、面部水肿、光敏性反应等背痛急性肾衰竭、血尿氟康唑、伏立康唑中文
9、说明书22伊曲康唑药物不良事件-来自注册研究伊曲康唑氟康唑恶心、腹痛、腹泻、呕吐、便秘等消化道反应22%6%低血钾、碱性磷酸酶升高、血肌苷升高等代谢营养紊乱14%6%胆红素血症、黄疸、肝酶升高等肝胆异常15%3%疼痛、发热等全身症状2%0%皮疹出汗等皮肤功能紊乱5%2%头晕头痛等中枢神经功能紊乱4%2%伊曲康伊曲康唑：来自于四个：来自于四个PKPD研究、研究、1个非个非对照和照和4个个对照研究的照研究的结果。果。可能可能/确定确定药物相关不良事件（物相关不良事件（2%)伊曲康唑中文说明书23泊沙康唑药物不良反应-来自注册研究Body System/Preferred TermPatients,
10、 n (%)泊沙泊沙(n = 304)Standard Azoles氟康唑氟康唑/伊曲伊曲(n = 298)氟康唑氟康唑(n = 240)伊曲伊曲(n = 58)报告任何不良反应的受试者报告任何不良反应的受试者102 (34)101 (34)71 (30)30 (52)恶心恶心22 (7)25 (8)17 (7)8 (14)腹泻腹泻20 (7)21 (7)12 (5)9 (16)呕吐呕吐14 (5)20 (7)14 (6)6 (10)QT/QTc QT/QTc 间期延长间期延长a a12 (4)9 (3)5 (2)4 (7)腹痛腹痛9 (3)9 (3)8 (3)1 (2)低钾血症低钾血症9 (
11、3)6 (2)5 (2)1 (2)皮疹皮疹9 (3)11 (4)10 (4)1 (2)粘膜炎粘膜炎 NOSNOS7 (2)000胆红素血症胆红素血症7 (2)8 (3)5 (2)3 (5)肝酶升高肝酶升高7 (2)3 (1)3 (1)0Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348359泊沙康唑中国说明书24 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 54(6):240924191989-2009年，共39个RCT研究，共涉及8745患者Meta分析三唑类药物因严重不良反应导致的停药另将37个非RCT、个
12、案、回顾研究共3191例患者加入分析（total=11,936):25唑类药物安全性的specialwarning药物毒性伏立康唑在13%的患者中造成有临床显著意义的转氨酶升高；在20-30%的临床受试者中造成视觉障碍伊曲康唑与充血性心衰相关。在心功能不全患者中需评估获益与风险。Gavarkar et al., IJPSR, 2013; Vol. 4(11): 4083-4089 26Outline27三唑类药物中国适应症中国批准适应症氟康唑（片剂/混悬剂/针剂）伏立康唑（片剂/混悬剂/针剂）伊曲康唑（口服液）伊曲康唑（注射剂）泊沙康唑（混悬剂）预防+念珠菌血症及播散性念珠菌病+粘膜念珠菌病（
13、口咽、阴道等）+隐球菌脑膜炎+侵袭性曲霉菌病+食道念珠菌病尖端赛多孢子菌及镰刀霉的挽救性治疗+组织胞浆菌感染+足放线病菌属/镰刀菌属+氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑 中国、欧盟、美国说明书中国适中国适应症症28三唑类药物欧美适应症欧美批准适应症氟康唑（片剂/混悬剂/针剂）伏立康唑（片剂/混悬剂/针剂）伊曲康唑（口服液）伊曲康唑（注射剂）泊沙康唑（混悬剂）预防+念珠菌血症及播散性念珠菌病+粘膜念珠菌病（口咽、阴道等）+隐球菌脑膜炎+侵袭性曲霉菌病+（欧盟）食道念珠菌病+（美）+（欧美）尖端赛多孢子菌及镰刀霉的挽救性治疗+（欧盟）组织胞浆菌感染+足放线病菌属/镰刀菌属+（欧盟）氟康唑/伏立康
14、唑/伊曲康唑/泊沙康唑 美国、欧盟说明书29三唑类药物药学特征小结-氟康唑药理学数据：第一代紧凑型三唑类药物亲水性，体液渗透性好中枢分布良好抗菌谱：念珠菌、隐球菌不覆盖曲霉菌、非白念珠菌活性差药物相互作用：CYP3A4、CYP2C8/9，影响免疫抑制剂浓度特殊人群用药及安全性：肾功能不全：调整用量；有肝毒性，肝功能不全者慎用*Haematologica 2009; 94:113-122 N Engl J Med 1992;326:845-5130伊曲康唑药理学数据：第一代长链型三唑类药物亲脂性，肺组织分布好不能在中枢分布抗菌谱：不覆盖接合菌念珠菌、曲霉菌有耐药出现药物相互作用：CYP3A4、C
15、YP2C8/9特殊人群用药及安全性：肝肾功能不全患者均慎用心脏毒性*JAC (2006) 57,31732531伏立康唑药理学数据：第二代紧凑型三唑类药物亲水性，体液渗透好可以在中枢分布抗菌谱：不覆盖接合菌药物相互作用：CYP3A4、CYP2C8/9，CYP2C19特殊人群用药及安全性：肾功能不全不需调整用量（仅限片剂），但中到重度肾功能不全不能使用注射剂（赋形剂环湖精的肾毒性）。轻到中度肝功能不全需减量。肝功能障碍、视觉障碍、精神异常*Blood. 2010;116(24): 5111-511832泊沙康唑药理学数据：第二代长链型三唑类药物亲脂性，肺组织分布好抗菌谱：覆盖念珠菌、曲霉菌、接合
16、菌、镰刀菌、隐球菌药物相互作用：仅为CYP3A4抑制物特殊人群用药及安全性：肝、肾功能不全不需调整用量*Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. N Engl J Med. 2007;356(4):348-59.33尽管现有的药物能够满足临床的基本需求，但侵袭性真菌感染的疗效仍不尽如人意，且发病率在逐年升高。Cold Spring Harb Perspect Med 2014; doi: 10.1101/cshperspect.a019703n临床表现非特异性n影像学表现非典型性n真菌培养阳性率低nG试验和GM试验假阳性率较高nPCR（敏感性92.3
17、%，特异性94.6%）技术可快速、早期诊断IFI，但尚未应用于临床IFI诊断面临的尴尬现状IFI治疗面临的尴尬现状药物治疗有效率12周死亡率VCZvs.AmB-FCZ66%vs.71%36%vs.42%FCZvs.FCZ+AmB57%vs.69%IC治治疗NEnglJMed,2002,347(25):2020-2029.Lancet,2005,366(9495):1435-1442.ClinInfectDis,2003,36(10):1221-1228NEJM.2002,347:408-415.IA治治疗药物治疗有效率VCZ+其他vs.AmB+其他53%vs.32%IFD现状34“上工治未病，
18、不治已病，此之谓也”。-预防治疗成为对高危患者治疗的有效策略35Haematologica 2009; 94:113-122 N Engl J Med 1992;326:845-51真菌预防史-首个上市药物氟康唑成为金标准氟康唑RCT研究Meta分析文献IFD发生率氟康唑vs安慰剂IC发生率氟康唑vs安慰剂NNTClin Ther.2014, 36(2):292-306OR=0.24（0.11-0.50）OR=0.11（0.05-0.24）IFD-8IC-7J Antimicrob Chemother. 2014 Jan;69(1):1-11OR=0.33OR=0.1436伊曲康唑-与氟康唑相
19、比，患者没有生存获益文献病人研究类型病例数IFD发生率IA发生率IC发生率生存JAC(2006)57,317325血液科粒缺多中心，RCT，非盲ITRA248vsFlu2461.6%vs2.0%Proven0.8%vs1.2%Proven0.4%vs0.4%Proven无差异IJH85(2007)121-127AML/MDS日本多中心RCTITRA108vsFlu1104%vs11%（all）NANANABMT(2006)38,127134.AL/HSCT两中心RCTITRA（96）vsFlu（99）11%vs12%（all）9%vs11%2%vs1%无差异Blood.2004;103:152
20、7-1533HSCT单中心RCTItra151vsFlu14813%vs16%P0.055%vs12%P0.053%vs2%P0.05无差异伊曲康唑的不良反应相对较多，如胃肠道反应、心脏毒性，且停药比例较高，限制了临床使用，这也导致了伊曲康唑预防用药在生存分析方面未能优于氟康唑。37伏立康唑-与氟康唑相比，患者没有生存获益文献研究类型病例数成功率IFD发生率IAIC生存Blood.2010;116(24):5111-5118国际双盲RCTFlu295vsVori305NA7.3%vs11.2%P0.059vs17P0.053vs3无差异BJH,2011,155:318-327多中心RCT非盲研
21、究Itra255vsVor23448.7%vs33.2%P0.051.3%vs2.1%P0.055vs10vs2无差异最近的两项RCT研究显示伏立康唑在IFD与IA发生率，以及生存分析方面与氟康唑或伊曲康唑无统计学差异。此外，有研究显示伏立康唑的使用可能导致突破性毛霉感染的发生率增加。38泊沙康唑-与氟康唑相比唯一具有生存获益文献研究类型病例数IFD发生率IAIC生存率NEnglJMed.2007;356:348-359.国际,统计者盲法，RCT泊沙康唑304vs氟康唑或伊曲康唑2982%vs8%P0.0011%vs7%P0.001NA优于氟康唑,p=0.04NEnglJMed.2007;35
22、6:335347.多中心RCT非盲研究泊沙康唑301vs氟康唑2995.3%vs9%,p=0.072.3%vs7%,p=0.006NA优于氟康唑,p=0.04639真菌预防现状IFD无循证医学证据显示优于氟康唑IA仅有研究证实伊曲康唑在IA预防方面优于氟康唑生存无循证医学证据显示优于氟康唑泊沙康唑III期临床试验泊沙康唑优于/等于氟康唑泊沙康唑优于氟康唑泊沙康唑较氟康唑带来更多的生存获益三唑类药物预防疗效小结40预防药物的指南推荐A-I41曲霉发病机理Filler and Sheppard. PLoS Pathog. 2006 Dec;2(12):e129第一步：感染肺泡第二步：侵犯血管为什么
23、泊沙康唑有更好的预防效果？药物高分布，预防感染42三唑类药物在肺泡的分布红色黄色0.5血浆浓度；绿色5血浆浓度X-人体研究数据；O-动物实验数据Timonthy Felton, et al. Clinc. Microbiol. Rev 2014, 27(1):67Campoli et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011 ;55(12):5732-9. 43血浆500ng/ml宿主细胞20g/mlx 1x 40x 400宿主细胞膜200g/ml真菌细胞膜真菌细胞膜靶酶Host: Fungus: x 400x 400泊沙康唑从血浆到真菌细胞膜靶酶的过程44作为最广泛应用的三唑类药物，依然在不断研发中产生新药，以满足临床不断产生的需求。未来随着泊沙康唑片剂、针剂的上市，以及更新一代三唑类药物的产生，三唑类药物还将持续满足真菌感染患者的临床需求。总结45Thank You！结束结束
