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1、抗菌药物概论抗菌药物概论 化学治疗化学治疗、抗菌谱抗菌谱、抗菌活性抗菌活性、抑菌药抑菌药、杀菌药杀菌药、 化疗指数化疗指数的概念。的概念。 机体机体、药物药物和和病原体病原体三者间的关系。三者间的关系。 抗菌药的抗菌药的作用原理作用原理及细菌及细菌耐药的机制耐药的机制。 抗菌药的抗菌药的应用原则应用原则及联合用药的及联合用药的目的目的、适应症适应症和和相互作用相互作用第一节第一节 基基 本本 概概 念念化化学学治治疗疗（chemotherapy) ：用用化化学学药药物物对对病病原原体体所所致致疾疾病进行预防或治疗称化学治疗病进行预防或治疗称化学治疗，简称化疗。简称化疗。病病原原体体包包括括病病
2、原原微微生生物物（包包括括细细菌菌、螺螺旋旋体体、衣衣原原体体、支支原体、立克次体、真菌、病毒）、寄生虫及恶性肿瘤细胞。原体、立克次体、真菌、病毒）、寄生虫及恶性肿瘤细胞。化疗药物：化疗药物：抗微生物、抗寄生虫、抗肿瘤药。抗微生物、抗寄生虫、抗肿瘤药。抗抗 微微 生生 物物 药药 (antimicrobial drugs)： 抗抗 菌菌 药药(antibacterial drugs) 、抗抗真真菌菌药药(antifungal drugs)、抗病毒药抗病毒药(antiviral drugs)。抗抗菌菌药药：是是指指能能抑抑制制或或杀杀灭灭细细菌菌（广广义义，包包括括细细菌菌、螺螺旋旋体体、衣衣原
3、原体体、支支原原体体、立立克克次次体体），用用于于预预防防和和治治疗疗细细菌菌性感染的药物。包括人工合成药和抗生素。性感染的药物。包括人工合成药和抗生素。抗生素（抗生素（antibiotics)：是由微生物是由微生物(细菌、细菌、真菌、放线菌等）的代谢产生，能杀灭或抑真菌、放线菌等）的代谢产生，能杀灭或抑制其它病原微生物的物质。制其它病原微生物的物质。 包括包括天然天然或或人人工半合成抗生素工半合成抗生素。抗菌谱抗菌谱(antibacterial spectrum)：药物抑药物抑制或杀灭病原微生物的范围称抗菌谱。制或杀灭病原微生物的范围称抗菌谱。窄谱窄谱和广谱抗菌药。和广谱抗菌药。抗菌活性抗菌
4、活性(antibacterial activity)：指药物指药物抑制或杀灭病原微生物的能力。体外（药敏抑制或杀灭病原微生物的能力。体外（药敏试验）和体内实验。试验）和体内实验。抑菌剂（抑菌剂（bacteriostatic agent）：凡有抑制微生凡有抑制微生物生长、繁殖能力的药物称为抑菌剂，如磺胺物生长、繁殖能力的药物称为抑菌剂，如磺胺类、四环素类等。类、四环素类等。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称最低最低抑菌浓度（抑菌浓度（Minimal Inhibitory Concentration, MIC）。）。杀菌剂（杀菌剂（bactericidal a
5、gent）：凡有杀灭微生物凡有杀灭微生物能力的药物称杀菌剂，如青霉素类、氨基甙类能力的药物称杀菌剂，如青霉素类、氨基甙类等。等。能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称最低杀菌最低杀菌浓度浓度（ Minimal Bactericidal Concentration, MBC）。化疗药物发展简史l 30年代年代磺胺类磺胺类l 40年代年代青霉素（青霉素（PNCG）l 50年代年代红霉素、四环素、氯霉素红霉素、四环素、氯霉素l 60年代年代广谱半合成广谱半合成PNC类类l 一代头孢一代头孢l 氨基糖苷类氨基糖苷类l 70年代年代广谱半合成广谱半合成PNC类类l 二代头孢二代
6、头孢l 80年代年代三代头孢三代头孢l 氟喹诺酮类（第三代喹诺酮类）氟喹诺酮类（第三代喹诺酮类） 第二节第二节 抗菌药物的抗菌作用机制抗菌药物的抗菌作用机制一、一、抑制细菌细胞壁的合成，如抑制细菌细胞壁的合成，如-内酰胺类、万内酰胺类、万古霉素等。古霉素等。二二、影响细胞膜通透性，如多粘菌素、两性霉素影响细胞膜通透性，如多粘菌素、两性霉素B等。等。三三、抑制蛋白质合成，如氨基甙类、四环素类、抑制蛋白质合成，如氨基甙类、四环素类、红霉素、氯霉素等。红霉素、氯霉素等。四四、抑制核酸代谢，如利福平、喹诺酮类。抑制核酸代谢，如利福平、喹诺酮类。五五、影响叶酸代谢，如磺胺类、甲氧苄啶等。影响叶酸代谢，如
7、磺胺类、甲氧苄啶等。l一、一、抑制细菌细胞壁的合成，如抑制细菌细胞壁的合成，如-内内酰胺类、万古霉素等。酰胺类、万古霉素等。l胞浆内：N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸五肽l胞浆膜上： N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸五肽形成双糖五肽，进一步形成双糖十肽l胞浆膜外侧：在转肽酶作用下，形成三维结构的网状肽聚糖层l内酰胺类药物与青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins, PBPs)结合，使转肽酶失活，造成细胞壁缺损。l磷霉素阻止N-乙酰胞壁酸的形成l环丝氨酸阻止N-乙酰胞壁酸五肽的合成l杆菌肽阻止细菌萜醇的脱磷酸反应l二二、影响细胞膜通透性，如多粘菌素、两影响细胞膜通透
8、性，如多粘菌素、两性霉素性霉素B等。等。l胞浆膜的功能：物质转运、分泌、和呼吸胞浆膜的功能：物质转运、分泌、和呼吸l真菌：麦角固醇真菌：麦角固醇l哺乳动物细胞：胆固醇哺乳动物细胞：胆固醇l细菌：两者都没有细菌：两者都没有l多粘菌素：亲水基团与磷酸基形成复合物，多粘菌素：亲水基团与磷酸基形成复合物，l多烯类：与真菌胞浆膜上的麦角固醇结合多烯类：与真菌胞浆膜上的麦角固醇结合形成形成“微孔微孔”或或“通道通道”，内容物外泄，内容物外泄，导致细胞死亡导致细胞死亡l三三、抑制蛋白质合成，如氨基甙类、四抑制蛋白质合成，如氨基甙类、四环素类、红霉素、氯霉素等。环素类、红霉素、氯霉素等。l细菌核糖体由细菌核糖
9、体由30S和和50S组成组成, 氯霉素、林氯霉素、林可霉素、大环内酯类作用于可霉素、大环内酯类作用于50S亚基，四亚基，四环素和氨基糖苷类作用于环素和氨基糖苷类作用于30S亚基。亚基。l哺乳动物细胞核糖体由哺乳动物细胞核糖体由30S和和50S组成，组成，上述药物对宿主细胞无明显影响。上述药物对宿主细胞无明显影响。l四四、抑制核酸代谢，如利福平、喹诺酮抑制核酸代谢，如利福平、喹诺酮类。类。l喹诺酮类药物抑制喹诺酮类药物抑制DNA回旋酶，阻碍回旋酶，阻碍DNA复制而产生杀菌作用复制而产生杀菌作用l 利福平与利福平与RNA多聚酶结合，阻碍多聚酶结合，阻碍mRNA的合成而杀菌。的合成而杀菌。五五、影响
10、叶酸代谢，如磺胺类、甲氧苄啶影响叶酸代谢，如磺胺类、甲氧苄啶等。等。哺乳动物细胞能直接利用叶酸哺乳动物细胞能直接利用叶酸对磺胺类敏感的细菌必须自身合成叶酸对磺胺类敏感的细菌必须自身合成叶酸磺胺类、甲氧苄啶、抑制四氢乙酸合成，磺胺类、甲氧苄啶、抑制四氢乙酸合成，细菌生长繁殖受抑制细菌生长繁殖受抑制第三节第三节 细菌的耐药性细菌的耐药性耐耐药药性性又又称称抗抗药药性性，系系细细菌菌与与药药物物多多次次接接触触后后，对对药药物物敏敏感感性性下下降降甚甚至至消消失失。细细菌菌产产生生耐耐药药性性的的途径有：途径有：降低外膜的通透性降低外膜的通透性产生灭活酶产生灭活酶改变药物靶位结构改变药物靶位结构药物
11、药物主动外排系统主动外排系统活性增强活性增强代谢途径改变代谢途径改变细菌耐药性细菌耐药性分分固固有有耐耐药药性性和和获获得得耐耐药药性性两两类类。获获得得耐耐药药性性有有更更重重要要的的临临床床意意义义。获获得得耐耐药药性性最最为为常常见见的的是是平平行行地从另一种耐药菌转移而来。方式有三种：地从另一种耐药菌转移而来。方式有三种：v 转转化化：通通过过DNA的的释释出出，耐耐药药基基因因被被敏敏感感菌菌获获取，再组合而变成耐药菌称为转化。取，再组合而变成耐药菌称为转化。v 转导转导：通过嗜菌体将耐药基因转移：通过嗜菌体将耐药基因转移-转导。转导。v 转转接接：细细菌菌间间通通过过性性纤纤毛毛或
12、或结结合合桥桥相相互互结结合合过过程中发生的基团转移程中发生的基团转移-配接。配接。应用化学治疗药物应注意应用化学治疗药物应注意机机体体、病病原原体体和和药药物物三三者者间间的的相相互互关关系系，调调动动机机体体的的抗抗病病力力，发发挥挥药药物物的的作作用用，减减少少药药物物的的不不良良反反应应及病原体的耐药性。及病原体的耐药性。机体机体抗菌药物抗菌药物病原微生物病原微生物第四节第四节 抗菌药物应用的基本原则抗菌药物应用的基本原则l半个世纪以来，应用抗菌药物治疗临床各种细菌感染疾病，治愈率明显提高，死亡率显著降低。l在几类主要的抗菌药之间比较，-内酰胺类毒性最小，四环素类抗菌药抗菌谱最广，大环
13、内酯类及喹诺酮类副作用最少。l抗菌药物长期而广泛的使用，尤以不合理滥用，诱使致病菌出现耐药性菌株，而且日渐增多，造成了一些临床上“难治”的感染疾病，目前以致病菌中耐甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA）、绿脓杆菌及医院内感染革兰氏阴性菌的感染难治。各类抗菌药结构改造的品种，对付“难治”感染，效果较好。对免疫功能低下状态并发的深部内脏真菌感染，目前还没有理想的药物。l 近年来，抗菌药物对细菌的后续效应（PAE）的研究受到重视。所谓后续效应是指当抗菌药物与细菌接触一短暂时间后，既是药物浓度逐渐降低，低于最小抑菌浓度，仍然对幸存的细菌有抑制作用，时间以小时计。几乎所有抗菌药物均有PAE表现，因药因菌而不同，PAE时间长短反映了药物对其作用靶位的亲和力与占据程度的大小。PAE时间越长，其抗菌活性越强，所以PAE可作为评价抗菌药物的重要指标。有许多临床实用研究证实，PAE与药物动力学研究相结合，在保证疗效的前提下，可以加大给药间隔，减少给药次数，从而节约了药品，减少了副作用，降低了医药费用。l 近期在临床耐药菌株中，发现一种特殊类型的耐药，即该耐药菌株在药物低浓度时被杀死，在高浓度时，却有相当数量的幸存菌，即杀菌作用反而降低，此现象称为逆反效应，目前机理不清，正在研究中。
