2验证管理与设备验证

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1、1验证管理与设备验证验证管理与设备验证2内容提示n验证在我们的日常生活中应用验证在我们的日常生活中应用n验证的概念验证的概念n为什么要验证为什么要验证n验证的目的验证的目的nGMP（98）对验证的要求）对验证的要求n验证的步骤验证的步骤n验证方法的分类与选择验证方法的分类与选择n验证的管理验证的管理n验证检查的方法与缺陷分析验证检查的方法与缺陷分析n验证文件的要求验证文件的要求n验证主计划验证主计划3验证在我们的日常生活中应用验证在我们的日常生活中应用n购买手机购买手机n够买之前你要做什么？够买之前你要做什么？n购买的时候你要做什么？购买的时候你要做什么？n购买以后你要做什么？购买以后你要做什

2、么？4在买手机的时候的活动在买手机的时候的活动n购买之前（购买之前（DQ：设计确认）：设计确认）：n选型（功能、质量、外观、价位、品牌等）选型（功能、质量、外观、价位、品牌等）n经销商的选择（信誉、方便性、可选性、折经销商的选择（信誉、方便性、可选性、折扣等）扣等）n采购计划和质量标准采购计划和质量标准5在买手机的时候的活动在买手机的时候的活动n购买时（购买时（IQ：安装确认）：安装确认）：n检查外包装是否开封、包装完好性？检查外包装是否开封、包装完好性？n实物检查，核对型号、外观检查？实物检查，核对型号、外观检查？n附件复核（配件、电池、耳机、赠品的数量、附件复核（配件、电池、耳机、赠品的数

3、量、型号、质量核实）型号、质量核实）n说明书、保修卡的合适说明书、保修卡的合适6在买手机的时候的活动在买手机的时候的活动n购买时购买时 （OQ：运行确认）：运行确认） （插卡、装电池）（插卡、装电池）n屏幕显示n操作键测试n菜单功能检查（设置）n软件版本、手机状态确认n网络连接n通话测试n短信测试7在买手机的时候的活动在买手机的时候的活动n在购买手机后（在购买手机后（PQ：性能确认）：性能确认） （使用（使用中）中）n电池使用情况电池使用情况n通话质量通话质量n使用功能使用功能n手机稳定性手机稳定性8什么是验证？ 证明任何程序、生产过程、设备、物料、证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系

4、统确实能达到预期结果的有活动或系统确实能达到预期结果的有文件文件证证明的一系列活动。明的一系列活动。9为什么要进行验证？n大多数过程不能大多数过程不能100100加以证实；加以证实；n大多数产品不能大多数产品不能100100进行测试；进行测试；n工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以 使得产品使得产品能够有效符合其一切品质特性及计规范要求；能够有效符合其一切品质特性及计规范要求；n保证优质产品，降低废品率，在药品制造过程出错保证优质产品，降低废品率，在药品制造过程出错时能够找出其故障原因进行解决。时能够找出其故障原因进行解决。10验证的目的 通过验证的定义，也

5、可以明确地理解验证的目的：n规范要求规范要求n提供高度的质量保证提供高度的质量保证n生产过程的稳定性、可靠性生产过程的稳定性、可靠性n一种符合其预期规格和品质属性的产品一种符合其预期规格和品质属性的产品符合法规符合法规保证产品质量保证产品质量费用节省费用节省/保证设备性能保证设备性能11验证带来的好处n提高生产率提高生产率n降低产品不合格率降低产品不合格率n减少返工减少返工n减少生产过场中的检验工作减少生产过场中的检验工作n减少成品的检验工作减少成品的检验工作n降低客户投诉的发生降低客户投诉的发生12验证带来的好处n工艺过程中出现的偏差能够迅速得到调查工艺过程中出现的偏差能够迅速得到调查n工艺

6、生产技术能被更快转借工艺生产技术能被更快转借n生产和检验设备维修保养较为方便生产和检验设备维修保养较为方便n提高人员对过程的了解程度提高人员对过程的了解程度n产品质量得到有效控制产品质量得到有效控制13* * 5701 企业企业应应有验证总计划，进行药品生产验证，应根有验证总计划，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。案，并组织实施。 * 5702 药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料水系统、生产工艺及其

7、变更、设备清洗、主要原辅材料变更。变更。 * 5703 关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭菌设备、关键设备及无菌药品的验证内容应包括灭菌设备、药液滤过及灌封（分装）系统。药液滤过及灌封（分装）系统。 GMP对验证的有关要求？14* * 5801 5801 生产一定周期后生产一定周期后，应，应进行再验证。进行再验证。 * * 5901 5901 验证工作完成后验证工作完成后应应写出验证报告，由验证工作写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。负责人审核、批准。 6001验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存，验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。 GMP对验证的有关要

8、求？15符合验证定义要求需要什么？n文件依据 验证主计划验证主计划/验证方案验证方案/验证报告验证报告n工艺过程持续稳定的高度保证 进行各项参数的反复测试进行各项参数的反复测试n符合预定规格/质量属性 验证主计划验证主计划/验证方案中设定的可接受标准验证方案中设定的可接受标准 设计规格设计规格/操作参数操作参数/产品标准规格产品标准规格16验证的步骤n验证主计划验证主计划n验证方案验证方案n验证过程的实施验证过程的实施n验证报告验证报告n验证工作的批准（质量保证部门批准）验证工作的批准（质量保证部门批准）17GAMP 4 的的V 模式模式用户要求和标准用户要求和标准功能标准功能标准硬件设计标准

9、硬件设计标准软件设计标准软件设计标准开发系统开发系统系统可接受测试系统可接受测试硬件可接受测试硬件可接受测试软件测试软件测试系统回顾及验证报告系统回顾及验证报告用户测试用户要求和标准用户测试用户要求和标准用户及供应商测试功能标准用户及供应商测试功能标准用户及供应商测试硬件用户及供应商测试硬件供应商软件测试供应商软件测试18URSHVAC /FDSDQIQ/OQClean room /FDSDQIQPQVMP净化系统的验证过程19验证范围验证范围n根据药品及制造过程所需要的控制范围；根据药品及制造过程所需要的控制范围；n设施、设备设施、设备n环境环境n维护维护这些都需要合格的验证这些都需要合格的

10、验证20需要那些验证？需要那些验证？n制造设备制造设备n与产品接触的设备；与产品接触的设备；n要求进行广泛的要求进行广泛的IQ/OQIQ/OQ确认的。确认的。n公用系统公用系统n建筑物和非产品接触的设施；建筑物和非产品接触的设施；n所需所需IQ/OQIQ/OQ确认程度略低。确认程度略低。21需要那些验证？需要那些验证？n与产品直接接触的与产品直接接触的n压缩空气、纯蒸气、水压缩空气、纯蒸气、水n直接影响工艺的直接影响工艺的n蒸气加热与冷却夹套蒸气加热与冷却夹套22需要那些验证需要那些验证?n与产品直接接触与产品直接接触nIQIQ必须进行：必须进行：n整体系统整体系统n纯水系统、洁净压缩空气系统

11、n延伸系统延伸系统n管道、控制系统nOQOQ必须进行：必须进行：n在设备使用点上的供给质量在设备使用点上的供给质量n如：体积、压力、流量、温度、露点、干燥分馏、如：体积、压力、流量、温度、露点、干燥分馏、化学性质、微生物水平、微粒数等。化学性质、微生物水平、微粒数等。23需要进行那些验证？需要进行那些验证？n环境环境n受控的环境受控的环境n制定不同的环境等级制定不同的环境等级n关键的控制参数关键的控制参数n温度/湿度n气流、换气次数、压差n高效过滤：微粒数量、微生物限度n清洁剂、消毒剂的效果24需要进行那些验证？需要进行那些验证？n维护维护n对关键人员的培训对关键人员的培训n清洁程序和维护的清

12、洁程序和维护的SOPSOP，应包括：，应包括：n规定时间间隔n明确的操作说明n文件的要求n必要的清洁维护操作必要的清洁维护操作n微生物的控制微生物的控制25常用的验证项目n设备验证设备验证n工艺验证工艺验证n清洁验证清洁验证n检验方法验证检验方法验证n计算机验证计算机验证26验证的分类验证的分类前验证（预验证）前验证（预验证）同步验证同步验证回顾性验证回顾性验证再验证（强制性、改变性、定期性验证）再验证（强制性、改变性、定期性验证）初次验证初次验证27验证方法的适用性选择验证方法的适用性选择前验证定义： 正正式式投投产产前前的的质质量量活活动动，系系指指在在新新工工艺艺、新新产产品品、新新处处

13、方方、新新设设备备在在正正式式投投入入生生产产使使用用前，必须完成并达到设定要求的验证。前，必须完成并达到设定要求的验证。新产品、新工艺、新设备等；新产品、新工艺、新设备等；主主要要原原辅辅料料变变更更，灭灭菌菌设设备备及及关关键键生生产产工工序序（如如灭灭菌、无菌灌封等）变更必须采用前验证。菌、无菌灌封等）变更必须采用前验证。28验证方法的适用性选择验证方法的适用性选择同步验证定义： 指指生生产产中中在在某某项项工工艺艺进进行行的的同同时时进进行行的的验验证证。用用实实际际运运行行过过程程中中获获得得的的数数据据作作为为文文件件的的依依据据，以以此此证证明明该工艺达到预期的要求。该工艺达到预

14、期的要求。特殊监控条件下的试生产。特殊监控条件下的试生产。对所验证的对象已有相当的经验及把握的情况下采用。对所验证的对象已有相当的经验及把握的情况下采用。采用同步验证应具备的条件：有经过验证的检验方法，其灵采用同步验证应具备的条件：有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等较好；生产及监控条件比较成熟，取样计划敏度、选择性等较好；生产及监控条件比较成熟，取样计划完善；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握完善；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握 29验证方法的适用性选择验证方法的适用性选择回顾性验证定义： 指指以以历历史史数数据据的的统统计计分分析析为为基基础础，旨旨在在证证实实正正常常

15、生产的工艺条件适用性和可靠性的验证。生产的工艺条件适用性和可靠性的验证。以积累的生产、检验和其它有关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。回顾性验证应具备的条件：足够连续合格批次的生产数据，批次数一般具有20个以上样本数；有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的说明；有关的工艺变量是标准的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等始终处于控制状态。30验证方法的适用性选择验证方法的适用性选择选择的原则法规的符合性法规的符合性设备的稳定性及可靠性设备的稳定性及可靠性产品的质量特性产品的质量特性控

16、制的准确性控制的准确性质量风险质量风险验证的成本验证的成本31验证方法的选择验证方法的选择（一知名企业要求）一知名企业要求）验证的验证的类型类型验证的策略验证的策略产品转移产品转移现有产品现有产品变更变更（轻微）（轻微）变更变更（重要）（重要）预验证预验证最佳最佳最佳最佳不适用不适用过于严厉过于严厉的最佳选的最佳选择择最佳最佳同步同步验证验证推荐推荐适用适用在一定条在一定条件可接受件可接受如果变更如果变更很小，且很小，且不影响关不影响关键素性，键素性，可以使用可以使用极力推荐极力推荐回顾性回顾性验证验证不适用不适用不适用不适用不强烈不强烈推荐推荐否否否否32验验 证证 的的 生生 命命 周周

17、期期界定工艺过程/设备制订程序/标准编写验证草案(IQ/OQ)验证实施(执行草案)收集/分析数据编写验证报告审核/ 批准报告变更控制验证总计划实验室方法验证不断进行复查33已验证后状态的保持已验证后状态的保持n预防性维护保养预防性维护保养n校验校验n变更控制变更控制n工艺情况控制工艺情况控制n产品年度回顾产品年度回顾n再验证再验证34已验证后状态的保持已验证后状态的保持n预防性维护保养预防性维护保养n保持持续符合初试验证状态保持持续符合初试验证状态n保持设备不断正常运行保持设备不断正常运行n在在GMP中有要求中有要求n预防性维修不同于修理和更改预防性维修不同于修理和更改35已验证后状态的保持已

18、验证后状态的保持n预防性维护保养预防性维护保养n频率频率n维修通知维修通知n预防维修程序预防维修程序n维修工程师的培训维修工程师的培训n认可的零件、部件清单认可的零件、部件清单/接触产品的润滑剂接触产品的润滑剂n成文的记录成文的记录n故障通知程序故障通知程序36已验证后状态的保持已验证后状态的保持n预防性维护保养预防性维护保养n必须按预防维修计划执行必须按预防维修计划执行n保证维护保养都使用认可的替换零部件进行保证维护保养都使用认可的替换零部件进行n在变更控制程序之内进行在变更控制程序之内进行n设备的性能变化情况用文件记录设备的性能变化情况用文件记录n校验有时是在预防性维护保养程序的一部分校验

19、有时是在预防性维护保养程序的一部分工作内容工作内容37已验证后状态的保持已验证后状态的保持n校验校验n保证工艺连续控制保证工艺连续控制n保证监控数据和报告的准确保证监控数据和报告的准确n为药品安全、制造加工和员工的安全所必要为药品安全、制造加工和员工的安全所必要的技术条件的技术条件n在在GMP有明确要求有明确要求38已验证后状态的保持已验证后状态的保持n校验校验n频率频率n校验计划校验计划n校验人员的培训与资格确认校验人员的培训与资格确认n储存和使用要求的标准储存和使用要求的标准n成文存档的要求成文存档的要求n失效、失准的通知失效、失准的通知n保证仪器的精度在公差范围之内保证仪器的精度在公差范

20、围之内n保证现行工艺的控制保证现行工艺的控制39已验证后状态的保持已验证后状态的保持n校验和运行校验和运行n在每次运行之前，应确认所有加工和仪器的在每次运行之前，应确认所有加工和仪器的校验状况校验状况n损坏、拆卸或加工过程缺陷可能影响校验，损坏、拆卸或加工过程缺陷可能影响校验，应按照需要做出报告，如需要则重新校验应按照需要做出报告，如需要则重新校验n如果设备或仪器已超出校验有限期时，不得如果设备或仪器已超出校验有限期时，不得进行加工或测试进行加工或测试40已验证后状态的保持已验证后状态的保持n变更控制变更控制n变更文件为了：变更文件为了：n工艺的改进n修理或替换n预防性维护n目的是保持已验证的

21、状态目的是保持已验证的状态n通过复核和审批来确认所做的变更（QA）41已验证后状态的保持已验证后状态的保持n变更控制变更控制n变更的基本原理变更的基本原理n为认可变更而必须进行的测试为认可变更而必须进行的测试n变更文件的编制变更文件的编制n测试结果测试结果n保证文件的实时性保证文件的实时性n变更的时间与工作计划变更的时间与工作计划n批准变更的实施批准变更的实施/结果结果42已验证后状态的保持已验证后状态的保持n工艺过程监控工艺过程监控/产品年度回顾产品年度回顾n保证工艺连续控制保证工艺连续控制n保证能观察趋势变化保证能观察趋势变化nGMP、TQM、ISO9001和持续改进的要求和持续改进的要求

22、43已验证后状态的保持已验证后状态的保持n工艺过程监控工艺过程监控/产品年度回顾产品年度回顾n频率频率n工作计划工作计划n成文的记录要求成文的记录要求44再验证n再验证计划再验证计划- - 应制定年度的再验证计划，计划包括应制定年度的再验证计划，计划包括需再验证的设备需再验证的设备/工艺工艺 /系统的清单和概系统的清单和概述，组织机构，时间安排，文件要求述，组织机构，时间安排，文件要求- 再验证计划必须得到批准再验证计划必须得到批准45再验证的类型与方法再验证的类型与方法n再验证发起的理由：再验证发起的理由：n变更性再验证变更性再验证n定期实施的重新验证定期实施的重新验证n系统回顾，发现恶化趋

23、势时系统回顾，发现恶化趋势时n验证评审（法规变化、行业技术发展、企业自身发验证评审（法规变化、行业技术发展、企业自身发展展)n再验证的方法再验证的方法n重新实施验证（全部或补充）重新实施验证（全部或补充）n回顾性验证回顾性验证 46再验证n再验证方案再验证方案 再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评估再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评估 再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验证再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验证 设备设备/ /工艺工艺/ /系统的使用情况、维修情况、偏差情况，变更情系统的使用情况、维修情况、偏差情况，变更情 况等再决定验

24、证方案况等再决定验证方案 再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求47已验证后状态的保持已验证后状态的保持n再验证再验证n可能的频度可能的频度n以变更为基础的程序n以年度回顾为基础的程序n目的是再确认初始的验证结果目的是再确认初始的验证结果48已验证后状态的保持已验证后状态的保持n再验证再验证n文件复查，按照设备和系统文件复查，按照设备和系统n变更控制的记录n预防性维护保养记录n校验记录n产品的年度回顾n验证程序和验证发展的趋势评估验证程序和验证发展的趋势评估n整体或局部对验证研究的重估整体或局部对验证研究的重估49已验证后状态的保持已验证后状态的保持n再验

25、证周期确定再验证周期确定n设备设备/公用系统公用系统n 定期 (一般为一年)通过预防维修记录、设备运行记录、QC校验结果(公用系统)及产品年度回顾来评价设备是否仍处于原验证状态。如发生异常情况，应对设备实施再验证。n生产工艺生产工艺n产品年度回顾的方式对现行的生产工艺的可行性及有效性进行评估， 三年进行一次产品验证评估，对生产工艺产生疑问时，应进行工艺再验证。n清洁程序清洁程序n CIP 清洁程序 5 年重新进行一次再验证，手工清洁程序 3 年重新进行一次再验证。n检验方法检验方法n 定期(一般为一年)对检验方法获得的结果作趋势分析，如发现系统误差或对一 些数据产生怀疑时，应实施再验证50验证

26、委员会验证委员会/领导小组领导小组主任主任（质量总监）（质量总监）工程部、质量部、生产车间工程部、质量部、生产车间质量部、生产车间、工程部质量部、生产车间、工程部工程部、质量部工程部、质量部中试室、质量部、生产车间中试室、质量部、生产车间中试室、质量部、生产车间中试室、质量部、生产车间验证管理控制系统验证管理控制系统验证的组织机构验证的组织机构设施、设备验证设施、设备验证清洁、消毒验证清洁、消毒验证计量器具校验验证计量器具校验验证工艺验证工艺验证产品验证产品验证51验证领导小组验证领导小组验证小组验证小组公公用用系系统统设设备备验验证证小小组组工工艺艺验验证证小小组组检检验验方方法法验验证证小

27、小组组清清洁洁验验证证小小组组领导领导小组长领导领导小组长验证小组长验证小组长验验证证管管理理员员验证的组织及程序验证的组织机构验证的组织机构52验证的实施程序验证的实施程序成成立立验验证证机机构构 验验证证计计划划 验验证证方方案案的的起起草草 方方案案审审核核、批批准准 成成立立验验证证机机构构 验验证证实实施施 验验证证记记录录分分析析、评评价价 验验证证资资料料整整理理归归档档 验验证证报报告告 验验证证证证书书53影响生产过程的各种因素公用工程实施环境环境设备设备自动控制自动控制材料材料人员人员工工艺艺过过程程产品产品54各部门对验证的影响生产生产工程工程质量系统质量系统开发开发55

28、验证的准备验证的准备n资源配置（软件、硬件、物料）资源配置（软件、硬件、物料）n正确的计划、方案正确的计划、方案n有机协调有机协调n过程的严格实施过程的严格实施n偏差调查偏差调查n补充计划或方案补充计划或方案56验证项目的检查重点验证项目的检查重点n验证管理规程是否完善？n如是否有计划、有组织、定周期、定程序；验证组织工作是否规范，n如是否按验证对象建立验证小组，制定验证方案，写出验证报告，收齐验证原始记录。n验证方案是否科学，n验证方案中是否目的明确，方法科学可行，技术指标和验证周期预先设定，实施步骤具体详尽57验证项目的检查重点n验证报告是否可靠完整，n如验证报告中是否有数据、结论、评价、

29、建议；原始数据完整，指标量化；验证文件归档整齐；n根据制品特点确定验证检查重点，n无菌制品的生产验证应围绕验证工作对无菌制造过程的保证程度，最终可灭菌制品的生产验证重点是对产品的灭菌过程的完整性、可靠性进行验证。58验证自检缺陷分析验证自检缺陷分析6001项是出现频次最高的缺陷项目。 81.2的企业有这项缺陷。n这说明验证是企业最大的一个薄弱环节。这说明验证是企业最大的一个薄弱环节。n验证是一项系统工程，需要各部门的专家通力验证是一项系统工程，需要各部门的专家通力合作才能完成。合作才能完成。 59验证自检缺陷分析（验证自检缺陷分析（1） 1 1、无专职验证机构，组织管理不到位，、无专职验证机构

30、，组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责；日常的验证管理工作无专人负责；n n未进行授权未进行授权n n无组织机构无组织机构n n验证职责不明确验证职责不明确n验证工作互相推诿验证工作互相推诿n n主管验证工作的领导对验证工作不了解主管验证工作的领导对验证工作不了解n n验证参与的主要人员变更后工作未继续验证参与的主要人员变更后工作未继续60验证自检缺陷分析（验证自检缺陷分析（2） 2 2、验证缺乏工作计划性、验证缺乏工作计划性n无验证主计划，无验证主计划，n n没有制订验证的工作计划（年计划）没有制订验证的工作计划（年计划）n验证管理缺少系统性和计划性；验证管理缺少系统性和计划性；n验

31、证项目不全；验证项目不全；n未按计划进行验证。未按计划进行验证。61验证自检缺陷分析（验证自检缺陷分析（3）3 3、验证文件不完整、验证文件不完整n验证文件无系统的编号，追溯性差；验证文件无系统的编号，追溯性差；n验证方案、记录和报告没有作为一个整体进行归档；验证方案、记录和报告没有作为一个整体进行归档；n原始记录和原始资料未以文件形式归档；原始记录和原始资料未以文件形式归档；n验证数据没有进行汇总评价；验证数据没有进行汇总评价；n无偏差漏项记录与调查；无偏差漏项记录与调查；n无再验证的规定；无再验证的规定；n无验证相关人员的培训记录。无验证相关人员的培训记录。62验证自检缺陷分析（验证自检缺

32、陷分析（4）4 4、验证内容不够完整、验证内容不够完整n如空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，如空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确定合适的警戒限和行动限，无详细的空调系没有确定合适的警戒限和行动限，无详细的空调系统监控图；统监控图；n高效过滤器没有检漏，初中效过滤器的初阻力未确高效过滤器没有检漏，初中效过滤器的初阻力未确认。认。n工艺用系统验证无材质报告，无系统工艺用系统验证无材质报告，无系统PIDPID图和取样图和取样点图；无贮罐、分配管道的清洗消毒验证，对各功点图；无贮罐、分配管道的清洗消毒验证，对各功能段的性能确认不完整；能段的性能确认不完整；63验证自检缺陷分析（验

33、证自检缺陷分析（5）4 4、验证内容不够完整、验证内容不够完整n生产工敢改变时未及时进行评价和再验证，生产工敢改变时未及时进行评价和再验证， 中药中药制剂对前处理及提取工序未做验证。制剂对前处理及提取工序未做验证。n原料药未对所有认证品种做验证。原料药未对所有认证品种做验证。n设备清洗验证未对所有品种进行分析评价，新增品设备清洗验证未对所有品种进行分析评价，新增品种未做验证和评价，残留量标准确定不合理；种未做验证和评价，残留量标准确定不合理；n检测方法的选择不合理，检测方法未经验证，回收检测方法的选择不合理，检测方法未经验证，回收率试验未做。率试验未做。64验证自检缺陷分析验证自检缺陷分析严重

34、缺陷出现情况严重缺陷出现情况 1 1、激素类药品与其它药品共用空气净化、激素类药品与其它药品共用空气净化系统未进行有效验证。系统未进行有效验证。 2 2、工艺验证未按制剂剂型和原料药品种、工艺验证未按制剂剂型和原料药品种进行完整的验证，工艺重大变更后未做进行完整的验证，工艺重大变更后未做重新验证。重新验证。6566验证目的验证目的 设备验证是用来证实设施及设备能设备验证是用来证实设施及设备能够达到设计要求及规定的技术指标，符够达到设计要求及规定的技术指标，符合生产工艺要求，保证所生产出的产品合生产工艺要求，保证所生产出的产品达到并超过质量标准，从设备方面为产达到并超过质量标准，从设备方面为产品

35、质量提供保证。品质量提供保证。67验验 证证 的的 生生 命命 周周 期期界定工艺过程/设备制订程序/标准编写验证草案(IQ/OQ)验证实施(执行草案)收集/分析数据编写验证报告审核/ 批准报告变更控制验证总计划实验室方法验证不断进行复查68验证范围验证范围n根据药品及制造过程所需要的控制范围；根据药品及制造过程所需要的控制范围；n设施、设备设施、设备n环境环境n维护维护这些都需要合格的验证这些都需要合格的验证69需要那些验证？需要那些验证？n制造设备制造设备n与产品接触的设备；与产品接触的设备；n要求进行广泛的要求进行广泛的IQ/OQIQ/OQ确认的。确认的。n公用系统公用系统n建筑物和非产

36、品接触的设施；建筑物和非产品接触的设施；n所需所需IQ/OQIQ/OQ确认程度略低。确认程度略低。70需要那些验证？需要那些验证？n与产品直接接触的与产品直接接触的n压缩空气、纯蒸气、水压缩空气、纯蒸气、水n直接影响工艺的直接影响工艺的n蒸气加热与冷却夹套蒸气加热与冷却夹套71需要那些验证需要那些验证?n与产品直接接触与产品直接接触nIQIQ必须进行：必须进行：n整体系统整体系统n纯水系统、洁净压缩空气系统n延伸系统延伸系统n管道、控制系统nOQOQ必须进行：必须进行：n在设备使用点上的供给质量在设备使用点上的供给质量n如：体积、压力、流量、温度、露点、干燥分馏、如：体积、压力、流量、温度、露

37、点、干燥分馏、化学性质、微生物水平、微粒数等。化学性质、微生物水平、微粒数等。72需要进行那些验证？需要进行那些验证？n环境环境n受控的环境受控的环境n制定不同的环境等级制定不同的环境等级n关键的控制参数关键的控制参数n温度/湿度n气流、换气次数、压差n高效过滤：微粒数量、微生物限度n清洁剂、消毒剂的效果73需要进行那些验证？需要进行那些验证？n维护维护n对关键人员的培训对关键人员的培训n清洁程序和维护的清洁程序和维护的SOPSOP，应包括：，应包括：n规定时间间隔n明确的操作说明n文件的要求n必要的清洁维护操作必要的清洁维护操作n微生物的控制微生物的控制74验证范围验证范围生产设备实验室设备

38、公用设施 水系统空调系统压缩空气真空蒸汽 75GAMP 4 的的V 模式模式用户要求和标准用户要求和标准功能标准功能标准硬件设计标准硬件设计标准软件设计标准软件设计标准开发系统开发系统系统可接受测试系统可接受测试硬件可接受测试硬件可接受测试软件测试软件测试系统回顾及验证报告系统回顾及验证报告用户测试用户要求和标准用户测试用户要求和标准用户及供应商测试功能标准用户及供应商测试功能标准用户及供应商测试硬件用户及供应商测试硬件供应商软件测试供应商软件测试76验证步骤验证步骤n设备要求及定义设备要求及定义 设备验证应开始于设备的要求及定义阶设备验证应开始于设备的要求及定义阶段。该阶段决定了设备的设计与

39、开发，段。该阶段决定了设备的设计与开发，决定了设备的使用功能，是设备进行进决定了设备的使用功能，是设备进行进一步验证的基础。一步验证的基础。77验证步骤验证步骤n设备要求及定义包括设备要求及定义包括n设备技术指标、型号及设计规范要求设备技术指标、型号及设计规范要求n技术参数的具体范围及精度要求技术参数的具体范围及精度要求n设备材料及结构要求设备材料及结构要求n设备包装要求设备包装要求n物理要求，包括：有效空间、位置及所处的环境等物理要求，包括：有效空间、位置及所处的环境等n文件要求文件要求78验证步骤验证步骤n设备要求及定义包括设备要求及定义包括n设备开发过程中所要求进行的测试项目及记录设备开

40、发过程中所要求进行的测试项目及记录n对已完成设备的验证要求对已完成设备的验证要求n期望达到的审计水平等期望达到的审计水平等791. 工艺描述工艺描述 (产品产品,部件部件)生产流程介绍生产流程介绍灭菌的工艺灭菌的工艺 (温度温度/时间时间, FO 控制控制, 饱和蒸饱和蒸汽汽, 过热水过热水, 混合空气和蒸汽混合空气和蒸汽) 产品特性产品特性, 物料的特性物料的特性产量产量灭菌设备的灭菌设备的URS802 法规指南要求法规指南要求 EU GMP/ CGMP/ 中国中国GMP控制系统的验证符合控制系统的验证符合GAMP 4公司采用的一些指南公司采用的一些指南nEN 285 Sterilizati

41、on large steam sterilizersnEN 554 Sterilization of medical devices Validation and routine control of sterilization by moist heatnPDA Technical Report #1 “Moist Heat Sterilization in Autoclaves, Cycle Development, Validation and Routine Operation” (Draft#10, March 2001)813 灭菌柜验证的主要合格标准灭菌柜验证的主要合格标准l灭菌

42、的效果达到要求灭菌的效果达到要求, (Temp & Time; FO)l灭菌柜厂家的技术指标灭菌柜厂家的技术指标l一些指南的要求一些指南的要求l 824. 环境和安全要求环境和安全要求5. 技术要求技术要求布局要求布局要求机械部分的要求机械部分的要求电气部分的要求电气部分的要求控制系统的要求控制系统的要求介质的要求介质的要求验证流程的要求验证流程的要求83URS 的关注点的关注点l由于设备大都是标准设计的由于设备大都是标准设计的, 必须确保供应商对必须确保供应商对URS仔细阅读仔细阅读l对于列出的要求对于列出的要求, 首先要判断是否合理首先要判断是否合理84功能标准功能标准 FDS 由供应商提

43、供由供应商提供包括设备部分和控制系统包括设备部分和控制系统大多设备的大多设备的FDS都是针对型号编写的都是针对型号编写的, 可以要求供应商提供可以要求供应商提供FDS/URS 符合表符合表灭菌设备的功能标准灭菌设备的功能标准FDS85n设计确认设计确认 DQDQ 的参考资料的参考资料, URS/ FDS/ 图纸图纸/ GMP 法规法规确保确保FDS的设计要求满足的设计要求满足URS和法规的要求和法规的要求对于对于FDS 和和URS 的不符合项的不符合项,需要作出决定是整改还需要作出决定是整改还是接受是接受 从从DQ开始开始,所有的文件变更都是所有的文件变更都是GMP检查的范围检查的范围!灭菌设

44、备的设计确认灭菌设备的设计确认DQ86n工厂测试工厂测试 FAT在出厂之前对设备进行整体的测试在出厂之前对设备进行整体的测试对制造文件的详细检查对制造文件的详细检查, 材料材料,焊接焊接,压力容器证书压力容器证书对于对于IQ/OQ 中一些无法检查的项目中一些无法检查的项目,需要安排在需要安排在FAT中进行中进行 一些控制功能的模拟一些控制功能的模拟, 一些挑战实验一些挑战实验灭菌设备的灭菌设备的FAT87n现场测试现场测试 SAT设备在现场组装完成后进行的整体测试设备在现场组装完成后进行的整体测试确保系统能按设计要求正常运转确保系统能按设计要求正常运转是对员工进行培训的机会是对员工进行培训的机

45、会开始准备开始准备SOP可以作为可以作为IQ 的准备的准备 灭菌设备的灭菌设备的SAT88验证步骤验证步骤n安装确认安装确认( IQ)( IQ)n确认设备和系统的存在而且是按照设计安装确认设备和系统的存在而且是按照设计安装的，并符合设备和系统设计要求和标准。的，并符合设备和系统设计要求和标准。n安装确认项目安装确认项目n包装确认包装确认n设备清单设备清单n安装过程确认安装过程确认n材料确认材料确认( (与产品直接接触的与产品直接接触的) )89验证步骤验证步骤n安装确认项目安装确认项目n仪器部分确认仪器部分确认n润滑剂确认润滑剂确认( (与产品接触的润滑剂必须是食与产品接触的润滑剂必须是食 品

46、品级的级的) )n各种技术图纸及操作指南确认各种技术图纸及操作指南确认n安装过程确认安装过程确认n公用系统确认公用系统确认90验证步骤验证步骤n程序文件制订程序文件制订n预防维修程序及计划预防维修程序及计划n润滑程序及计划润滑程序及计划n偏差概述及采取的措施偏差概述及采取的措施n所有的偏差必须得到有效处理后，验证方可所有的偏差必须得到有效处理后，验证方可进入下一步骤进入下一步骤91n文件的检查文件的检查n仪表与管道的检查仪表与管道的检查n介质的检查介质的检查n设备主要特性及安全特性的检查设备主要特性及安全特性的检查灭菌设备的安装确认灭菌设备的安装确认IQ92验证步骤验证步骤n运行确认运行确认(

47、OQ)(OQ)n确认设备确认设备/ /系统的每一部分功能能在规定的系统的每一部分功能能在规定的 标准范围内稳定的运行。标准范围内稳定的运行。n运行确认应在完成安装确认并已得到认可运行确认应在完成安装确认并已得到认可 后进行后进行93验证步骤验证步骤n运行确认项目运行确认项目n测试仪器校准测试仪器校准n设备设备/ /系统各部分功能测试系统各部分功能测试n指示器，互锁装置和安全控制检测指示器，互锁装置和安全控制检测n报警器检测报警器检测n断电和修复断电和修复94验证步骤验证步骤n程序文件制订程序文件制订n设备标准操作程序设备标准操作程序n设备清洁程序设备清洁程序n偏差概述及采取的措施偏差概述及采取

48、的措施95n仪表的校准仪表的校准nLOOP 测试测试n安全检查安全检查n报警测试报警测试n单项功能测试单项功能测试n整体性能测试整体性能测试 n程序运行程序运行n电子记录和电子签名的测试电子记录和电子签名的测试灭菌设备的运行确认灭菌设备的运行确认OQ96验证步骤验证步骤n性能确认（性能确认（PQPQ） 性能确认是对设备实际运行效果的确认，性能确认是对设备实际运行效果的确认，性能确认应在完成运行确认并已得到认性能确认应在完成运行确认并已得到认可后进行。可后进行。97验证步骤验证步骤n性能确认（性能确认（PQPQ）n生产设备：对所生产的产品质量的确认（工生产设备：对所生产的产品质量的确认（工艺验证

49、）艺验证）n公用设施：运行效果确认，如：公用设施：运行效果确认，如：HVACHVAC系统，系统，包括温湿度测试、尘埃粒子测试、微生物测包括温湿度测试、尘埃粒子测试、微生物测试等试等n检验设备：检验效果测试检验设备：检验效果测试98前提条件前提条件l 灭菌柜灭菌柜 IQOQ 完成完成l 程序及装载的预测试完成程序及装载的预测试完成 (可能需要可能需要1个多月个多月)l纯蒸汽的纯蒸汽的PQ 第一第二阶段完成第一第二阶段完成l 压缩空气的压缩空气的PQ完成完成l 验证仪器的确认完成验证仪器的确认完成l SOP 完成完成, 所用的程序和装载方式所用的程序和装载方式l 人员培训完成人员培训完成l 所有的

50、测试材料准备完毕所有的测试材料准备完毕灭菌设备的性能确认灭菌设备的性能确认PQ99n对于每一种装载对于每一种装载, 重复三次重复三次空腔体温度分布空腔体温度分布最小装载的温度分布最小装载的温度分布最大装载的温度分布最大装载的温度分布中间装载的温度分布中间装载的温度分布 (根据实际情况根据实际情况)微生物挑战实验微生物挑战实验100 IQOQPQ验证特征验证特征试车前的确认试车前的确认不带产品、空车或不带产品、空车或模拟运行模拟运行实际运行状态下实际运行状态下验证项目验证项目n设备确认设备确认n附件、配件确认附件、配件确认n安装过程确认安装过程确认n安装位置安装位置n公用介质确认公用介质确认n资

51、料确认资料确认n计量确认计量确认n主要功能主要功能n辅助功能辅助功能n报警、控制报警、控制n产品质量产品质量n运行效果运行效果相关文件相关文件n预防维修计划预防维修计划n润滑程序计划润滑程序计划n设备操作设备操作SOPn设备清洁设备清洁SOPn批记录批记录101验证设计的基础验证设计的基础n熟悉验证对象熟悉验证对象n用途、功能、结构用途、功能、结构n说明书阅读说明书阅读n相关技术标准的收集相关技术标准的收集n规范、技术标准、用户说明书规范、技术标准、用户说明书n合同合同n图纸图纸n测试手段的了解测试手段的了解n计量仪器计量仪器n实验室方法（方法验证）实验室方法（方法验证）n验证文件的编写要求验

52、证文件的编写要求102验证设计的组织验证设计的组织n验证的实施计划验证的实施计划n相关工作进度的了解相关工作进度的了解n物料的准备物料的准备n安装、调试、试车的时间确定安装、调试、试车的时间确定n验证责任的明确验证责任的明确n验证小组的成员验证小组的成员n分工分工n验证计划、技术难点等问题的讨论验证计划、技术难点等问题的讨论103验证设计的组织验证设计的组织n验证资料的收集与分析验证资料的收集与分析n采购合同n设计确认的资料n厂家说明书n设计图纸n相关理论书籍的阅读104验证设计的组织验证设计的组织n确定验证框架确定验证框架n验证对象的描述验证对象的描述n验证主要内容的确定验证主要内容的确定n

53、（IQ/OP/PQ三个验证阶段的主要内容确定）n确定验证的主要方法与测试手段确定验证的主要方法与测试手段n测试手段的可行性分析n理化检验的方法验证105验证框架的确定验证框架的确定n验证对象的描述验证对象的描述n项目背景项目背景n主要用途（涉及产品的品名、规格、包装尺主要用途（涉及产品的品名、规格、包装尺寸）寸）n主要结构（组成、系统图）主要结构（组成、系统图）n基本的工作原理基本的工作原理n系统的自动控制原理系统的自动控制原理106验证主要内容的确定验证主要内容的确定nIQn 设备文件设备文件n开箱检查，附件与配件确认开箱检查，附件与配件确认n设备型号设备型号n设备材质、型号设备材质、型号n

54、安装位置安装位置n安装过程安装过程n动力系统的要求动力系统的要求n标准操作法标准操作法n校验程序校验程序n预防维修与润滑预防维修与润滑107IQ设计的难点设计的难点n相关资料的收集相关资料的收集n图纸图纸n说明书说明书n技术手册技术手册n材质报告材质报告n安装规范的了解安装规范的了解n水系统的焊接、静压、清洗水系统的焊接、静压、清洗n净化空调系统的风管制作、连接阀兰的制作、安装、漏光试净化空调系统的风管制作、连接阀兰的制作、安装、漏光试验验n一些设备的安装特殊要求，如水平放置，房间的位置、安全一些设备的安装特殊要求，如水平放置，房间的位置、安全防护装置的安装等防护装置的安装等108验证主要内容

55、的确定nOQn校验n主要功能测试：n辅助功能测试n附件功能测试n报警功能测试n设备运行负载能力测试n空白料模拟试验（模拟实际生产状态测试）109设备功能的分析设备功能的分析n基本功能基本功能n产品的实现产品的实现n单机运行单机运行n联动运行联动运行n工艺功能的实现工艺功能的实现n加热加热n搅拌搅拌nn辅助功能的实现辅助功能的实现n电子记录电子记录n程序设置程序设置n自动报警自动报警110设备功能的分析设备功能的分析操作键操作键显示显示执行结果执行结果按钮按钮旋纽旋纽微动开关微动开关控制器设置控制器设置（时间、温度、（时间、温度、PH）菜单设置菜单设置指示灯指示灯仪表显示（电仪表显示（电压表、电

56、流表、压表、电流表、温度表）温度表）显示屏显示屏报警装置显示报警装置显示电机启动与调电机启动与调速速电磁阀动作电磁阀动作气动阀动作气动阀动作记录仪指示并记录仪指示并记录记录设备状态设备状态111OQ设计的难点设计的难点n设备的功能了解不清楚设备的功能了解不清楚n主要功能没有描述主要功能没有描述n水系统的65自动排放n净化系统的回风截至阀功能确认n验证草案中功能测试过于笼统验证草案中功能测试过于笼统n功能没有分解功能没有分解n功能描述不清晰功能描述不清晰n部分的功能实现不易观察部分的功能实现不易观察n部分设备生产的必要的模拟运行没有确认部分设备生产的必要的模拟运行没有确认112验证的主要内容确定

57、验证的主要内容确定nPQ:n公用系统：依据验收规范、质量标准、合同公用系统：依据验收规范、质量标准、合同要求，按照实际运行要求进行测试。要求，按照实际运行要求进行测试。n生产设备：依据中间产品、半产品、产品质生产设备：依据中间产品、半产品、产品质量标准进行检测。量标准进行检测。113PQ设计的难点设计的难点n部分测试仪器不具备部分测试仪器不具备n取样方案难以实现取样方案难以实现n没有取样手段没有取样手段n取样如何具有代表性（取样频率、取样量的确定）取样如何具有代表性（取样频率、取样量的确定）n可接收标准的确定可接收标准的确定n部分项目没有可接收标准部分项目没有可接收标准n检验方法需要验证检验方

58、法需要验证114验证的测试手段验证的测试手段目检目检仪器仪器测量测量理化理化检验检验微生微生物检验物检验模拟模拟运行运行IQYYOQYYYPQYY115可接收标准（可接收标准（IQ）n包装确认：必须符合设备的包装运输要求，特别是对一些精密测量仪器，要求包装 不破损，不损坏设备表面及仪器精度。n设备确认：复核其名称、型号、生产厂家、设备能力、合同号等关键信息符合合 同要求。n材料确认”尤其是与产品直接接触的材料及有特殊性能要求 (如：耐高温、耐腐 蚀、表面光洁等)的材料，其性能应符合设计标准及使用要求。n与产品直接接触的润滑剂必须是食品级的。n设备部件确认，包括：设备零部件、备品备件、测量仪器、

59、模具、辅助设备等应 符合合同要求及设计标准。n所提供的各种技术图纸及操作指南符合合同要求。n设备安装必须符合安装说明书、工程图纸及设计标准要求。n设备运行所需要的所有公用系统，如：电力、压缩空气、真空、蒸汽、水、通风 装置、空气过滤、空气加热及冷却装置、清洗装置等应符合设备生产厂家要求、设计标准及使用要求。n制定全面、合理、可行的预防维修卡及预防维修计划。116可接收标准（可接收标准（OQ）n测量仪器的校准结果应符合仪器本身的精度标准(通用标准或生产厂家所提供的标 准及使用精度要求。n设备 / 系统各部分功能测试结果应符合设计标准及使用要求。n指示器、互锁装置、报警器及安全控制检测应符合系统设

60、计要求及其他公司内部的 有关规定(如：安全法规等)。n自动控制系统及PLC系统的运作应符合厂家提供的要求限度、已编制的程序及设计标准。n制定的设备标准操作程序及设备清洁程序应有效、可行，可保证操作的同一性和一致性。117可接收标准（可接收标准（PQ）n验证批(三批)每一关键阶段的产品质量符合过程控制标准、中间体检验标准。如：含 量、硬度、水分、溶出度、崩解度、PH值、外观、片重、灌装量、粒度分布等质量 特性。n验证批(三批)的最终产品质量应满足成品质量标准。如：含量、灌装量、溶 出度、崩解度、融变时限、形状、外观、微生物检验、包装质量等质量特性。n对一些关键的质量特性，如：含量、溶出度、融变时

61、限、片重、灌装量等检验数据应 进行统计分析，并作数据分布图进行分布评估。数据分布不得出现异常点 (相对于其它数据偏高或偏低)，整个数据分布不得出现明显的上升或下降趋势。n公用系统的运行确认(PQ)结果应符合QC检验标准(化学检验及微生物检验标准)，如：水处理系统、压缩空气等。118验证项目设计验证项目设计n验证目的n验证方法n测试项目n取样计划n测试方法n可接收标准n确认结果n记录表格设计119验证设计的组织验证设计的组织n验证必要资源的准备n试机物料的准备n测试仪器的准备n试剂、对照品的准备n人员的准备120验证文件编制验证文件编制n模板设计n统一标准n。121案例分析：案例分析：122123谢谢谢谢