唑来膦酸在乳腺癌中的临床研究进展

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1、唑来膦酸在乳腺癌中的临床研究进展唑来膦酸在乳腺癌中的临床研究进展唑来膦酸在乳腺癌中的临床研究进展唑来膦酸在乳腺癌中的临床研究进展唑来膦酸（择泰）的研发历程唑来膦酸（择泰）的研发历程治疗晚期乳腺癌骨转移预防早期乳腺癌AI治疗引起的骨丢失预防早期乳腺癌术后复发唑来膦酸（择泰）的研发历程唑来膦酸（择泰）的研发历程治疗晚期乳腺癌骨转移预防早期乳腺癌AI治疗引起的骨丢失预防早期乳腺癌术后复发骨相关事件（骨相关事件（SREs）包括：）包括：放疗放疗缓解重度疼痛缓解重度疼痛治疗和预防病理性骨折或脊髓压迫治疗和预防病理性骨折或脊髓压迫病理性骨折病理性骨折锥体骨折锥体骨折其他骨折其他骨折脊髓压迫脊髓压迫骨骼手术

2、骨骼手术恶性肿瘤所致高钙血症（恶性肿瘤所致高钙血症（HCM)FDA已接受骨相关事件（SREs）作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点Johnson JR,et al.J Clin Oncol.2003;21:1404-1411Williams G et al. J Biopharm Stat. 2004 Feb;14(1):5-21骨转移导致骨相关事件（骨转移导致骨相关事件（SREs）的发生）的发生双膦酸盐治疗目标双膦酸盐治疗目标-SRESRE发生导致疾病进展、 生活质量降低、生存期缩短、并引起医疗费用增加1-3预防或延缓SRE发生，减少SRE发生次数是减缓疾病进展和维持患者功能独立性的重要环

3、节双膦酸盐治疗综合而且全面覆盖以上目标41.Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594.2.Delea T et al. Oncology. 2004;67:390-396.3.Jacobson AF et al. Cancer. 2001;91:17-24.4. Coleman RE. Oncologist. 2000;5:463-4670.乳腺癌骨转移，择泰对照帕米膦酸乳腺癌骨转移，择泰对照帕米膦酸010研究设计研究设计025 月最终分析双盲、双模拟研究，旨在证实：与帕米膦酸二钠相比，唑来膦酸具有非劣效性唑来膦酸8 /4mg，1次/34 周随随

4、机机化化分分组组唑来膦酸4 mg，1次/34 周n = 564n = 564n = 564n = 526n = 526n = 526帕米膦酸二钠90 mg ，1次/34 周三组均每日口服维生素D 400 IU 及钙 500 mgn = 5581,130例IV期乳腺癌患者518例多发性骨髓瘤患者13月核心分析Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44415370349366乳腺癌化疗乳腺癌激素治疗延缓30%，P0.05P=NS唑来膦酸 4mg帕米膦酸二钠90mg唑来膦酸明显延缓乳腺癌患者骨相关事件唑来膦酸明显延缓乳腺癌患者骨相关事件(SREs)的发生的发生

5、Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44.至首次骨相关事件(SREs)天数唑来膦酸显著降低乳腺癌患者骨相关事件唑来膦酸显著降低乳腺癌患者骨相关事件(SREs) 发生危险达发生危险达20%多事件分析多事件分析危险比(95%可信区间)P 值0.0300.025 所有患者(n =1,648) 乳腺癌患者(n = 1,130)0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2有利于唑来膦酸有利于帕米膦酸二钠0.7990.841唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠 危险降低20%16%Rosen LS

6、 et al. Cancer J. 2003;98:1735-44010研究疗效总结研究疗效总结 唑来膦酸有效降低乳腺癌患者的骨相关事件唑来膦酸有效降低乳腺癌患者的骨相关事件(SREs)危险，疗效优于帕米膦酸二钠危险，疗效优于帕米膦酸二钠唑来膦酸4mg 463760.910.799帕米膦酸二钠90mg493661.57P 值.189.186.102.025发生SREs的患者比例%至SREs的中位时间（天）*骨相关事件年发病率*多事件分析危险比*恶性肿瘤所致的高钙血症恶性肿瘤所致的高钙血症(HCM)被包括在骨相关事件被包括在骨相关事件(SREs)内。内。Rosen LS et al. Cance

7、r J. 2003;98:1735-44乳腺癌骨转移，择泰对照安慰剂乳腺癌骨转移，择泰对照安慰剂1501研究设计（日本）研究设计（日本）多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究随机随机分组分组唑来膦酸唑来膦酸 4 mg ，静脉输注静脉输注15min，每每4周，共周，共12个月个月n = 114n = 114n = 114安慰剂，静脉输注安慰剂，静脉输注15min，每每4周，共周，共12个月个月n = 114（ n=228 ）Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.唑来膦酸显著降低唑来膦酸显著降低发生一次发生一次

8、SRE的患者比例的患者比例P = .003相对值相对值 39%Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.唑来膦酸显著降低骨并发症风险达唑来膦酸显著降低骨并发症风险达41%*Andersen-Gill*Andersen-Gill多事件分析多事件分析# #采用采用严格格变量，根据既往是否量，根据既往是否发生生过骨折骨折进行分行分层的回的回归系数的系数的WaldWald检验降低降低风险相关相关风险有利于有利于唑来来膦酸酸有利于安慰有利于安慰剂00.20.40.60.811.21.41.61.82.001P 值.5941%Kohno N, et a

9、l. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.唑来膦酸显著降低平均复合唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分疼痛评分较基线变化的平均值2 24 48 81216202428323640444852自研究开始的时间，周自研究开始的时间，周*0 0*减轻骨痛减轻骨痛增加骨痛增加骨痛*P .05.Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.安慰剂对照试验中双膦酸盐治疗乳腺癌的疗效安慰剂对照试验中双膦酸盐治疗乳腺癌的疗效氯屈膦酸（口服）氯屈膦酸（口服）氯屈膦酸（口服）氯屈膦酸（口服）1,600 mg1,600 mg(Krist

10、ensen)(Kristensen)31%31%(Paterson)(Paterson)17%17%(Tubiana-Hulin)(Tubiana-Hulin)8%8%P P 值值值值风险风险风险风险降低降低降低降低0 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.21.41.41.61.61.81.82 2唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 4 mg 41%41% .001 .001(Kohno 2005)(Kohno 2005).59.59帕米膦酸帕米膦酸帕米膦酸帕米膦酸 90 mg 90 mg 23%23%.001.001(Aredia study 18 &

11、19)(Aredia study 18 & 19). .7777伊班膦酸伊班膦酸伊班膦酸伊班膦酸 6 mg 6 mg 18%18% .004 .004(Body 2003)(Body 2003). .8282伊班膦酸伊班膦酸伊班膦酸伊班膦酸 50 mg 50 mg 14%14% .08 .08(Body 2004)(Body 2004). .8686. .6969. .8383. .9292 .03.03总总总总 (95% CI) (95% CI)21%21%.001.001Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;4:1-38.A

12、SCO 乳腺癌骨转移治疗指南乳腺癌骨转移治疗指南推荐X线/CT/MRI等影像学检查有骨破坏时开始使用静脉双膦酸盐推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4 mg via 15-minute infusion)或帕米膦酸(90 mg via 2-hour infusion) 未推荐口服双膦酸盐双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降Hillner B, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057.小小小小小小 结结结结结结治疗和预防SRE，维持患者功能独立性和生活质量是肿瘤骨转移治疗的目标010和1501试验奠定了择泰在乳腺癌骨转移治疗中的地位指南推荐乳腺癌

13、骨转移优先选择唑来膦酸，并建议长期使用，可以最大程度减少SRE发生唑来膦酸（择泰）的研发历程唑来膦酸（择泰）的研发历程治疗晚期乳腺癌骨转移预防早期乳腺癌AI治疗引起的骨丢失预防早期乳腺癌术后复发YearsLumbar spine BMDATAC1 Anastrozole vs tamoxifen upfront,IES2 Exemestane vs tamoxifen following switch after 2-3 years tamoxifen,MA-173 Letrozole vs placebo following switch after 5 years on tamoxifen

14、,TEAM4 Exemestane vs tamoxifen for 2-3 years (before switching from TAM to EXE vs. EXE for 5 years)芳香化酶抑制剂治疗导致快速骨丢失芳香化酶抑制剂治疗导致快速骨丢失1. Howell A, et al. 1. Howell A, et al. LancetLancet 2005;365:60-62; 2. Coleman RE, et al. 2005;365:60-62; 2. Coleman RE, et al. Lancet Oncol.Lancet Oncol. 2007;8:119-12

15、7; 3. Goss PE, et al. 2007;8:119-127; 3. Goss PE, et al. J Natl Cancer instJ Natl Cancer inst. 2005;97:1262-1271;. 2005;97:1262-1271;4. Hadji P, et al. Presented at 314. Hadji P, et al. Presented at 31stst Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; December 10-14, 2008; Abstra

16、ct 1143. Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; December 10-14, 2008; Abstract 1143.F/U, follow-up; NS, not significant; ATAC, Arimidex tamoxifen alone or in combination; IES, intergroup exemestane study; BIG 1-98, breast international group 1-98 collaborative group; TEAM,

17、 Tamoxifen exemestane adjuvant multinational.1. Adapted from Hadji P, et al. US Oncological Disease. 2007;1:18-21; 2. Howell A, et al. Lancet. 2005;365(9453):60-62; 3. Coleman RE, et al. Lancet Oncol. 2007;8:119-127; 4. Thurlimann B, et al. N Engl J Med. 2005;353(26):2747-2757; 5. Goss PE, et al. J

18、Natl Cancer Inst. 2005;97(17):1262-1271; 6. Jones SE, et al. Presented at 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; December 10-14, 2008; Abstract 15.Fractures, %117.75.74.05.34.67.05.0P .0001P .001024681012P = .003P = .25TamoxifenLetrozoleAnastrozolePlaceboExemestaneATA

19、C26,18668 monthsIES34,72458 monthsBIG 1-9848,01026 monthsMA.1755,18730 months所有的芳香化酶抑制剂均增加骨折风险所有的芳香化酶抑制剂均增加骨折风险1N = Median F/U = 2.32.32.72.7P = NSTEAM69,67033 months维护骨健康可以减少后续骨折和死亡风险维护骨健康可以减少后续骨折和死亡风险维护骨健康可以减少后续骨折和死亡风险维护骨健康可以减少后续骨折和死亡风险AIBLAIBL比绝经后骨丢失更快速比绝经后骨丢失更快速比绝经后骨丢失更快速比绝经后骨丢失更快速1,21,2双膦酸盐等有效的

20、骨代谢治疗，可以预防潜在的骨双膦酸盐等有效的骨代谢治疗，可以预防潜在的骨双膦酸盐等有效的骨代谢治疗，可以预防潜在的骨双膦酸盐等有效的骨代谢治疗，可以预防潜在的骨丢失丢失丢失丢失双膦酸盐治疗还可能进一步减少骨转移风险双膦酸盐治疗还可能进一步减少骨转移风险双膦酸盐治疗还可能进一步减少骨转移风险双膦酸盐治疗还可能进一步减少骨转移风险3,4,53,4,5AIBL, aromatase inhibitor-associated bone loss.1. Osteoporosis Int. 1997;7(1):1-6; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006

21、; 21(8):1215-1223; 3. Daubine F, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99(4):322-330; 4. Mystakidou K, et al. Med Oncol. 2005;22(2):195-201; 5. Diel I, et al. New Eng J Med. 1998;339(6):357-363. 双膦酸盐治疗双膦酸盐治疗AIBL机理机理ABCSG-12: 绝经前女性接受辅助内分泌治疗绝经前女性接受辅助内分泌治疗+唑来膦酸唑来膦酸1999 to 2006 1,800 例绝经前女性乳腺癌患者例绝经前女性乳腺癌患者 I

22、& II期期, LNM 10 个个, ER+ 和和/或或 PgR+治疗时间治疗时间: 3年年允许接受术前化疗允许接受术前化疗骨研究（骨研究（n=404）于）于 6/03结束结束他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬 +唑来膦酸唑来膦酸 (4 mg)* q 6 mo阿那曲唑阿那曲唑 + 唑来膦酸唑来膦酸 (4 mg)* q 6 mo阿那曲唑阿那曲唑 3 years,final BMD随随随随机机机机*8 mg reduced to 4 mg. ABCSG-12 = Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12. Gnant MF,

23、 et al. J Clin Oncol. 2007;25:820-828.手术手术(+放疗放疗)戈舍瑞林戈舍瑞林3.6 mg/28 days基线基线BMD6-month BMD60个月随访数据：个月随访数据： 腰椎腰椎BMD %变化变化结束唑来膦酸治疗后结束唑来膦酸治疗后BMD继续改善继续改善Gnant MF. Presented at SABCS 2007, Abstract #26Z-FAST,1 ZO-FAST2, E-ZO-FAST3 试验设计试验设计05 yearsFinal analysisZOL 4 mg q 6 mo + LET 2.5 mg die ZOL 4 mg q 6

24、 mo + LET 2.5 mg die (DELAYED)(DELAYED)* *ZOL 4 mg q 6 mo + LET 2.5 mg dieZOL 4 mg q 6 mo + LET 2.5 mg die (UP FRONT)(UP FRONT)R RA AN ND DOOMMI IZ ZE ED D3 years1 yearPMW = Postmenopausal women; CT = Chemotherapy. *Initiation of zoledronic acid determined by postbaseline BMD T-score 1 or between 1

25、and 2 )P values correspond to intergroup comparisons.DMD, bone mineral density; ZOL, zoledronic acid.a Initiated only after T-score decreases below 2 or clinical fracture unrelated to trauma.1. Brufsky A, et al. Presented at: 6th Annual EBCC; April 15-19, 2008. Abstract 494; 2. Brufsky A, et al. Pre

26、sented at: 30th Annual SABCS; December 13-16, 2007. Abstract 27.Upfront ZOLDelayed ZOLZ-FAST 36个月：初始唑来膦酸治疗明显个月：初始唑来膦酸治疗明显改善腰椎和膝关节改善腰椎和膝关节BMD (N = 602)Multicenter, open-label, randomized phase III study of upfront vs. delayedMulticenter, open-label, randomized phase III study of upfront vs. delayeda

27、a zoledronic acid zoledronic acid (4 mg q 6 months) in postmenopausal women receiving letrozole (N = 602) for 5 years(4 mg q 6 months) in postmenopausal women receiving letrozole (N = 602) for 5 yearsMonth 241腰椎腰椎膝关节膝关节Mean (SEM) change BMD, % P .0001P .0001P .0001P .0001Month 121Month 241Month 1214

28、%3%2%1%0%1%2%3%4%Month 362Month 362P .001P .001n=251n=256n=204n=199n=189n=188n=251n=256n=206n=197n=189n=187 4.4% 5.9% 6.7% 3.3% 4.7% 5.2%ZO-FAST 36个月：个月：初始唑来膦酸治疗明显初始唑来膦酸治疗明显初始唑来膦酸治疗明显初始唑来膦酸治疗明显改善腰椎和膝关节改善腰椎和膝关节改善腰椎和膝关节改善腰椎和膝关节BMD BMD (N = 1,064)3P 65 65岁岁岁岁年龄年龄年龄年龄6060 - - 6464岁岁岁岁骨折家族史骨折家族史体重体重 70 公

29、斤公斤既往非外伤性骨折史既往非外伤性骨折史其他风险因素其他风险因素任何年龄接受芳香化酶抑制剂患者任何年龄接受芳香化酶抑制剂患者绝经前患者因为治疗引起闭经绝经前患者因为治疗引起闭经绝经前患者因为治疗引起闭经绝经前患者因为治疗引起闭经建议每年一次的建议每年一次的BMD监测监测Hillner BE, et al. J Clin Oncol. 2003;21(21):4042-4057.BMD T-score 1BMD T-score between 1 and 2.5BMD T-score 2.5基础治疗：饮食和生活方式改变基础治疗：饮食和生活方式改变提供钙和维生素提供钙和维生素D个体化地反复评价个

30、体化地反复评价骨折发生风险骨折发生风险根据个体情况根据个体情况考虑药物治疗考虑药物治疗 药物治疗药物治疗-Alendronate-Risendronate-Zoledronate-Raloxifene*Not to be used with tamoxifen or with Al.Hillner BE, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057.ASCO 2003 指南指南: 根据根据BMD变化治疗变化治疗T-score 2.0任意任意2项以下风险因素项以下风险因素:T-score 65 years低体重指数低体重指数 ( 6 months吸烟（现在或既往

31、）吸烟（现在或既往）T-score 2.0, 没有其他没有其他危险因素危险因素 每每1-2年监测风险状年监测风险状态和态和BMD*唑来膦酸唑来膦酸(4 mg / 6 months)补充钙和维生素补充钙和维生素D D每每2年监测年监测BMD补充钙和维生素补充钙和维生素D* 5% drop in BMD should trigger zoledronic acid treatment (4 mg / 6 months). Use lowest T-score from 3 sites.Hadji P, et al. Presented at: SABCS 2007. Abstract 504.专家

32、指南更新：结合专家指南更新：结合专家指南更新：结合专家指南更新：结合BMDBMD和和和和其他风险因素其他风险因素其他风险因素其他风险因素治疗治疗治疗治疗目前已经有了口服双膦酸盐的试验结果目前已经有了口服双膦酸盐的试验结果4个临床试验的数据提示唑来膦酸预防个临床试验的数据提示唑来膦酸预防AIBL小小 结结AIAI治疗减少治疗减少治疗减少治疗减少BMDBMD并增加骨折风险并增加骨折风险并增加骨折风险并增加骨折风险多项大型临床试验证实唑来膦酸治疗获益超过了单纯多项大型临床试验证实唑来膦酸治疗获益超过了单纯多项大型临床试验证实唑来膦酸治疗获益超过了单纯多项大型临床试验证实唑来膦酸治疗获益超过了单纯的骨

33、保护作用的骨保护作用的骨保护作用的骨保护作用 内分泌治疗联合唑来膦酸内分泌治疗联合唑来膦酸内分泌治疗联合唑来膦酸内分泌治疗联合唑来膦酸 (4 mg q 6 mo)(4 mg q 6 mo)保持保持保持保持BMDBMD，而且改，而且改，而且改，而且改善疾病进展善疾病进展善疾病进展善疾病进展(DFS)(DFS)1,2,31,2,3临床指南的权威推荐临床指南的权威推荐临床指南的权威推荐临床指南的权威推荐 建议高危患者积极筛查建议高危患者积极筛查建议高危患者积极筛查建议高危患者积极筛查BMDBMD 双膦酸盐治疗不仅参考双膦酸盐治疗不仅参考双膦酸盐治疗不仅参考双膦酸盐治疗不仅参考BMDBMD，也应结合其

34、他风险因素，也应结合其他风险因素，也应结合其他风险因素，也应结合其他风险因素AI, aromatase inhibitor; BMD, bone mineral density; BP, bisphosphonate; AIBL, aromatase inhibitor-associated bone loss; DFS, disease-free survival.1. Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2008(suppl). Abstract LBA4; 2. Frassoldati A, et al. Presented at: 33rd Annual ESM

35、O; September 12-16, 2008. Abstract 185PD; 3. Eidtmann H, et al. Presented at: 31st Annual SABCS; December 10-14, 2008. Abstract 44.唑来膦酸（择泰）的研发历程唑来膦酸（择泰）的研发历程治疗晚期乳腺癌骨转移预防早期乳腺癌AI治疗引起的骨丢失预防早期乳腺癌术后复发减少细胞因子的产生减少细胞因子的产生 (如如IL-6)1直接的抗肿瘤活性直接的抗肿瘤活性(细胞抑制和细胞溶解细胞抑制和细胞溶解)2-5抑制肿瘤细胞扩散、侵犯及与骨基质的粘附抑制肿瘤细胞扩散、侵犯及与骨基质的粘附

36、6,7抑制血管生成抑制血管生成8Reference 1-8唑来膦酸比传统双膦酸盐更加独特的作用机理唑来膦酸比传统双膦酸盐更加独特的作用机理1.Derenne S, J Bone Miner Res. 1999;14:2048-2056.2. Aparicio A,. 1998;12:220-229.1.Derenne S, J Bone Miner Res. 1999;14:2048-2056.2. Aparicio A,. 1998;12:220-229.1.Derenne S, J Bone Miner Res. 1999;14:2048-2056.2. Aparicio A,. 1998

37、;12:220-229.3. FromiguO, J Bone Miner Res. 2000;15:2211-2221.4. Senaratne SG, Br JCancer. 2000;82:1459-1468.3. FromiguO, J Bone Miner Res. 2000;15:2211-2221.4. Senaratne SG, Br JCancer. 2000;82:1459-1468.3. FromiguO, J Bone Miner Res. 2000;15:2211-2221.4. Senaratne SG, Br JCancer. 2000;82:1459-1468.

38、5. Jagdev SP, Bone. 2000;26:S30. Abstract B11.6. Boissier S, Cancer Res. 2000;60:2949-2954.5. Jagdev SP, Bone. 2000;26:S30. Abstract B11.6. Boissier S, Cancer Res. 2000;60:2949-2954.5. Jagdev SP, Bone. 2000;26:S30. Abstract B11.6. Boissier S, Cancer Res. 2000;60:2949-2954.7. Marion G, Bone. 1998;23:

39、S279. Abstract8. Wood J, Pharm Exp Ther. In press.7. Marion G, Bone. 1998;23:S279. Abstract8. Wood J, Pharm Exp Ther. In press.7. Marion G, Bone. 1998;23:S279. Abstract8. Wood J, Pharm Exp Ther. In press.绝经前乳腺癌：绝经前乳腺癌：ABCSG-12试验设计试验设计收集于1999-20061,803例绝经前的乳腺癌患者内分泌疗法有效 (雌激素受体和/或孕激素受体阳性)I&II期, 10处淋巴结转

40、移除新辅助化疗外未接受其他化疗治疗时程: 3年32随机分组随机分组1 : 1 : 1: 1手术手术(+放疗放疗)三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/天天 戈舍瑞林戈舍瑞林 3.6 mg 28天一次天一次阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/天天+ 唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 6个月一次个月一次阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/天天三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/天天+ 唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 6个月一次个月一次Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4试验情况试验情况1999年至2006年间共征募了1,803位患者中位随访

41、时间: 48个月2008年3月: 137例发生事件, 42例死亡30例局部复发病例70例远处复发病例包括40例骨转移事件16例对侧乳腺癌19例新生非乳腺肿瘤总计: 4年无病生存率 = 94%; 4年总生存率=98.2%33Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4与单独使用内分泌治疗相比与单独使用内分泌治疗相比唑来膦酸显著提高无病生存率唑来膦酸显著提高无病生存率 36% (DFS)1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间随机分组后时间, 月月无病生存率无病

42、生存率, %发生数发生数 风险比风险比 (95% CI)/#存在风险数存在风险数vs 不使用不使用ZOLP 值值ZOL54/ 8990.643 (0.46, 0.91).011No ZOL83/ 904平均随访时间平均随访时间 = 60月月.DFS = 无病生存率无病生存率; CI = 置信区间置信区间; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.与单独使用内分泌治疗相比与单独使用内分泌治疗相比 唑来膦酸显著提高无复发生存率唑来膦酸显著提高无复发生存率 35% (RFS

43、)1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间随机分组后时间, 月月无复发生存率无复发生存率, %发生数发生数 风险比风险比(95% CI)/#存在危险数存在危险数vs 不使用不使用ZOLP 值值ZOL54/ 8990.653 (0.46, 0.92).014No ZOL82/ 904平均随访时间平均随访时间 = 60月月.RFS = 无复发生存率无复发生存率; CI = 可可信区间信区间; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract L

44、BA4.经唑来膦酸治疗的病人中表现出经唑来膦酸治疗的病人中表现出非显著性趋势总生存率非显著性趋势总生存率(os)增高增高1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间随机分组后时间, 月月总生存率总生存率, %发生数发生数 风险比风险比 (95% CI)/#存在危险数存在危险数vs不使用唑来膦酸不使用唑来膦酸P 值值ZOL16/ 8990.595 (0.32, 1.11).101No ZOL26/ 904平均随访时间平均随访时间 = 60月月.OS = 总生存率总生存率; CI = 可可信区间信区间; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸. Gnant M,

45、et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.主要无病存活事件主要无病存活事件 (意向治疗人群意向治疗人群 ITT)主要事件主要事件/病人病人, n(n = 904)(n = 899)不使用不使用ZOL vs ZOL DFS = 无病生存率无病生存率; ITT = 意向治疗意向治疗; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.需要治疗病人数需要治疗病人数(NNT)估算估算为了使1位患者获得无病生存（

46、DFS）的临床收益需要治疗的病人数NNT = 1 / 绝对风险减低唑来膦酸具有与其他化疗药物相似的改善DFS功效(ie,紫杉烷类 ) *Bria E, et al. Cancer. 2006;106:2337-2344.小结：唑来膦酸治疗和非唑来膦酸治疗小结：唑来膦酸治疗和非唑来膦酸治疗与单纯内分泌治疗相比，唑来膦酸显著延长与单纯内分泌治疗相比，唑来膦酸显著延长DFS和和RFS 36% DFS事件风险事件风险 (HR = 0.64; P = .01) 35% RFS事件风险事件风险 (HR = 0.65; P = .015)无论在骨内还是在骨外，唑来膦酸均显示了获益：无论在骨内还是在骨外，唑来

47、膦酸均显示了获益：降低对侧乳腺癌复发降低对侧乳腺癌复发降低局部复发降低局部复发降低非骨转移降低非骨转移仍需要开展进一步的临床研究探讨最佳剂量、给药方法和给药仍需要开展进一步的临床研究探讨最佳剂量、给药方法和给药间隔。间隔。应考虑将唑来膦酸列入辅助治疗以改善绝经前乳腺癌妇女的治应考虑将唑来膦酸列入辅助治疗以改善绝经前乳腺癌妇女的治疗疗ZOL = 唑来来膦酸酸; DFS = 无病生存率无病生存率; RFS = 无复无复发生存率生存率; OS = 总体存活率体存活率; HR 风险比比.Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abst

48、ract LBA4绝经后乳腺癌：后乳腺癌：ZO-FAST 36个月随个月随访来自亚太、中南美、埃及和欧洲128个研究中心的1065 患者入选入选标准：ER+/PgR+ 早期乳腺癌；绝经后；骨密度T值 2。患者分层：辅助CTT 值确诊的和近期绝经来曲唑来曲唑 2.5 mg/天天 加用唑来膦酸，如果加用唑来膦酸，如果:BMD T 值值 2 或或 非创伤性骨折或非创伤性骨折或36个月随访中确认的无症状的骨折个月随访中确认的无症状的骨折5 年年唑来膦酸唑来膦酸4 mg，IV，1次次/6个月个月来曲唑来曲唑 2.5 mg/天天 早期使用延迟使用1065例例患患者者随随机机分分组组主要研究终点：主要研究终

49、点：12个月时腰椎（个月时腰椎（L2-L4）BMD变化百分比。变化百分比。次要研究终点：次要研究终点：3年骨折发生率；年骨折发生率；至疾病复发时间；总生存时间至疾病复发时间；总生存时间；两治疗组的总体安全性。；两治疗组的总体安全性。Adapted from Eidtmann H, et al. Presented at: 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 44. 时间（月）无病生存率（无病生存率（DFSDFS），），%60 040208

50、010010201553530250 早期治疗组 延迟治疗组择泰早期治疗显著降低无病生存率，风险比0.588，P=0.0314早期治早期治疗组显著降低无病生存率著降低无病生存率 DFSAdapted from Eidtmann H, et al. Presented at: 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 44.疾病复疾病复发：局部复：局部复发，远处转移或死亡移或死亡早期治早期治早期治早期治疗疗N=532患者数（患者数（%）延延延延迟

51、迟治治治治疗疗N=532患者数（患者数（%）第第1212个月个月15 (2.8)15 (2.8)17 (3.2)17 (3.2)第第2424个月个月21 (3.9)21 (3.9)32 (6.0)32 (6.0)第第3636个月个月26 (4.9)26 (4.9)43 (8.1)43 (8.1)Adapted from Eidtmann H, et al. Presented at: 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 44.复复发部位部

52、位早期治疗组 N=532n(%)n(%)延延延延迟迟治治治治疗组疗组 N=532N=532n (%)n (%)局部复局部复发发2 (0.4)2 (0.4)10 (1.9)10 (1.9)远处远处复复发发* *骨骨脑脑淋巴淋巴结结肝肝肺肺皮肤皮肤其他其他20 (3.8)20 (3.8)9 (1.7)9 (1.7)4 (0.8)4 (0.8)5 (0.9)5 (0.9)5 (0.9)5 (0.9)4 (0.8)4 (0.8)0 07 (1.3)7 (1.3)30 (5.6)30 (5.6)17 (3.2)17 (3.2)3 (0.6)3 (0.6)3 (0.6)3 (0.6)3 (0.6)3 (0

53、.6)6 (1.1)6 (1.1)7 (1.3)7 (1.3)12 (2.3)12 (2.3)*患者可能有多个复发部位Adapted from Eidtmann H, et al. Presented at: 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 44.死亡率（治死亡率（治疗期期间任何原因引起）任何原因引起）死亡率，%Adapted from Eidtmann H, et al. Presented at: 31st Annual San

54、Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 44.ZO-FAST 36个月个月结论使用使用AIAI辅助治疗的早期乳腺癌患者早期使用择泰辅助治疗的早期乳腺癌患者早期使用择泰（4mg IV 14mg IV 1次次/6/6个月）能够预防骨质丢失；个月）能够预防骨质丢失；早期使用择泰和延迟使用择泰在骨折发生率方面无显著差异；早期使用择泰显著提高无病生存率；早期使用择泰显著提高无病生存率；药物安全性结果与以往一致：无药物相关肾损害; 下颌骨坏死 ，早期治疗组1例（0.2%），接受6次唑来

55、膦酸治疗，延迟治疗组：无这些结果进一步证明择泰治疗早期乳腺癌具有抗肿瘤活性并延长无病生存期。总 结唑来膦酸已经成为乳腺癌骨转移的标准治疗之一，有唑来膦酸已经成为乳腺癌骨转移的标准治疗之一，有效减少效减少SRE发生，并维护患者功能独立性和生活质量发生，并维护患者功能独立性和生活质量唑来磷酸可以预防早期乳腺癌接受唑来磷酸可以预防早期乳腺癌接受AI治疗引起的骨质治疗引起的骨质丢失，减少骨折发生和骨折引起的死亡风险丢失，减少骨折发生和骨折引起的死亡风险临床研究证实唑来膦酸具有抗肿瘤作用，联合内分泌临床研究证实唑来膦酸具有抗肿瘤作用，联合内分泌治疗和化疗，显著减少乳腺癌术后复发风险，并可能治疗和化疗，显著减少乳腺癌术后复发风险，并可能延长总生存率延长总生存率唑来膦酸的抗肿瘤特性仍待其他正在进行中的临床试唑来膦酸的抗肿瘤特性仍待其他正在进行中的临床试验进一步确证验进一步确证谢谢 谢！谢！