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1、第七章第七章 主要组织相容性复合体及主要组织相容性复合体及其编码的抗原系统其编码的抗原系统Major Histocompatibility ComplexMHC基本概念基本概念1、组织相容性：、组织相容性： (histocompatibility ） 不同个体间组织移植时供者与受者双方接受的程度。2、组织相容性抗原、组织相容性抗原/移植抗原移植抗原（transplantation antigen） ： 代表个体特异性的同种异型抗原。3、主要组织相容性抗原系统、主要组织相容性抗原系统(MHAS)： 能引起强而迅速排斥反应的抗原。 (Major Histocompatibility Antigen
2、 System） 4、次要组织相容性抗原系统：、次要组织相容性抗原系统：基本概念基本概念5、主要组织相容性复合体、主要组织相容性复合体(MHC): (Major Histocompatibility Complex，MHC) 是编码MHAS的基因群，紧密连锁在同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等复杂功能。6、HLA复合体：复合体：人类的MHC。 其编码的分子表达于白细胞上，称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。为与基因区分常称为HLA分子或HLA抗原。 H-2基因复合体：基因复合体：小鼠的MHC。MHC分子的主要生理功能: 提呈抗
3、原肽提呈抗原肽 激活激活T T细胞细胞 启动特异性免疫应答启动特异性免疫应答MHC特点：多基因性、多态性、共显性表达第一节 HLA复合体及其产物位于第位于第6 6号染色体短臂上号染色体短臂上全长全长3600kb3600kb含有含有224224个基因位点个基因位点 （128个功能性基因，96个伪基因）发表于发表于Nature,1999,401:921Nature,1999,401:921923 923 HLAHLA复合体复合体基因分类：基因分类： 类基因类基因 传统分类传统分类 类基因类基因 类基因类基因 经典经典HLA-HLA-类、类、类基因类基因新近分类新近分类 免疫功能相关基因免疫功能相关
4、基因 免疫无关基因免疫无关基因经典基因经典基因非经典基因非经典基因基因组成蛋白酶体亚单位基因（PSMB） ：LMP 经典经典HLA-I类基因类基因：有有B、C、A三个基因座位三个基因座位 经典经典HLA-II类基因类基因：D区区，包括，包括DP、DQ、DR三个亚区三个亚区 免疫功能相关基因免疫功能相关基因 免疫无关基因免疫无关基因：如：如21羟化酶基因及一些假基因羟化酶基因及一些假基因血清补体成分编码基因：血清补体成分编码基因：抗原加工提呈相关基因：抗原加工提呈相关基因： 非经典非经典类基因：类基因：炎症相关基因：炎症相关基因：经典HLA-类和类基因及其编码产物 HLA-HLA-类类 HLA-
5、HLA-类类位置位置 远离着丝点远离着丝点 近着丝点近着丝点座位座位/ /亚区亚区 B B、C C、A DPA DP、DQDQ、DRDR产物产物 HLA-HLA-类分子类分子 HLA-HLA-类分子类分子免疫功能相关基因及其编码产物 位置位置 名称名称 编码产物的主要功能编码产物的主要功能类基因区类基因区 HLA-EHLA-E、F F、G G等等 免疫应答的负调节免疫应答的负调节类基因区类基因区 PSMB8/9PSMB8/9、TAPTAP、DMDM等等 参与抗原加工提呈参与抗原加工提呈类基因区类基因区 C4C4、C2C2、B B因子因子 参与补体级联反应参与补体级联反应类基因区类基因区 TNF
6、TNF、HSPHSP、MICA/BMICA/B等等 参与炎症反应参与炎症反应 第二节 HLA-I类和II类分子的结构结合抗原肽由第15号染色体上相应基因编码CD8识别部位CD4识别部位重链重链(链链) )：为经典为经典HLA-HLA-类基因编码产物类基因编码产物轻链轻链(2m)(2m)：第第1515号染色体上相应基因编码。号染色体上相应基因编码。 一、HLA-类抗原分子的结构肽结合区Ig样区胞质区跨膜区1.1.抗原肽结合区（抗原肽结合区（11、22结构域）结构域）： 结合抗原肽；决定结合抗原肽；决定HLA-HLA-类分子多态性类分子多态性2.Ig2.Ig样区（样区（33结构域、结构域、2m2m
7、）： 33结结构构域域结结合合TcTc细细胞胞表表面面CD8CD8分分子子；2m2m维维持持HLA-HLA-类类分子结构稳定性分子结构稳定性3.3.跨膜区跨膜区：锚定锚定4.4.胞质区：胞质区：信息传递信息传递HLA-类分子的分区及各区主要功能二、HLA-类抗原分子的结构 由由链链和和链组成，均为经典链组成，均为经典HLA-HLA-类基因编码产物。类基因编码产物。肽结合区Ig样区胞质区跨膜区1.1.抗原肽结合区（抗原肽结合区（11、11结构域）结构域）： 结合抗原肽；决定结合抗原肽；决定HLA-HLA-类分子多态性类分子多态性2.Ig2.Ig样区（样区（22、22结构域）结构域）： 22结合结
8、合ThTh细胞表面细胞表面CD4CD4分子分子3.3.跨膜区跨膜区：锚定锚定4.4.胞质区：胞质区：信息传递信息传递HLA 类分子的分区及各区主要功能三、HLA-类与类分子肽结合槽的差异类分子：类分子：凹槽两端封闭，可容纳凹槽两端封闭，可容纳8 81212个个 氨基酸残基组成的抗原肽。氨基酸残基组成的抗原肽。类分子：类分子：凹槽两端开放，可容纳凹槽两端开放，可容纳13131717个个 氨基酸残基组成的抗原肽。氨基酸残基组成的抗原肽。四、与HLA分子结合的抗原肽的特点l锚定位：锚定位：抗原肽上与抗原肽上与HLAHLA分子凹槽相结合的部位。分子凹槽相结合的部位。l锚定残基：锚定残基：锚定位上的氨基
9、酸残基。锚定位上的氨基酸残基。l能够与同一类能够与同一类HLAHLA分子结合的抗原肽，锚定分子结合的抗原肽，锚定位和锚定残基往往相同或相似，即具有特定位和锚定残基往往相同或相似，即具有特定的的共同基序共同基序。五、HLA分子与抗原肽相互作用的特点v专一性：专一性：特定的特定的HLAHLA分子可依据所需要的共同基序分子可依据所需要的共同基序选择性结合抗原肽。选择性结合抗原肽。v包容性：包容性：同一同一MHCMHC分子可结合多种抗原肽，活化多分子可结合多种抗原肽，活化多个个T T细胞克隆。细胞克隆。 （共同基序中的（共同基序中的“X X”可变；同一可变；同一MHCMHC分子所分子所要求的锚定残基不
10、止一种）要求的锚定残基不止一种）第三节 HLA-I类/II类分子的表达特点及分布一、表达特点一、表达特点：共显性表达二、 HLA-I类抗原的分布类抗原的分布 广泛分布于所有有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞，以淋巴细胞密度最高。少数细胞如滋养层细胞、神经细胞和成熟红细胞尚未检出类分子。三、 HLA-II类抗原的分布类抗原的分布 主要分布于单核/巨噬细胞、树突状细胞和B细胞等抗原递呈细胞表面。其表达水平与细胞分化及抗原刺激有关，如DC和成熟B细胞高表达，前B细胞不表达等。某些情况下，活化的T细胞、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞等也表达。第四节 HLA-I类/II类抗原的主要功能一、引起移植排斥反应
11、二、抗原提呈作用： MHC以其产物提呈抗原肽进而激活以其产物提呈抗原肽进而激活T细胞，细胞，由此形由此形成成T细胞对抗原和细胞对抗原和MHC分子的分子的双重识别双重识别，MHC在启动在启动特异性免疫应答中起重要作用。特异性免疫应答中起重要作用。三、制约免疫细胞间的相互作用 MHC限制性限制性四、诱导胸腺内前T细胞分化抗原提呈作用抗原提呈作用APC将抗原裂解成小分子多肽片段，多肽片段与MHC分子结合形成抗原肽-MHC分子复合物，表达在APC表面，供抗原特异性T细胞识别，从而将抗原信息传递给T细胞，启动特异性免疫应答反应。抗原提呈途径抗原提呈途径外源性抗原：外源性抗原：主要以抗原肽- MHC类分子
12、复合物方式提呈给CD4+T细胞。内源性抗原：内源性抗原：主要以抗原肽- MHC类分子复合物方式提呈给CD8+T细胞。MHC限制性限制性MHC restrictionRolf ZinkernagleRolf ZinkernaglePeter DohertyPeter Doherty19741974年发现年发现Nobel Prize 1996Nobel Prize 1996淋巴脉络丛脑膜炎病毒MHC限制性限制性在免疫应答过程中，表达相同MHC分子的免疫细胞才能有效的相互作用。在APC与T细胞之间的相互作用中，T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽。CD8分子识别结合MHC-类分子（3结构域） ，
13、APC只能把Ag肽提呈给表达相同MHC-类分子的CD8+T细胞。即：APC与CD8+T细胞之间的相互作用受MHC-类分子限制类分子限制。CD4分子识别结合MHC-类分子（2结构域） ，APC只能把Ag肽提呈给表达相同MHC-类分子的CD4+T细胞。即：APC与CD4+T细胞之间的相互作用受MHC-类分子限制类分子限制。MHC限制性限制性诱导胸腺内前诱导胸腺内前T细胞分化细胞分化直接识别：直接识别：直接识别：直接识别：受者受者T T细胞识别供者细胞表面完整的细胞识别供者细胞表面完整的HLAHLA分分子。子。通过通过直接识别途径激活的直接识别途径激活的T T细胞频率达人体细胞频率达人体T T细胞库
14、总细胞库总克隆数克隆数1%1%10%10%，可引起强烈的急性排斥反应，但持续时，可引起强烈的急性排斥反应，但持续时间较短。间较短。间接识别：间接识别：受者T细胞识别来源于供者HLA分子的、经受者APC加工处理的抗原肽。 通过间接识别途径激活的T细胞频率占人体T细胞库总克隆数10-610-4，在急性排斥反应的中、晚期及慢性排斥反应中起重要作用，持续时间较长。同种异体移植排斥反应的识别机制受者T细胞受者T细胞HLA-和类分子的特征比较基因位点/亚区 分子结构 Ag结合结构域 分布 识别和提呈抗原种类 结合T细胞表面分子制约T细胞亚群功能HLA-IHLA-I类类/II/II类抗原的结构、组织分布和功
15、能特点类抗原的结构、组织分布和功能特点HLA抗原类别分子结构肽结合结构域表达特点组织分布功能类 A,B,C链44KD2m12KD1+2共显性所 有 有 核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽，与CD8结合，对CTL的识别起限制作用类 DR,DQ,DP链34KD链29KD1+1共显性APC,活 化的T细胞识别和提呈外源性抗原肽，与CD4结合，对Th的识别起限制作用2m编码基因在第15号染色体第五节 HLA复合体的遗传特征一一、单、单倍倍型型：指染色体上指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。不同座位等位基因的特定组合。单倍型作为一个完整的遗传单位由亲代遗传给子代。单倍型作为一个完整的遗传单位由亲代
16、遗传给子代。二、多态性现象 是是指指在一个随机婚配的群体中，染色体同在一个随机婚配的群体中，染色体同一基因座位一基因座位上存在多个等位基因上存在多个等位基因，可编码多个基因产物的现象。，可编码多个基因产物的现象。 MHC的多态性的多态性是一个群体概念，指群体中不同个体是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。在等位基因拥有状态上存在差别。 形成原因形成原因：1、HLA基因结构变异基因结构变异 2、复等位基因、复等位基因 3、共显性、共显性 HLA多态性的产生意义1、 HLA的多态性从基因的储备上造就了对入侵病原体的反的多态性从基因的储备上造就了对入侵病原体的反应性和易感性不
17、同的个体，赋予物种极大的应变能力，是自应性和易感性不同的个体，赋予物种极大的应变能力，是自然选择的结果，有利于维持人类的生存和延续。然选择的结果，有利于维持人类的生存和延续。2、 实现对机体免疫应答的遗传控制：个体的遗传背景决定实现对机体免疫应答的遗传控制：个体的遗传背景决定了其对特定抗原是否产生应答，以及应答水平的强弱。了其对特定抗原是否产生应答，以及应答水平的强弱。3、 使使MHC成为个体的终身遗传标志。成为个体的终身遗传标志。4、 增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。 三、连锁不平衡 指分属两个或两个以上基因座位的等位基指分属两个或两个以上基因座位
18、的等位基因，同时出现在一条染色体上的因，同时出现在一条染色体上的机机率高于随机率高于随机出现的频率。出现的频率。第六节 HLA在医学上的意义HLA与器官移植：与器官移植：组织配型组织配型 移植器官不同，对HLA配型的要求不同 HLA各基因位点在配型中的重要性不同 举例：骨髓移植对配型要求最高；肝移植可以不配型；肾移植配HLA-DR、HLA-B、HLA-A位点。HLA与输血反应：与输血反应：非溶血性输血反应HLA与疾病的关联：与疾病的关联：强直性脊柱炎与HLA-B27抗原 阳性相关：指带有某一特定HLA抗原的个体易于患某一疾病。 阴性相关：指带有某一特定HLA抗原的个体对某一疾病有较强的抵抗力。HLA与法医学的关系与法医学的关系HLA分子的异常表达与疾病的关系分子的异常表达与疾病的关系小结1、掌握、掌握MHC（HLA复合体）、复合体）、MHC限制性的限制性的概概念念2、掌握、掌握 HLA-/类类基因的组成基因的组成3、掌握、掌握HLA-/类分子的结构、分布及功能类分子的结构、分布及功能
