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1、Immunodeficiency disease (IDD)概概 念念免免 疫疫 缺缺 陷陷 病病 :(Immunodeficiency disease, IDD)是是指指免免疫疫系系统统先先天天发发育育不不全全或或后后天天损损害害而而使使免免疫疫细细胞胞的的发发育育、分分化化、增增殖殖和和代代谢谢异异常常，导导致致免免疫疫功功能障碍所引起的疾病。能障碍所引起的疾病。多能干细胞多能干细胞多能干细胞多能干细胞髓样髓样髓样髓样祖细祖细祖细祖细胞胞胞胞淋巴淋巴淋巴淋巴样祖样祖样祖样祖细胞细胞细胞细胞胸腺胸腺胸腺胸腺骨髓骨髓骨髓骨髓微环微环微环微环境境境境效应效应效应效应细胞细胞细胞细胞和淋和淋和淋和
2、淋巴因巴因巴因巴因子子子子B B细胞细胞细胞细胞联联合合免免疫疫缺缺陷陷X-性连锁无丙种性连锁无丙种球蛋白血症球蛋白血症DiGeoge综合征综合征抗体抗体抗体抗体T T细胞细胞细胞细胞TCR信信号号缺缺陷陷吞噬吞噬吞噬吞噬细胞细胞细胞细胞白细胞粘附缺陷白细胞粘附缺陷慢性肉芽慢性肉芽肿病肿病Checdiak-Higashi综合综合征征髓过氧化酶缺陷髓过氧化酶缺陷重症联合免疫重症联合免疫缺陷缺陷Wiscott-Aldrich综合征综合征裸裸淋淋巴巴细细胞胞综综合合征征伴伴伴伴IgMIgM增高的免疫增高的免疫增高的免疫增高的免疫球蛋白缺陷球蛋白缺陷球蛋白缺陷球蛋白缺陷1.免疫缺陷病的分类免疫缺陷病的
3、分类2.免疫缺陷病的一般特征免疫缺陷病的一般特征3.免疫缺陷病的治疗原则免疫缺陷病的治疗原则一、免疫缺陷病的分类一、免疫缺陷病的分类按发病原因分类按发病原因分类 原发性免疫缺陷病（原发性免疫缺陷病（PIDD） 继发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病（SIDD）按主要累及的免疫成分分类按主要累及的免疫成分分类w体液免疫缺陷体液免疫缺陷( (约占约占50%)50%)w联合免疫缺陷联合免疫缺陷( (约占约占20%)20%)w吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷( (约占约占18%)18%)w细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷( (约占约占18%)18%)w补体缺陷补体缺陷（约占（约占2%2%）原发性免疫缺陷病（原发性免疫缺陷病
4、（PIDD）（一）以体液免疫缺陷为主的（一）以体液免疫缺陷为主的PIDD（二）以细胞免疫缺陷为主的（二）以细胞免疫缺陷为主的PIDD（三）联合免疫缺陷病（三）联合免疫缺陷病（四）吞噬细胞缺陷（四）吞噬细胞缺陷（五）补体系统缺陷病（五）补体系统缺陷病1. X-1. X-性连锁无丙种球蛋白血症性连锁无丙种球蛋白血症性连锁无丙种球蛋白血症性连锁无丙种球蛋白血症 （BrutonBruton综合症）综合症）综合症）综合症）血循环中缺乏血循环中缺乏B B细胞以及细胞以及r r球蛋白球蛋白球蛋白球蛋白( (血清丙球血清丙球 2g/L ) )，T T数目及功能正常数目及功能正常X-连锁连锁隐性遗传，多发生于男
5、性隐性遗传，多发生于男性表现为反复的化脓性细菌的感染表现为反复的化脓性细菌的感染,预后较差。以预后较差。以Ig替代治疗以及抗感染治疗为主。替代治疗以及抗感染治疗为主。（一）以体液免疫缺陷为主的（一）以体液免疫缺陷为主的PIDD2. 2. 选择性选择性选择性选择性IgAIgA缺陷缺陷缺陷缺陷最常见的最常见的PIDD。常染色体显性或隐性遗传，常染色体显性或隐性遗传，缺陷基因不清。缺陷基因不清。血清血清IgA 50mg/L可无临床表现或症状较轻，预后好。可无临床表现或症状较轻，预后好。IgM增高或正常，对增高或正常，对TD抗原有弱的抗原有弱的IgM应答，应答， IgG、 IgA、 IgE 均均明显降
6、低或缺乏，明显降低或缺乏， IgD正常或正常或增高。增高。X染色体上的染色体上的CD40L基因突变，活化的基因突变，活化的CD4+T细细胞不表达胞不表达CD40L。男性多发。男性多发。3. 3. 伴伴伴伴IgMIgM增高的免疫球蛋白缺陷（增高的免疫球蛋白缺陷（增高的免疫球蛋白缺陷（增高的免疫球蛋白缺陷（HIGMHIGM）DiGeoge综合征（先天性胸腺发育不良）综合征（先天性胸腺发育不良）病病 因：因：胚胎第胚胎第68周时第周时第、对咽囊管分化发育障碍对咽囊管分化发育障碍临床表现：临床表现： 反复感染，新生期手足抽搐（低血钙），心脏反复感染，新生期手足抽搐（低血钙），心脏和大血管畸形。和大血管
7、畸形。TE花环阳性细胞花环阳性细胞 PHA淋转率淋转率，B正常，正常，但抗体形成能力但抗体形成能力（缺（缺TH所致）所致）治治 疗：疗：胚胎胸腺移植胚胎胸腺移植T细胞信号转导的缺陷细胞信号转导的缺陷CD3、CD3链缺陷链缺陷T细胞应答缺陷。细胞应答缺陷。（二）以细胞免疫缺陷为主的（二）以细胞免疫缺陷为主的PIDD医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室2. 2. 原发性原发性T T细胞缺陷细胞缺陷 DiGeorgeDiGeorge综合征综合征男孩男孩14个月个月支气管肺炎支气管肺炎先心病先心病免疫功能低下免疫功能低下低钙血症低钙血症左侧面瘫左侧面瘫DiGeorge综合症综合症（三）联合免疫缺陷病（
8、三）联合免疫缺陷病（Combined immunodeficiency，CID）T或或T、B联合缺乏或功能缺陷所致联合缺乏或功能缺陷所致CID表现为：表现为：1、T细胞数量及功能细胞数量及功能 2、B正常或正常或，血清，血清Ig反复胞内菌感染、病毒感染、真菌感染、寄反复胞内菌感染、病毒感染、真菌感染、寄生虫感染。生虫感染。1. 重症联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷(1)性联重症联合免疫缺陷病（性联重症联合免疫缺陷病（XSCID）(2)腺苷脱氧酶（腺苷脱氧酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶和嘌呤核苷磷酸化酶 （PNP）缺陷引起的缺陷引起的CID (3)MHC-/类分子表达缺陷的类分子表达缺陷的SCID2
9、. 毛细血管扩张性共济失调综合征（毛细血管扩张性共济失调综合征（AT）3. 伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病（伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病（Wiskott-Aldrich综合征，综合征，WAS) （四）补体系统缺陷（四）补体系统缺陷（一）补体固有成分缺陷（一）补体固有成分缺陷 补体具有溶菌作用和调理吞噬的作用，补体补体具有溶菌作用和调理吞噬的作用，补体C3是最重是最重要的成分，补体缺陷导致机体抗感染能力要的成分，补体缺陷导致机体抗感染能力。（二）补体调节分子缺陷二）补体调节分子缺陷1、C1-INH缺陷缺陷遗传性血管神经性水肿，患者任何遗传性血管神经性水肿，患者任何部位都可发生皮下水肿，或发生肠管肿
10、胀而出现绞痛，部位都可发生皮下水肿，或发生肠管肿胀而出现绞痛，恶心、呕吐或水样腹泻，因喉头水肿常可窒息死亡。恶心、呕吐或水样腹泻，因喉头水肿常可窒息死亡。2、衰变加速因子和、衰变加速因子和CD59缺陷缺陷（三）补体受体缺陷（三）补体受体缺陷CR1缺陷缺陷CIC清除障碍，引起自身免疫性疾病。清除障碍，引起自身免疫性疾病。 （五）吞噬细胞缺陷（五）吞噬细胞缺陷 名名 称称 功能缺陷功能缺陷 受损细胞受损细胞 遗传与其他遗传与其他慢 性 肉芽 肿 病杀菌力杀菌力杀菌力杀菌力 中性粒细胞、中性粒细胞、中性粒细胞、中性粒细胞、MM 性联或常染色体隐性性联或常染色体隐性性联或常染色体隐性性联或常染色体隐性
11、遗传，酶系统缺陷遗传，酶系统缺陷遗传，酶系统缺陷遗传，酶系统缺陷Chediak-Higashi综合征杀菌力杀菌力杀菌力杀菌力 移动性移动性移动性移动性 中性粒细胞、中性粒细胞、中性粒细胞、中性粒细胞、MM 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 伴伴伴伴NKNK缺陷，缺陷，缺陷，缺陷， 毛发与皮肤色素改变毛发与皮肤色素改变毛发与皮肤色素改变毛发与皮肤色素改变免疫学特征免疫学特征：T、B正常（数量与功能），吞噬功能正常（数量与功能），吞噬功能白细胞粘附缺陷杀菌力杀菌力杀菌力杀菌力 移动性移动性移动性移动性 中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞常染色体隐性遗传，常染色
12、体隐性遗传，常染色体隐性遗传，常染色体隐性遗传，CD18CD18基因突变基因突变基因突变基因突变（一）常见原因（一）常见原因1.营养不良营养不良 影响免疫细胞成熟、降低免疫应答水平影响免疫细胞成熟、降低免疫应答水平2.感染：感染：3. 病毒（病毒（HIV、麻疹、巨细胞、风疹、麻疹、巨细胞、风疹、EB病毒病毒4. 胞内菌胞内菌 （结核杆菌、麻风杆菌）（结核杆菌、麻风杆菌）5. 原虫、蠕虫原虫、蠕虫继发性免疫缺陷病（继发性免疫缺陷病（SIDD）3. 3. 医源性：医源性： 免疫抑制剂、放射免疫抑制剂、放射4. 4. 肿瘤：尤其免疫系统恶性肿瘤常可进行性抑肿瘤：尤其免疫系统恶性肿瘤常可进行性抑制免疫
13、功能制免疫功能如如 HodgkinHodgkin病致细胞免疫缺陷病致细胞免疫缺陷慢性白血病慢性白血病 B B细胞增殖受损细胞增殖受损（二）（二） 获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征Aquired Immunodeficiency Syndrome ，AIDS 1. 流行情况流行情况：1981年发现首例，至年发现首例，至03年底，已有年底，已有1600万人死亡，万人死亡，4000万人感染万人感染HIV非洲最严重，南亚东南亚次之非洲最严重，南亚东南亚次之我国已报告病例我国已报告病例84万万人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 HIV蛋白酶蛋白酶蛋白酶蛋白酶整合酶整合酶整合酶整合酶逆转录酶逆转录酶逆
14、转录酶逆转录酶核衣壳核衣壳核衣壳核衣壳衣壳衣壳衣壳衣壳内膜内膜内膜内膜结结构构示示意意图图RNARNA人 类 免 疫 缺 陷 病 毒Human Immunodeficiency Virus， HIVHIV3. 3. 主要传播途径：主要传播途径：传染源为为传染源为为HIVHIV无症状携带者和无症状携带者和AIDSAIDS病人病人病毒存在于血液、精液、阴道分泌液、乳汁、唾液、病毒存在于血液、精液、阴道分泌液、乳汁、唾液、脑脊液等体液中脑脊液等体液中传播途径：性接触、血液途径、母婴垂直传播传播途径：性接触、血液途径、母婴垂直传播 1、无症状感染（可持续多年） 2、淋巴腺病：不明原因的淋巴结肿大， 无
15、临床全身症状 3、淋巴腺病伴全身症状：发热、体重下 降、感染等 4、发作性AIDS：在上述症状基础上发生 Kaposi病和其他机会性感染临临 床床 表表 现现HIV感染的过程1、急性HIV综合征 感染后无症状或表现流感样症状，高度病毒血症，HIV大量复制，可出现抗HIV抗体。2、潜伏期 细胞外病毒消失，并在CD4+细胞中潜伏。全身性淋巴腺体病，但免疫功能正常。某些病人还出现AIDS相关症状群（AIDS-related complex, ARC），即发热、体重减轻及腹泻等症状。潜伏期可达2-10年以上。潜伏期包括：细胞潜伏期、临床潜伏期。3、临床疾病期（1）机会性感染：以卡氏肺囊虫、白色念珠菌、
16、单纯疱疹病毒、EB病毒、乙肝病毒感染等多见。（2）恶性肿瘤：以Kaposi肉瘤、恶性淋巴瘤多见。（3）神经系统异常：AIDS脑病或AIDS痴呆症状群，其特征是记忆丧失和种种其他非特异的神经精神障碍。HIV可损害多种免疫细胞可损害多种免疫细胞1、 CD4+ T细胞细胞2、巨噬细胞和树突状细胞、巨噬细胞和树突状细胞3、 B细胞细胞二、免疫缺陷病的一般特征二、免疫缺陷病的一般特征w易发生感染易发生感染w易发生恶性肿瘤易发生恶性肿瘤w伴发自身免疫性疾病伴发自身免疫性疾病w多系统受累和症状的多变性多系统受累和症状的多变性w遗传倾向遗传倾向w发病年龄发病年龄F 严重感染严重感染F 反复感染反复感染F 条件
17、性致病菌感染条件性致病菌感染F体液体液体液体液IDIDIDID、吞噬吞噬吞噬吞噬IDIDIDID、补体补体补体补体ID ID ID ID 化脓性感染化脓性感染化脓性感染化脓性感染F细胞细胞细胞细胞IDIDIDID病毒、真菌、胞内寄生菌或原虫病毒、真菌、胞内寄生菌或原虫病毒、真菌、胞内寄生菌或原虫病毒、真菌、胞内寄生菌或原虫感染感染感染感染易发生感染易发生感染伴发自身免疫性疾病伴发自身免疫性疾病与自身免疫相关的免疫缺陷病与自身免疫相关的免疫缺陷病X性联无丙种球蛋白血症性联无丙种球蛋白血症选择性选择性IgA缺乏症缺乏症普通变异型免疫缺陷病普通变异型免疫缺陷病胸腺发育不全胸腺发育不全高高IgM血症血
18、症慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病补体缺陷补体缺陷湿疹湿疹-血小板减少伴免疫缺陷血小板减少伴免疫缺陷易伴发的自身免疫性疾病易伴发的自身免疫性疾病关节炎关节炎SLE，RA血细胞减少症血细胞减少症ITP中性粒细胞减少中性粒细胞减少克隆氏病克隆氏病SLE溶血性贫血溶血性贫血免疫缺陷病患者发生自身免疫缺陷病患者发生自身免疫疾病的机会比正常人免疫疾病的机会比正常人群高（群高（0.01%14%）易发生恶性肿瘤易发生恶性肿瘤免疫缺陷病患者发生恶性免疫缺陷病患者发生恶性肿瘤的机会比正常人群高肿瘤的机会比正常人群高100-200倍倍三、免疫缺陷病的治疗原则三、免疫缺陷病的治疗原则w抗感染抗感染w免疫重建免疫重建 1.
19、造血干细胞移植造血干细胞移植(纯化的造血干细胞纯化的造血干细胞CD34+)n n骨髓骨髓骨髓骨髓干细胞移植干细胞移植n脐血干细胞移植脐血干细胞移植n外周血干细胞移植外周血干细胞移植 2. 胸腺组织移植胸腺组织移植n16周的胚胎胸腺植入腹膜下或皮下周的胚胎胸腺植入腹膜下或皮下n应用于细胞免疫缺陷，主要是胸腺发育不全应用于细胞免疫缺陷，主要是胸腺发育不全w基因治疗基因治疗: 取患者的淋巴细胞或脐血干细胞作为受体取患者的淋巴细胞或脐血干细胞作为受体细胞，将正常外源基因转染受体细胞后回输体细胞，将正常外源基因转染受体细胞后回输体内，所产生的基因产物可替代缺失或不正常的内，所产生的基因产物可替代缺失或不正常的基因产物。基因产物。w免疫制剂免疫制剂 免疫替代疗法即输入机体缺乏的免疫活性物免疫替代疗法即输入机体缺乏的免疫活性物质，以暂时维持其免疫功能。质，以暂时维持其免疫功能。
