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1、口服抗凝治疗的进展与实践北京大学人民医院 心脏中心孙艺红What is new in anticoagulation?Treatment RegimensClopidogrel 600 mg at least 2 hours before PCIAspirin 325 mg orally or intravenouslyBivalirudin groupBolus of 0.75 mg/kgInfusion of 1.75 mg/kg/hrUFH groupBolus of 140 U/kgPlacebo InfusionClopidogrel 75-150 mg/day until disc
2、harge (3 days) 75 mg/day for at least 6 monthsAspirin 80-325 mg/day indefinitelyDouble-blind randomization; double-dummy administrationISAR-REACT 3ACC 2008Days after randomizationCumulative incidence (%)0246810051015202530Primary (Quadruple) EndpointDeath, MI, UTVR, Major Bleeding 8.3%8.7%RR=0.94 95
3、% CI, 0.77-1.15, P=0.57BivalirudinUFHISAR-REACT 3ACC 2008Incidence (%)P=0.008Bleeding EventsP=0.0001P=0.15BivalirudinUFHISAR-REACT 3ACC 2008支架内血栓形成复发危险高n437例患者发生一次支架内血栓形成患者随访4年;n74（16.9%）例患者至少复发一次;n支架血栓复发的独立危险因素：首次支架内血栓形成后再次植入支架(OR:：4.2；95%CI, 2.3-7.6; p0.0001)， 心肌梗死病史 (OR: 2.6; 95% CI, 1.5-4.5; p0.
4、001)晚期血栓形成(OR: 2.1; 95% CI, 1.2-3.7; p=0.0127)。 终生氯吡格雷治疗?ACC 2008% of SubjectsHR 0.41 0.29-0.59P0.0001HR 0.60 0.37-0.97P=0.03DAYSEARLY STLATE ST1.56% 0.64%59% 0.82% 0.49%40% CLOPIDOGRELPRASUGRELDefinite/Probable ST: Any Stent (N=12844)ACC 2008CRUSADE Bleeding Score NomogramNote: Heart rate is trunca
5、ted 90 mL/min; Prior Vascular disease is defined as prior PAD or strokePredictorPredictorRangeRangeScoreScoreBaseline Hematocrit (%)15-3030-6060-9090-1201203935281770Heart rate (bpm) 7071-8081-9091-100101-110111-120 121013681011SexMaleFemale08Signs of CHF at presentationNoYes07Prior Vascular Disease
6、NoYes06Diabetes MellitusNoYes06Systolic blood pressure (mm Hg) 9091-100101-120121-180181-200 2011085135ACC 2008Who needs long-term anticoagulation?长期口服抗凝治疗q 心房颤动q 二尖瓣狭窄或机械瓣膜置换q 深静脉血栓q 肺栓塞q 卵园口未闭q 左室附壁血栓q 心房粘液瘤q 扩张性心肌病q 主动脉斑块q 急性冠脉综合征静脉血栓栓塞的预防和治疗n高危住院病人的预防性抗凝n骨科等高危外科手术n内科危重病人nDVT/PE长期治疗低危因素 中危因素 高危因素
7、年龄65-75岁女性甲亢冠心病 卒中、TIA动脉栓塞风湿性瓣膜病人工瓣膜置换年龄75岁高血压糖尿病心力衰竭LVEF35%或FS25%ACC/AHA心房颤动指南2006心肌梗死后长期抗凝优于单用阿司匹林N Engl J Med 2002;347:969-74160 mg75 mg+INR2-2.5INR2.8-4.2AMI,75岁，n=3630Death, Nonfatal Reinfarction, and Thromboembolic Stroke华法林“住手！我能再尝试华法林吗？住手！我能再尝试华法林吗？”凝血因子 药理作用机制活性 结合于磷脂表面1.KO-reductase- warfa
8、rin 敏感2.K-reductase -warfarin 相对抵抗 蛋白S 蛋白C肝脏肝脏保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶磺胺二甲氧基嘧啶胺碘酮SR西咪替丁奥美拉唑胺碘酮巴比土酸盐利福平卡马西平饮酒+-基因基因P450 CYP2C9凝血因子前肽（ 1.5 ）因子叶绿醌叶绿醌 -中草药中草药 ACTIVE W - 主要终点Stroke, Non-CNS Systemic Embolism, MI & Vascular DeathCumulative Hazard Rates 年年# at RiskC+A 3335 3149 2387 916OAC 3371 3220 2453 9113.93
9、%/year5.64 %/yearRR = 1.45P = 0.0002ACTIVE W结果- 严重出血Cumulative Hazard Rates # at RiskC+A 3335 3172 2403 914OAC 3371 3212 2423 9012.4 %/year2.2 %/yearRR = 1.06P = 0.67What is the optimal intensity for warfarin?VTE长期治疗的华法林抗凝强度研究者 INR N VTE复发（%） 严重出血（%）P.Ridker et alC.Kearon et alM.Crowther et alG.Fina
10、zzi et al1.5-2.0 255 2.6 0.9安慰剂安慰剂 253 7.2 0.41.5-1.9 369 1.9 0.962.0-3.0 369 0.6 0.932.0-3.0 58 3.4 2.23.1-4.0 56 10.7 3.62.0-3.0 55 5.5 5.53.0-4.5 54 11.1 3.7 静脉血栓栓塞的预防和治疗nVTE预防急性期首选肝素（UFH/LMWH/a抑制剂）；高危患者（THR或TKA、脊髓损伤）术后患者需延长预防时间者，可以采用VKA（ INR目标值2.5；INR范围2.0-3.0 ）。nVTE长期治疗首选调整剂量使INR维持在2.5（2.03.0）接
11、受无限期抗凝治疗患者应定期评价继续治疗带来的风险获益。建议采用加压超声反复探查有无残留血栓形成，或反复监测血浆D-二聚体水平。ACC/AHA心房颤动指南2006n除孤立性房颤和有禁忌证外，所有房颤患者均建议服用抗栓药物以预防血栓栓塞。n抗栓药物的选择根据卒中和出血的绝对危险，对患者的相对危险和获益。n监测INR频率：初始用药时至少每周一次，稳定后每月一次。n房扑患者的抗凝治疗同房颤患者。I I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIa
12、IIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIAI I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIAAI I IIIaI
13、IaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIC n非机械性瓣膜置换术高危患者，INR维持在2.0-3.0。n房颤伴人工机械性瓣膜置换，抗凝强度取决于瓣膜种类，至少要维持在INR 2.5。n抗凝治疗（INR2.0-3.0）中发生缺血性卒中或系统栓塞，增加抗凝强度最大目标值（3.0-3.5），而不是加用抗血小板药物。ACC/AHA心房颤动指南2006-关于抗凝强度的建议I I IIIaIIaIIa I
14、IbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIAI I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIBI I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIb
15、IIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIICn下列情况可以考虑降低INR的强度（范围1.6-2.5）用于缺血性卒中和栓塞的一级预防:年龄大于75岁出血风险增加但没有口服抗凝治疗禁忌，或其他具有中等程度危险因素患者但不能耐受标准强度抗凝治疗（INR2-3）ACC/AHA心房颤动指南2006关于抗凝强度的建议I I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIb
16、IIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIC中国心房颤动抗栓的研究戚文航戚文航,等等.中华心血管病杂志中华心血管病杂志;2003； 31: 913-916 05%10%15%20%25%未预防抗凝抗血小板5.5%6.7%24.2%P0.001脑卒中发生率P=0.316华法林优于阿司匹林？抗凝的适宜强度？结果 主要终点2.7%6.0%p=0.03华法林 阿司匹林RRR 56%发发生生率率（ % ）Ischemic Stroke Hemorrhage Neoplasia AMI HF SD Total阿司匹林阿司匹林N=369华法林华法林N=3352 20
17、 02 21 11 12 28 81 12 21 10 00 00 04 4P=NS死亡和缺血性卒中死亡和缺血性卒中结果：出血事件Event Rate (% )Event Rate (% )严重出血严重出血严重出血严重出血严重严重严重严重 + + 轻微出血轻微出血轻微出血轻微出血P0.05P0.056.86%6.86%2.44%2.44%0.0%0.0%1.49%1.49%0.0%0.0%0.89%0.89%颅内出血颅内出血颅内出血颅内出血Combined Endpoint Combined Endpoint Occurrence (%)Occurrence (%)随访（月）随访（月）0612
18、182402015105阿司匹林阿司匹林华法林华法林RRR36 %13.0%8.4%结果：联合终点事件The Covalent Group, Inc.华法林抗凝的安全有效强度INRINR1.01.53.04.02.00.60.50.40.30.20.14.03.53.02.52.01.51.00.5血血栓栓栓栓塞塞事事件件发发生生率率出出血血事事件件发发生生率率How to achieve the target INR？*Analysis of variance *Analysis of variance P P value. value.Beta-blockers 186(50.4)151(
19、45.1)0.157ACEIs 185(50.1)147(43.9)0.097CCBs 48(13)58(17.3)0.111Diuretics 105(28.5)79(23.6)0.142Digoxin 145(39.3)115(34.3)0.173Statins 63(17.1)49(14.6)0.375nitrates89(24.1)65(19.4)0.131Prior aspirin 159(43.1) 128(38.2) 0.188Prior warfarin 27(7.3) 28(8.4) 0.607AspirinN=369WarfarinN=335P value*中国人心房颤动抗
20、凝治疗研究 Full Target Dosage100%68.3%平均剂量平均剂量(SD) mg 150-160 3.190.69治疗用药治疗用药治疗用药治疗用药合并用药合并用药合并用药合并用药 ( (例数例数例数例数%)%)The Covalent Group, Inc.非瓣膜病房颤住院患者华法林应用情况Hu D, et al. 2004 Chin J Intern Med; n=4n=43333（1 1月月3 3年年），平平均均年年龄龄6161岁岁，平平均均剂剂量量 2.77mg2.77mg0.830.83（1-1-6mg6mg）华法林维持剂量与体重的关系77例瓣膜置换术后患者中华心血管病
21、杂志2005年2月第33卷第2期华法林的剂量与年龄及体重的关系30-40 40-50 50-60 60-70 70-80平均每日剂量40-50 50-60 60-70 70-80平均每日剂量年龄（岁）体重（kg）中国人VKORC1基因型研究唐和年，等，中国优生与遗传杂志2007年第15卷第3期VKORC1基因多态性与华法林的初始剂量相关基因多态性与华法林的初始剂量相关J. Med. Genet. published online 12 Apr 2006;1542 G/G 、 2255C/C 及1173C/C纯合子患者的华法林周剂量倍增27mg to 47mg华法林剂量的调整 INR 剂量调整起
22、始剂量 23mg（510mg）1.5 增加剂量20% 1.5-1.9 复查，或增加剂量10%*2.0-3.0 维持剂量3.1-3.9 复查，或减少剂量10%*4.0-5.0 停用一次，减少剂量10-20%，复查寻找原因，如合并疾病和合并用药、食物的相互作用，药物问题，检验误差等，如一次测定在上述范围内可复查或暂不作调整华法林的监测 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12INR4321加强监测INR，谨慎增加剂量规律监测，注意合并药物和疾病Bleeding and Prevention？严重出血的发生率13559名房颤病人名房颤病人颅内出血的发生率颅内出血的发生率J Am Geri
23、atr Soc 2006;54:1231-1236年龄年龄服华法林事件数（服华法林事件数（n）率（率（95%CI）未服华法林事件数（未服华法林事件数（n）率（率（95%CI）服华法林服华法林未服华法林未服华法林 年事件发生率（年事件发生率（%）华法林治疗出血事件108642%INR01.0-1.91.02.0-2.93.0-3.94.0-4.95.0-5.9轻微出血严重出血5 5例例严重出血事件的严重出血事件的INRsINRs：4.75 , 4.98, 5.76, 5.24, 4.75 , 4.98, 5.76, 5.24, 3.853.85 血栓栓塞和出血事件与INR4.0INR血栓栓塞血栓
24、栓塞 出血出血43.53.02.52.01.51.00.50 华法林抗凝出血事件INR监测情况例数华法林抗凝并发出血的危险因素p=0.25965 62OR=3.73 (p=0.001)接受华法林治疗的房颤病人发生严重出接受华法林治疗的房颤病人发生严重出血的危险因素：血的危险因素：HEMORR2HAGESAm Heart J 2006;151:713-719肝、肾疾病 1酒精滥用1恶性肿瘤1老年1血小板计数减少1再次出血危险2高血压1贫血1遗传因素-额外的跌倒危险1中风1INR异常升高的处理建议INR 5 9 20减量或减量或停用一次停用一次停用停用1-2次次 VK1 1-2.5mg #VK1
25、2-5mg停用停用VK1 3-5mg 严重出血严重出血/严重过量严重过量 静脉静脉VK1（10mg）新鲜血浆或浓缩新鲜血浆或浓缩凝血酶原凝血酶原VK1/12小时小时*出出血血危危险险因因素素：近近期期出出血血病病史史，酗酗酒酒，肝肝肾肾功功能能不不全全，应应用用阿阿司司匹匹林林或或其其他非甾体抗炎药他非甾体抗炎药#急诊手术或拔牙，快速逆转急诊手术或拔牙，快速逆转 Anticoagulation in special population?围手术期抗凝围手术期抗凝高危 肝素 15000U bid 低分子肝素100U/kg 术前24小时停用 静脉滴注（1300U/h）至术前5小时停用 术前 术后*
26、术后12小时同时给予肝素与华法林持续45天直至INR达标*术后出血高危，肝素和低分子肝素推迟24小时或更长的时间。对牙科操作，可以用氨甲环酸、氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物。 中危 术前45天停用华法林 使INR1.31.5低危维持剂量华法林低剂量肝素（5000U）/低分子肝素皮下肝素 5000U低分子肝素3000U皮下注射每日两次妊娠患者的抗栓治疗 除血栓低危患者，妊娠期间根据患者的危险分层采取抗栓治疗，抗凝或阿司匹林I I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbI
27、IbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIC妊娠前妊娠前3个月个月 妊娠中期妊娠中期 分娩前分娩前1个月个月UFH IV/IHLMWH华法林，INR 2.0-3.0UFH IV/IHLMWHPCI术后抗凝治疗芬兰6家医院2003-2004调查European Heart Journal (2007) 28, 726732严重出血 脑卒中 支架内血栓 心肌梗死ACC/AHA心房颤动指南2006PCI或血运重建术后心房颤动n抗凝同时给与小剂量阿司匹林（每天3 x ULNALT 3 x ULN6.56.50.70.7P0.001P0.001发生率新型抗凝药物-利伐沙班ROCKET 研究设计总 结n抗凝治疗是动脉、静脉血栓性疾病的长期治疗选择。nINR是口服抗凝药物华法林的强度标准，维持INR2-3的推荐剂量为3mg。n华法林的剂量受多重因素影响，CYP2C9和VKROC基因型有助于判断初始剂量。n尽量避免抗凝与抗血小板药物联合应用，没有大规模临床研究证据。n平衡获益和出血风险，预防严重出血。n未来新型抗凝治疗仍在评价中。抗栓治疗是“双刃剑”华法林华法林战神？战神？恶魔？恶魔？
