MMF在风湿科的应用

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1、MMF在在风湿科的湿科的应用用聊城市人民医院聊城市人民医院 风湿免疫科湿免疫科石石颜军免疫抑制剂分类 肾上腺皮质激素：可的松、强的松钙调素抑制剂：环孢菌素、FK-506嘌呤合成抑制剂：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯（MMF）、咪唑立宾（MRB） （4）生物制剂：单克隆抗体、抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等； 免疫抑制剂的作用机制第一代：肾上腺皮质激素，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂第二代：钙调素抑制剂，雷帕霉素（西罗莫司 ）通过抑制神经钙蛋白干预各种有关细胞因子基因转录核因子，主要抑制IL-2合成 ,阻断免疫活性细胞的白细胞介素 2（IL-2）的效应环节，

2、干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，它们主要的副作用是具有肾毒性。 免疫抑制剂的作用机理第三代：硫唑嘌呤，咪唑立宾、吗替麦考酚酯为代表，其主要作用于抗原呈递和分子间的相互作用，（对PI3K相关信号通路进行抑制，从而抑制免疫细胞增殖和扩增）与第二代制剂有协同作用 第四代：生物制剂，单克隆抗体等为代表，主要作用是针对改变Cytokine，如抑制TH1、增强TH2。 吗替麦考酚酯（MMF）霉酚酸：青霉真菌产物，霉酚酸：青霉真菌产物，1896年首次分离年首次分离 具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性霉酚酸

3、的2-乙基酯类衍生物脱脂2024/8/25 活性成分：吗替麦考酚酯（活性成分：吗替麦考酚酯（MMF） 作用机理：新型免疫抑制剂。作用机理：新型免疫抑制剂。 MMFMPA阻止阻止T和和B淋巴细胞的增殖淋巴细胞的增殖抑制淋巴细抑制淋巴细胞分化所需胞分化所需的嘌呤通路的嘌呤通路吗替麦考酚酯的体内代谢吸收：吸收：口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份MPA，生物利用度94%。分布：分布：97%的MPA与血浆蛋白结合。代代谢： MPA主要在肝脏代谢，通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG无药理活性。清除：清除： MMF代谢成的MPA主要从肾脏排泄，MPA有极少量(1%)

4、从尿液排出，多数(87%)以MPAG的形式从尿液排出。 高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从而特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的T、B淋巴细胞的增殖。 同时，MMF对于IMPDH II型异构体酶有5倍于I型酶的亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达和上调，其他细胞内主要表达IMPDH I型异构酶，因此对活化的淋巴细胞有较高的特异性。作用机制高特异性抑制T，B淋巴细胞Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184MMF的作用途径干扰DNA合成 ，抑制淋巴细胞增殖ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷一膦酸腺

5、苷IMPDNA RNA合成合成霉酚酸霉酚酸IMPDHPRPP合成酶合成酶鸟嘌呤鸟嘌呤HGPRT酶酶经典合成途径经典合成途径补救合成途径补救合成途径淋巴细胞淋巴细胞ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成合成IMPDHPRPP合成酶合成酶其他体细胞其他体细胞次黄嘌呤核甘酸脱氢酶黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 2024/8/29抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞的增殖，认为与抑制嘌呤合成作用无关。Resource:Anthony C.Allison et al. Immunop

6、harmacology 47(2000)85-118作用机制其他作用 MMF的临床应用移植移植肾小球疾病肾小球疾病重症肌无力重症肌无力风湿免疫病风湿免疫病肝移植；肾移植；心脏移植范围广泛范围广泛肾病综合征IgA肾病狼疮肾炎狼疮肾炎系统性硬化症系统性硬化症炎症性关节炎炎症性关节炎系统性血管炎系统性血管炎肺间质病变肺间质病变LN骁悉维持治疗TM Chan 2005年在LUPUS狼疮杂志上报道，42例弥漫增生型LN患者的扩展为50例患者，平均随访32月 结论：MMF组发生各种感染或需住院治疗的感染机率较CTX-AZA组明显减低。 2 Contreras2004年在年在新英格兰杂志上上报道，道，59例

7、例LN患者在接患者在接受了相同的短受了相同的短疗程程IVCY诱导治治疗后，随机接受后，随机接受IVCY(20例例)，或，或MMF(20例例)或或AZa(19例例)随随访三年，三年，MMF组长期期维持治持治疗无事件存活无事件存活率以及无复率以及无复发存活率高，存活率高，吗替麦考酚替麦考酚酯组和硫和硫唑嘌呤呤组的不良反的不良反应的的发生率（入院、感染、呕吐、生率（入院、感染、呕吐、恶心）低于心）低于环磷磷酰胺胺组。 结论：对于增殖性于增殖性LN，在短期的，在短期的IVCY治治疗后后继以以MMF或或AZA维持治持治疗比比IVCY疗效更好且更安全效更好且更安全增殖性狼疮肾炎的维持期治疗狼狼疮肾炎的治炎

8、的治疗诱导缓解期：大剂量激素环磷酰胺静脉， 每月一次霉酚酸酯 维持期：环磷酰胺静脉 每3月一次 硫唑嘌呤 霉酚酸酯环孢素诱导缓解期诱导缓解期 维持治疗期维持治疗期2024/8/214MMF与静脉用与静脉用环磷磷酰胺治胺治疗狼狼疮肾炎炎 140例例 III, IV, V型病人 (24周试验) MMF (71人) CTX (69人)12周时：- 完全缓解16 4 - 部分缓解21 17 - 死亡0 3- 严重感染1 6 结论：- MMF较CTX在诱导缓解中更有效， MMF严重感染更少Ginzleretal.NEJM20052024/8/215MMF在在LN诱导缓解中的作用解中的作用方法：系统回顾与

9、荟萃分析（4项RCT研究）268例病人（ MMF治疗133例， CTX治疗 135例）两组病人的基线资料匹配结果：果：MMF在在诱导LN缓解方面解方面较CTX更有效更有效 狼狼疮肾炎病人炎病人发生死亡或生死亡或终末期末期肾病的相病的相对危危险性性短期随短期随访：MMF与与CTX相当相当长期随期随访：MMF明明显好于好于CTXMichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75202

10、4/8/216bReportedaseventsperpatient-yearRCT研究感染闭经胃肠道不适白细胞减少MMFCTXMMFCTXMMFCTX MMFCTX14100310022430120153660.08b0.07b7134411023827合计18300641278206-12月随访期间不良反应的比较月随访期间不良反应的比较MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:9

11、68-752024/8/217小小结： MMF诱导LN缓解解疗效：与CTX相比MMF诱导缓解作用优于CTXMMF降低死亡或终末期肾病的复合终点 不良反应：CTX治疗病人白细胞减少和闭经更常见无严重肾功能损害无严重肾功能损害LN患者，患者，可以考虑可以考虑MMF作为一线诱导缓解药物作为一线诱导缓解药物2024/8/218狼狼疮肾炎的治炎的治疗诱导缓解期：大剂量激素环磷酰胺静脉， 每月一次霉酚酸酯 维持期：环磷酰胺静脉 每3月一次 硫唑嘌呤 霉酚酸酯环孢素诱导缓解期诱导缓解期 维持治疗期维持治疗期2024/8/219MMF在在LN维持持缓解中的作用解中的作用59例LN病人 (III型12例，IV型

12、46例，V型1例) 基线情况：CTX组慢性指数较MMF组低分 (P=0.009) 余相似诱导缓解：激素+CTX 最长7个月 (0.5-1.0 g/m2静脉)维持治疗：随机分组，1-3年每3月一次静脉CTX硫唑嘌呤 (1-3 mg/kg/日)日)Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-9802024/8/220Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980维持期患者维持期患者Kaplan-Meier估计

13、的病人生存率估计的病人生存率AZA组生存率较CTX组更高 (P=0.02)。5例患者死亡(CTX组4例，MMF组1例)受累肾脏的生存率三组相似 (CTX组74%，AZA组80%，MMF组95%) 硫唑嘌呤MMFCTX无死亡或慢性无死亡或慢性肾衰衰发生的存活率生的存活率72月随访MMF硫唑嘌呤CTX不发生死亡或慢肾衰的复合终点：不发生死亡或慢肾衰的复合终点：AZA优于优于CTX； MMF优于优于CTX Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-9802024/8/222维持治疗期间无复发率：维持治疗期间无复发率：MMF优于优于CTXContrera

14、s G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980MMF硫唑嘌呤CTX累计无复发存活率2024/8/223硫唑嘌呤组MMF组环磷酰胺组闭经8632感染293277肺炎2215菌血症008脑膜炎003白细胞减少6210恶心呕吐71465MMF组和组和AZA组的不良反应发生率低于组的不良反应发生率低于CTX组组Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980不良事件发生率不良事件发生率2024/8/224小 结 对于弥漫性增殖型性狼疮肾炎的患者CTX诱导缓解后，应用MMF或AZA维持治疗，比用CTX长期维持治疗更加有效和

15、安全2024/8/225狼狼疮肾炎的治炎的治疗诱导缓解期：大剂量激素环磷酰胺静脉， 每月一次霉酚酸酯 维持期：环磷酰胺静脉 每3月一次 硫唑嘌呤 霉酚酸酯环孢素诱导缓解期诱导缓解期 维持治疗期维持治疗期2024/8/226MMF治治疗弥漫性增殖性狼弥漫性增殖性狼疮肾炎炎 - 从从诱导缓解延解延续至至维持治持治疗IV型狼疮肾炎病人64例 （MMF组中7例、CTX-AZA组中5例有膜型特点）50例为新初治 (每组25人)，14例为复发病人随机分组MMF 组 33例（日）CTX-AZA组 31例（2.5 mg/kg）观察指标：系列血肌酐水平、复发、CrCl、感染、 终末期肾衰或死亡的复合终点Chan

16、, T. M. et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:1076-842024/8/227诱导治治疗缓解解缓解率：两解率：两组相似相似到达完全到达完全缓解解时间：两：两组相似相似达到达到缓解后无复解后无复发生存率：激素生存率：激素联合合MMF或或CTX-AZA相当相当MMF组CTX-AZA组完全缓解率72.7%74.2%部分缓解率24.2%22.6%达到完全缓解时间15.3 8.9周19.7 11.2周2024/8/228激素联合MMF或CTX-AZA治疗的不良反应激素+MMF激素+CTX-AZAP白细胞减少(4x 109/L)08(25.8%)0.002胃肠道不适3(

17、9.1%)1(3.2%)0.614严重脱发09(29.0%)0.001闭经1/289/250.004不良反应停药1(3.0%)3(9.7%)0.347死亡02(6.5%)0.231感染病例数4(12.5%)12(40.0%)0.013需要住院治疗病例数2(6.3%)9(30.0%)0.014带状疱疹2(6.3%)5(16.7%)0.249进行性肾损害/终末肾衰4/0(12.5%)1/2(10.0%)1.0002024/8/229吗替麦考酚酯治疗弥漫增生性狼疮性肾炎的吗替麦考酚酯治疗弥漫增生性狼疮性肾炎的多中心临床研究多中心临床研究中华内科杂志2002年7第41卷第7期 方法：方法：全国9家医院

18、SLE患者75例(男13例，女62例)，均为活动性弥漫增生性狼疮性肾炎；激素+CTX治疗无效者26例，复发者21例，初治28例治疗方案治疗方案：激素+MMF（2.0g/d）随访时间6个月黎磊石 王海燕 林善锬 陈香美等结论：MMF能有效控制难治性或初治IV型狼疮肾炎的 活动，明显减轻肾脏活动性病变，减少肾组织免 疫球蛋白及补体沉积2024/8/230吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎的疗效及安全性：开放性多中心研究吴东海 ，孙凌云 ，杨南萍 ，杨岫岩 ，张奉春 随机开放多中心，27例患者 用药：MMF 1.5 g 2.0 g/d，分两次服用 泼尼松起始剂量为1.0 mg(kgd)，6周后

19、减量 治疗第6个月时维持剂量1015mg/d； 观察指标：SLEDAI、24小时尿蛋白、血清白蛋白 肾功能、抗dsDNA、补体C3 患者存活率及不良反应中华临床免疫和变态反应杂志2024/8/231MMP联合激素治疗狼疮性肾炎的缓解率27例患者均存活存活率100%结论：MMF对SLE具有独特的疗效和良好的安全性，特别适用于难治性和不耐受传统细胞毒药物的LN2024/8/232MMF治疗的临床特点机理独特，疗效确切狼疮肾炎的诱导缓解维持治疗 安全性相对好与其它免疫抑制剂相比，MMF 肝脏、肾脏、骨髓毒性均较低 感染机会少诱发肿瘤的机率明显小于环孢菌素无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用S

20、ollinger H W, et al. RS-61443-a phase I clinical trial and pilot rescue study. Transplantation.1992;53: 428-312024/8/233结论在在LN的的诱导缓解治解治疗中中疗效至少与效至少与CTX相当相当在在维持治持治疗中与中与CTX相比降低了相比降低了发生不良反生不良反应的的风险，可作可作为CTX的替代的替代药物物2002年年EULAR对于于LN治治疗指南已将指南已将MMF、硫、硫唑嘌呤呤取代取代CTX成成为维持期治持期治疗的推荐的推荐药物物2011年年ACR将将MMF作作为LN诱导期治期

21、治疗的推荐用的推荐用药LN治疗方面EULAR与ACR的异同 ACR依据医生临床经验决定肾活检的时机依据种族选择不同的CTX诱导方案MMF、CTX联合激素是LN诱导改善的主要治疗方案AZA和MMF可用于维持改善治疗 EULAR出现任何肾脏受累迹象均应早期肾活检将MMF列为大多数III-IV型LN患者免疫抑制剂初始治疗的首选药物推荐低剂量静脉CTX联合激素用于III-IV型LN 患者认为AZA较多的复发风险系统性血管炎Stassen 、Latron等研究表明MMF联合激素主要用于ANCA相关性血管炎的治疗，尤其对CTX不能耐受的病人。但是在维持治疗阶段MMF和激素减量可能导致疾病的复发。结缔组织相

22、关的肺间质病变多为小样本回顾性研究结论：有助于改善患者的症状，大部分患者肺功能保持稳定，减少激素的用量，总体耐受好。系统性硬化症172例PSS回顾性分析，109例接受MMF治疗，发现MMF治疗的患者发生肺纤维化的几率降低，五年生存率更高Derk 一项前瞻性研究15处于皮肤肿胀期的PSS使用MMF12个月，治疗超过3月的患者，经罗南评分硬化改善，外周血管受累和总健康状况有明显改善，肺功能有改善趋势。吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及 安全性方法：82例RA患者随机分成3组，三组患者在年龄，性别，病情等方面无显著性差异。用药方法：A组：吗替麦考酚酯1.5g口服，每日1 次，疗程4周。 B组：吗替麦考酚酯

23、1.5g口服，每日1次，加泼尼松10mg 口服，每日1次，疗程4周。 C组：甲氨蝶呤10mg口服，每周1次，加泼尼松10mg 口服，每日1次，疗程4周。 吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性疗效评价：经药物治疗四周后观察到：A组30例患者中显效5例，有效12例总有效率57%。B组25例患者中显效6例，有效13例总有效率76%。C组27例患者中显效5例，有效14例总有效率70%。A组B组差异显著，B组C组无明显差异。（无统计学意义）吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性毒副反应：在治疗过程中A组不良反应轻微，2例有轻度恶心，经对症处理

24、均能坚持用药，整个过程均未发现肝肾功能损害，血尿常规，心电图正常。B组中，2例出现恶心，1例出现腹泻，血尿常规，心电图，肝肾功能的改变无统计学意义。C组中5例出现乏力，2例出现皮疹，1例出现腹泻，2例出现白细胞下降，治疗前后尿常规，便潜血，肝肾功能和心电图的改变无统计学意义。B组较C组不良反应发生率更低，具有更好的安全性。 吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性结论：MMF作为一种免疫抑制剂治疗RA和甲氨蝶呤一样有效，并且安全性更高临床用药相对安全 MMF耐受性好，毒副作用少。与其它免疫抑制剂（环孢菌素、PRE）相比，MMF 的肝脏、肾脏、骨髓毒性均较低，感染机会也少，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎

25、及骨质疏松等副作用，诱发肿瘤的机率明显小于环孢菌素.Sollinger H W, Deierhoi M H, Belzer F O, et al. RS-61443-a phase I clinical trial and pilot rescue study J. Transplantation, 1992, 53: 428-431剂型剂型吗替麦考酚酯特性：吗替麦考酚酯特性： 每天服用剂量为每天服用剂量为1 13g3g，显然属于服用剂量大的药物，显然属于服用剂量大的药物。分散片分散片分散状态佳分散状态佳崩解时间短崩解时间短 药物溶出迅速药物溶出迅速吸收快吸收快 生物利用度生物利用度高高 不良反应少不良反应少服用方便服用方便小 结1. .应用了分散片技用了分散片技术以后，以后，赛可平可平 相相对骁悉胶囊生物悉胶囊生物利用度提高利用度提高11.5911.59。 相相对骁悉胶囊达峰悉胶囊达峰时间显著提前。著提前。 个体个体间差异。差异。4.4.价格的价格的优势：比：比骁悉悉优惠近惠近40%40%。 谢谢