抗精神病药物治疗进展

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1、1抗精神病药物治疗进展抗精神病药物治疗进展2精神分裂症药物治疗精神分裂症药物治疗30年代年代胰胰岛素休克素休克疗法法（Sakel,1933）药物物痉挛疗法（卡地阿法（卡地阿唑）（Meduna,1935）3精神分裂症药物治疗精神分裂症药物治疗50年代年代氯丙丙嗪治治疗 （Delay 与与Deniker,1952）开开创精神分裂症精神分裂症药物治物治疗的新的新纪元元利血平治利血平治疗（Kline,1952）4精神分裂症药物治疗精神分裂症药物治疗60年代年代吩吩噻嗪类药物物 （二甲胺（二甲胺类、哌嗪类、哌啶类）硫硫杂蒽蒽类药物物丁丁酰苯苯类药物物苯甲苯甲酰胺胺类药物物长效制效制剂5典型抗精神病药物实

2、践贡献典型抗精神病药物实践贡献有效地控制急性症状，大有效地控制急性症状，大约6070有效。有效。减少精神分裂症复减少精神分裂症复发恶化。化。减少精神分裂症衰退减少精神分裂症衰退促促进病人重返社会，病人重返社会，缩短住院短住院时间院外院外维持治持治疗，实现社区康复，促社区康复，促进社区精神医学社区精神医学发展。展。改改变专科医院管理，科医院管理，为开放管理提供方便。开放管理提供方便。改改变社会社会对精神分裂症的精神分裂症的态度。度。6典型抗精神病药物理论贡献典型抗精神病药物理论贡献精神分裂症精神分裂症发病机制的生物胺学病机制的生物胺学说中枢神中枢神经递质的研究的研究精神精神药理学的理学的创立与立

3、与发展展7典型抗精神病药物局限性典型抗精神病药物局限性对症治症治疗有有3040病人病人疗效不佳效不佳对阴性、阴性、认知、情感症状效果差知、情感症状效果差副反副反应多、少数多、少数严重致命重致命应用不方便用不方便依从性差依从性差8经典抗精神病药的局限性及其后果经典抗精神病药的局限性及其后果迟发性性对阴性症状阴性症状运运动障碍，障碍，EPS 无效无效依从性差依从性差社会心理社会心理职业干干预收效不大收效不大急性精神病性急性精神病性发作作无法在社交无法在社交及及职业活活动中中有效有效发挥功能功能再次入院再次入院9多受体时代多受体时代( (第二代、非典型、新型第二代、非典型、新型) )Multi-Ac

4、ting Receptor Targeted Agents (MARTAs) Multi-Acting Receptor Targeted Agents (MARTAs) 多受体作用：多受体作用：奥氮平奥氮平Olanzapine(MARTs) 氯氮平氮平ClozapineClozapine奎硫平奎硫平QuetiapineQuetiapine泽旦平旦平ZotepineZotepine5-HT-DA5-HT-DA拮抗：利培拮抗：利培酮RisperidoneRisperidone(SDAs)(SDAs)齐哌西西酮ZiprasidoneZiprasidone舍廷多舍廷多SertindoleSertin

5、dole选择性性D D2/D3拮抗：阿未舒必利拮抗：阿未舒必利AmisulprideAmisulpride10多受体时代多受体时代(MARTAs)(MARTAs)提高提高疗效，作用效，作用谱广广安全性高，副反安全性高，副反应少少有助于病人康复，回有助于病人康复，回归社会社会有助于提高病人生活有助于提高病人生活质量量适于适于长期期应用，巩固用，巩固疗效，效，预防复防复发提高病人依从性提高病人依从性符合符合卫生生经济学原学原则11多受体时代多受体时代(MARTAs)(MARTAs)用于急性期治用于急性期治疗控制阳性与阴性症状控制阳性与阴性症状改善改善认知功能知功能减少复减少复发/住院住院减少自减少

6、自杀/抑郁症状抑郁症状减少减少锥体外系副反体外系副反应提高生活提高生活质量量/功能功能发挥12抗精神病药受体阻滞作用与临床效应（一）抗精神病药受体阻滞作用与临床效应（一） 受体受体治治疗疗作用作用副作副作用用D1D1抑制抑制TDTDD2D2抗阳性症状、止吐抗阳性症状、止吐EPSEPS、泌乳、泌乳D4D4抗阳性症状抗阳性症状 1 1 镇镇静静低血低血压压、性、性障碍障碍 2 2 抗抑郁抗抑郁性功能障性功能障碍碍13抗精神病药受体阻滞作用与效应（二）抗精神病药受体阻滞作用与效应（二）受体受体治治疗疗作用作用副作用副作用 5HT1a 5HT1a 抗抑郁抗焦抗抑郁抗焦虑虑 5HT1b5HT1b镇镇静抗

7、躁狂静抗躁狂 5HT25HT2抗阴性症状抗抗阴性症状抗体重增加（）体重增加（） 5HT35HT3改善改善认认知抑制呕吐知抑制呕吐 H1H1镇镇静抗焦静抗焦虑虑过过度度镇镇静体重增加静体重增加 M1M1抗抗植物神植物神经经系系统统症状症状14多巴胺假说多巴胺假说原原原原发发性前性前性前性前额额叶叶叶叶DADA功能降低功能降低功能降低功能降低引起阴性症状引起阴性症状引起阴性症状引起阴性症状继发继发性皮性皮性皮性皮质质下下下下DADA系系系系统统脱抑制、脱抑制、脱抑制、脱抑制、DADA功能亢功能亢功能亢功能亢进进引起引起引起引起阳性症状阳性症状阳性症状阳性症状阻断阻断阻断阻断DADA的的的的药药物物

8、物物对对精神分裂症有治精神分裂症有治精神分裂症有治精神分裂症有治疗疗作用，典型抗精作用，典型抗精作用，典型抗精作用，典型抗精神病神病神病神病药药主要阻断主要阻断主要阻断主要阻断DADA典型抗精神病典型抗精神病典型抗精神病典型抗精神病药对药对阴性症状不如阳性症状有效阴性症状不如阳性症状有效阴性症状不如阳性症状有效阴性症状不如阳性症状有效15多巴胺通路多巴胺通路16多巴胺通路与典型抗精神病药多巴胺通路与典型抗精神病药黑质纹状体通路EPS中脑边缘通路抗精神病作用中脑皮质通路复杂的作用（阴性症状）结节漏斗通路催乳素分泌17多巴胺通路多巴胺通路18药理作用药理作用195-HT5-HT2A2A受体受体5-

9、HT2A受体是非经典抗精神病药和抗抑郁药作用位点阴性症状与阴性症状与5-HT5-HT2A2A功能亢功能亢进进可能有关可能有关阻滞阻滞5-HT5-HT2A2A可以减少可以减少EPSEPS致幻致幻剂剂LSDLSD与与5-HT5-HT2A2A有高度有高度选择选择性性结结合合阻滞阻滞5-HT5-HT2A2A可以增高可以增高5-HT5-HT1A1A兴奋兴奋性，改善抑郁性，改善抑郁及焦及焦虑虑20DADA和和5-HT5-HT假说之间的联系假说之间的联系5-HT5-HT2A2A拮抗拮抗剂剂能使能使DADA神神经经元的元的电紧张兴奋电紧张兴奋性恢复性恢复从而改善阴性症状从而改善阴性症状5-HT5-HT2A2A

10、拮抗拮抗剂剂能使能使PCPPCP诱发诱发的的DADA功能紊乱恢复功能紊乱恢复5-HT5-HT2A2A拮抗拮抗剂剂能使黑能使黑质纹质纹状体状体DADA释释放放轻轻度增加减度增加减少少EPSEPS5-HT5-HT2A2A/D/D2 2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药药的的标标志志SDAsSDAs通通过选择过选择性阻断性阻断纹纹状体、前状体、前额额叶叶5-HT5-HT2A2A来增来增加加DADA释释放放21阳性症状阳性症状临床表床表现幻幻觉、妄想、言、妄想、言语紊乱、紊乱、紧张症症神神经生化机制生化机制中中脑边缘通路通路D2受体功能亢受体功能亢进22阳性症状阳性症状

11、典型与非典型典型与非典型药物物有效率有效率5070无确切的无确切的证据据说明：非典型明：非典型药物的效果物的效果优于典型于典型药物物氯氮平：氮平：对阳性症状作用阳性症状作用强大，可能与大，可能与D4阻阻带有关有关刘刘铁榜，榜，200023阴性症状阴性症状临床表床表现情感淡漠、言情感淡漠、言语贫乏、意志缺乏、社交退乏、意志缺乏、社交退缩神神经生化机制生化机制中中脑皮皮质通路通路D1受体功能低下受体功能低下中枢中枢5 5HTHT功能不足功能不足中枢中枢兴奋性氨基酸功能不足性氨基酸功能不足神神经肽功能低下功能低下前前额叶活性相叶活性相对低下低下24阴性症状典型药物阴性症状典型药物药理作用理作用对中枢

12、中枢5HT影甚微影甚微主要作用抑制中主要作用抑制中脑皮皮质通路通路DADA活活动临床效床效应对阴性症状缺乏阴性症状缺乏疗效效可致可致继发性阴性性阴性证状状25阴性症状非典型药物阴性症状非典型药物药理作用理作用增加突触增加突触间隙隙5HT浓度，改善度，改善5 5HTHT功能功能减减轻对DADA系系统的抑制，改善中的抑制，改善中脑皮皮质系系统DADA功能功能临床效床效应改善阴性症状改善阴性症状不引起不引起继发性阴性症状性阴性症状26认知功能障碍认知功能障碍 轻度度损害害感知功能、延感知功能、延迟性性记忆、比、比较命名。命名。中度中度损害害延延迟性性记忆、瞬、瞬时记忆广度、工作广度、工作记忆、注意力

13、分散、注意力分散、视觉运运动技巧。技巧。严重重损害害连续学学习、运、运动速度、言速度、言语流利、流利、觉醒醒度、度、执行功能。行功能。影响生活影响生活影响生活影响生活质质量的量的量的量的认认知功能知功能知功能知功能损损害主要是害主要是害主要是害主要是记忆记忆、注意和、注意和、注意和、注意和执执行功能行功能行功能行功能损损害。害。害。害。Harvey, 199727认知功能障碍药物作用认知功能障碍药物作用典型抗精神病典型抗精神病药物物拮抗中拮抗中脑边缘通路通路D2受体，使注意正常化，受体，使注意正常化， 改善改善认知。知。阻断黑阻断黑质纹状体通路状体通路D2受体，抑制运受体，抑制运动功功能，能，

14、损害害认知。知。Keefe,1999Keefe,199928认知功能障碍药物作用认知功能障碍药物作用非典型抗精神病非典型抗精神病非典型抗精神病非典型抗精神病药药物物物物阻断中阻断中脑边缘通路通路D2受体，改善注意力。受体，改善注意力。阻断中阻断中脑皮皮质通路通路5HT2A受体，增受体，增进前前额皮皮质DD1受体功能。受体功能。阻断黑阻断黑质纹状体通路状体通路5 5HTHT2A受体，增受体，增进纹状体状体的的D D2受体功能。受体功能。可改善可改善选择性注意、操作性性注意、操作性记忆和运和运动功能。功能。Lieberman,1999Lieberman,199929情感症状情感症状典型典型典型典型

15、药药物物物物抗抑郁或抗抑郁或预防自防自杀作用有限作用有限某些某些药物甚至物甚至诱发抑郁抑郁自自杀率率913非典型非典型非典型非典型药药物物物物有有证据表明：据表明：氯氮平、奥氮平、利培氮平、奥氮平、利培酮具有心境具有心境稳定作用，定作用，可能降低精神分裂症病人抑郁或自可能降低精神分裂症病人抑郁或自杀的的发生率。生率。Meltzer, 200030安全性锥体外系反应安全性锥体外系反应EPSEPS 典型典型药物物EPS 常常见较重重3030 非典型非典型药物物EPSEPS与安慰相似与安慰相似1010严严重程度重程度重程度重程度 重度氟重度氟奋乃静、氟乃静、氟哌啶醇、三氟拉醇、三氟拉嗪 中度中度氯丙

16、丙嗪、奋乃静乃静 轻度利培度利培酮、舒必利、甲硫达、舒必利、甲硫达嗪 几无几无氯氮平、再普氮平、再普乐31安全性锥体外系反应安全性锥体外系反应TD典型典型药行行TD 发生率生率5%5%非典型非典型药物物TDTD发生生纺1%1%再普再普乐n=89420mg/n=89420mg/日日247247天天TD1TD1氟氟哌啶醇醇n=26120mg/n=26120mg/日日203203天天TD5TD5两组差异具有显著性Casey,1997Casey,199732安全性过度镇静安全性过度镇静重度重度氯氮平氮平中度中度氯丙丙嗪、甲硫达、甲硫达嗪轻度再普度再普乐几无利培几无利培酮、奋乃静、舒必利、氟乃静、舒必利

17、、氟哌啶醇醇过度度镇静可静可导致社交退致社交退缩刘刘铁榜，榜，200033安全性抗胆碱能作用安全性抗胆碱能作用典型与非典型典型与非典型药物物重度重度氯氮平氮平中度中度氯丙丙嗪、甲硫达、甲硫达嗪轻度度再普再普乐、奎硫平、奎硫平几无几无利培利培酮、舒必利、舒必利、奋乃静、氟乃静、氟哌啶醇醇刘刘铁榜，榜，200034安全性癫病发作安全性癫病发作典型与非典型典型与非典型药物物氯氮平氮平600mg/600mg/日日4.4%4.4%再普再普乐、利培、利培酮、舍廷多与安慰、舍廷多与安慰剂相似相似Casey,1997Casey,199735安全性低血压安全性低血压典型与非典型典型与非典型药物物氯氮平、氮平、氯

18、丙丙嗪、甲硫达、甲硫达嗪、泰、泰尔登登最易最易发生生系系1受体阻滞作用受体阻滞作用Casey,1997Casey,199736安全性高催乳素血症安全性高催乳素血症重度重度舒必利舒必利中度中度利培利培酮、氯丙丙嗪轻度度氟氟哌啶醇、醇、奋乃静乃静几无几无氯氮平、再普氮平、再普乐漏斗漏斗结节系系统D2受体阻滞受体阻滞37安全性高催乳素症安全性高催乳素症性功能障碍性功能障碍性欲减退、勃起障碍、性高潮障碍、性欲减退、勃起障碍、性高潮障碍、 阳痿。阳痿。生殖功能障碍生殖功能障碍不排卵、月不排卵、月经紊乱、生育能力低下、紊乱、生育能力低下、 雌激素减少、睾雌激素减少、睾酮减少。减少。性腺功能减退性腺功能减退

19、骨骼骨骼矿物物质丢失、心血管内皮失、心血管内皮损害、害、行行为功能障碍、抑郁、功能障碍、抑郁、记忆障碍、障碍、精神症状。精神症状。乳腺改乳腺改变泌乳、乳腺泌乳、乳腺肿大、催乳素敏感的大、催乳素敏感的发育不良。育不良。38多巴胺受体部分激动剂的药理学特征多巴胺受体部分激动剂的药理学特征39 多巴胺受体部分激多巴胺受体部分激动剂的代表的代表药物阿立物阿立哌唑（aripiprazole）对D2和和5-HT1A受体部分激受体部分激动效效应的的证据，来自于离体受体研究和据，来自于离体受体研究和动物模型研究。物模型研究。Semab1等等动物模型研究物模型研究显示了阿立示了阿立哌唑在利血在利血平平诱导的多巴

20、胺功能低下和安非他明的多巴胺功能低下和安非他明导致的多巴致的多巴胺功能亢胺功能亢进，两种，两种动物模型中分物模型中分别能起激能起激动和拮和拮抗作用，可使抗作用，可使纹状体多巴胺含量增高或降低。提状体多巴胺含量增高或降低。提示在高多巴胺活性模型中阿立示在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有功能性拮具有功能性拮抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌唑显示示出出对D2自受体的激自受体的激动作用。作用。 40 阿立阿立哌唑显著的抗精神病作用是出自它的著的抗精神病作用是出自它的药物学特性。目前研究表明，阿立物学特性。目前研究表明，阿立哌唑的作用机制不的作用机制不同于同于经典和非

21、典和非经典抗精神病典抗精神病药，它具有，它具有D2和和5-HT1A受体双重部分激受体双重部分激动作用，其作用特点，存在完全激作用，其作用特点，存在完全激动剂时，与受体，与受体结合削弱完全激合削弱完全激动剂引起的效引起的效应，产生功能性拮抗作用；在缺乏完全激生功能性拮抗作用；在缺乏完全激动剂时，部分，部分激激动剂与受体与受体结合，合，产生功能性激生功能性激动剂的作用。的作用。 41 在在D2受体，受体，D2受体部分激受体部分激动剂对中中脑边缘通通路，可路，可产生功能性拮抗作用，能有效的改善因生功能性拮抗作用，能有效的改善因D2过度活度活动引起的阳性症状；引起的阳性症状；对中中脑皮皮层通路，可通路

22、，可产生生功能性激功能性激动作用，可改善因作用，可改善因D2功能低下所引起的阴功能低下所引起的阴性症状、性症状、认知缺陷；知缺陷；对黑黑质纹状体通路，部分激状体通路，部分激动剂不像拮抗不像拮抗剂一一样，完全阻断黑，完全阻断黑质纹状体通路，很状体通路，很少引起少引起EPS；对结节漏斗通路，因其不是完全阻断漏斗通路，因其不是完全阻断结节漏斗通路多巴胺的活漏斗通路多巴胺的活动，很少引起催乳素水平，很少引起催乳素水平升高。升高。 42 在在5-HT受体，受体，对5-HT1A受体的激受体的激动和和拮抗研究提示，部分激拮抗研究提示，部分激动剂可以同可以同时激活突激活突触前受体和阻断突触后受体。激活突触后受

23、触前受体和阻断突触后受体。激活突触后受体可以引起体可以引起遗忘、焦忘、焦虑和睡眠障碍。而和睡眠障碍。而对这些受体的完全拮抗作用，可以减弱由于突触些受体的完全拮抗作用，可以减弱由于突触前受体激活前受体激活产生的生的认知和情知和情绪改善，即改善，即产生生抗焦抗焦虑、抗激越和抗抑郁效果、抗激越和抗抑郁效果2。43 药物物对锥体外系的影响，体外系的影响，Nordstrom4研究研究证实，经典抗典抗精神病精神病药在在纹状体状体D2受体占有率在受体占有率在60%80%之之间时治治疗有效，有效，EPS发生生时的占有率在的占有率在80%左右。左右。Yokoi5等等应用正用正电子子发射射断断层照相照相术（PET

24、）对15名健康男性名健康男性进行研究，阿立行研究，阿立哌唑的的剂量量为2mgd-1，纹状体状体D2受体占有率在受体占有率在70%80%之之间，当，当剂量增加到量增加到30mgd-1时，壳核的受体占有率达到，壳核的受体占有率达到95%。即使高。即使高结合率合率时，也未，也未见受受试者有者有EPS发生，提示阿立生，提示阿立哌唑具有独特的具有独特的药理学特征。理学特征。对催乳素水平的影响，催乳素水平的影响，Hirose6等在等在动物物实验结果表明，阿立果表明，阿立哌唑能抑制多巴胺激能抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素引起的垂体前叶催乳素水平升高。因此，巴胺部分激水平升高。因此，巴胺部分激动剂很少引

25、起高催乳素血症。很少引起高催乳素血症。44多巴胺受体部分激动剂临床应用研究多巴胺受体部分激动剂临床应用研究45 阿立阿立哌唑作作为第一个第一个D2部分激部分激动剂已在全球已在全球进行行期期临床床试验，提示，提示对精神分裂症阳性症状、阴性症状、精神分裂症阳性症状、阴性症状、认知缺陷均有效知缺陷均有效8。Potkin9等等对404例急性例急性恶化精神分化精神分裂症和分裂情感障碍，采用多中心、双盲裂症和分裂情感障碍，采用多中心、双盲对照研究，随照研究，随机分机分为阿立阿立哌唑20 mgd-1组101例，例，30 mgd-1组101例，例，利培利培酮6 mgd-1组99例，安慰例，安慰剂103例。以例

26、。以PANSS、CGI评价价疗效。效。结果果显示，阿立示，阿立哌唑20 mg组、30 mg组、利、利培培酮6mg组治治疗1周，周，PANSS总分和阳性症状分和阳性症状评分分疗效效均均优于安慰于安慰剂。阿立。阿立哌唑组治治疗第第2周，阴性症状周，阴性症状评分分优于安慰于安慰剂。治。治疗结束束时，药物治物治疗组PANSS总分和分和CGI均明均明显优于安慰于安慰剂。 46 Pigott11等等观察阿立察阿立哌唑对慢性精神分慢性精神分裂症裂症预防复防复发作用。采用多中心、随机、双作用。采用多中心、随机、双盲盲对照研究，共收集照研究，共收集310例慢性精神分裂症例慢性精神分裂症稳定期病人，分定期病人，分

27、为阿立阿立哌唑维持持剂量量15 mgd-1组和安慰和安慰剂对照照组，随，随访26周周结果阿立果阿立哌唑组复复发率率为36%，而安慰，而安慰剂组为56%，两，两组间具有具有显著性差异。著性差异。47 安全性和耐受性是多巴胺受体部分激动剂的突出优势。Potkin9报告404例应用阿立哌唑、利培酮和安慰剂对照研究，评定EPS应用Simpson-Angus评定量表和Bernes静坐不能量表，结果阿立哌唑20mgd-1组，30mgd-1组、利培酮6mgd-1与安慰剂之间无显著性差异。异常不自主运动量表评定利培酮发生率高于阿立哌唑和安慰剂组，两组间有显著性差异。三组药物组对体重增加的影响较小，平均在0.8

28、kg1.5 kg之间。测定血清催乳素各种剂量的阿立哌唑与安慰剂相比无显著性差异。而利培酮6mgd-1组47.9ng/ml与安慰剂组0.1ng/ml有显著性差异。心电图QTc各组均未发生有临床意义的改变。阿立哌唑治疗不良反应为头痛、恶心、呕吐、失眠或困倦，发生在治疗的第1周，一般不超过一周。48抗精神病药的副反应项 目 典型的抗精神病药 氯氮平 利培酮 奥氮平 Sertindole Quetiapine中枢神经系统中枢神经系统EPS + 0+ +n 0 0 0 迟发性运动障碍+ 0+(?) + 0+(?)? ?抽搐震颤0 + 0 00 0镇静+ + 0 + 0 +其他其他神经安定剂恶性综合征+

29、+ + ? ?心血管反应C+ + + 0+肝脏转氨酶增高+ + + 0+0+0+抗胆碱能抗组胺反应+ + 0 0+00+粒细胞减少症0 + 0 000催乳素增高+ 0 0+ 000性欲减退+ 0 0 0+0体重增加+ + + +EPS：维体外系症状；0没有或与发慰剂比较无显著差异，轻度，中度重度，？资料不足a：与剂量有关，6毫克/日b：与安慰剂比较无显著差异c：体位性低血压和QT间歇期延长d：正常范围内与剂量有关的增加49精神分裂症的转归精神分裂症的转归 HegartyHegarty等（等（等（等（19941994）对）对）对）对1895189519921992年的年的年的年的320320篇有

30、关精神分裂篇有关精神分裂篇有关精神分裂篇有关精神分裂症结局文献的会萃分析显示，在症结局文献的会萃分析显示，在症结局文献的会萃分析显示，在症结局文献的会萃分析显示，在5.185.18万例患者中，只有万例患者中，只有万例患者中，只有万例患者中，只有40.2%40.2%结局较好。结局较好。结局较好。结局较好。 结局较好者的年代分布结局较好者的年代分布结局较好者的年代分布结局较好者的年代分布18951925：27.6%19261958：34.9%19581985：48.5%Hegarty et al (1994): Am J Psychiatry 151:1409Hegarty et al (1994

31、): Am J Psychiatry 151:1409 50首发精神分裂症的首发精神分裂症的复发风险复发风险 D. Robinson et al. Arch Gen Psychiatry 1999; 56 : 241-247q 首发精神分裂症首发精神分裂症(104(104例例) )的的5 5年累积复发率为年累积复发率为81.9%81.9%q 中断抗精神病药物治疗使复发风险增加近中断抗精神病药物治疗使复发风险增加近5 5倍倍( (风险比为风险比为4.89)4.89)累积复发率( )16.253.763.174.781.90204060801001年年2年年3年年4年年5年年治疗的选择给患者中断%

32、51抗精神病药的疗程抗精神病药的疗程w急性期：急性治急性期：急性治急性期：急性治急性期：急性治疗疗，2 2周内达有效周内达有效周内达有效周内达有效剂剂量量量量, , 直到症直到症直到症直到症 状控制状控制状控制状控制, , 一般至少一般至少一般至少一般至少 6-86-8周周周周w恢复期：巩固治恢复期：巩固治恢复期：巩固治恢复期：巩固治疗疗，仍，仍，仍，仍继续应继续应用有效用有效用有效用有效剂剂量量量量4-64-6月月月月w稳稳定期：定期：定期：定期：维维持治持治持治持治疗疗，维维持持持持剂剂量通常比有效量通常比有效量通常比有效量通常比有效剂剂量低量低量低量低w停停停停药药：缓缓慢逐慢逐慢逐慢逐

33、渐渐减量，直至停用减量，直至停用减量，直至停用减量，直至停用52抗精神病药物疗程示意图抗精神病药物疗程示意图4-64-64-6周周周周周周4-64-64-6月月月月月月 第二代抗精神病药第二代抗精神病药（奎硫平，氯氮平（奎硫平，氯氮平 除外）除外）传统抗精神病药传统抗精神病药传统抗精神病药传统抗精神病药药量药量药量药量 急性期急性期急性期急性期 恢复期恢复期恢复期恢复期 稳定期稳定期稳定期稳定期53抗精神病药：抗精神病药：巩固治疗巩固治疗 巩固治巩固治巩固治巩固治疗疗( (继续继续治治治治疗疗) )用于急性症状控制后的恢复期用于急性症状控制后的恢复期用于急性症状控制后的恢复期用于急性症状控制后

34、的恢复期 采用原有效采用原有效采用原有效采用原有效剂剂量量量量继续继续治治治治疗疗 复复复复发发多多多多在在在在急急急急性性性性期期期期治治治治疗疗后后后后的的的的6 6个个个个月月月月左左左左右右右右, , 巩巩巩巩固固固固治治治治疗疗时时间间应应尽尽尽尽量量量量跨跨跨跨过这过这一一一一阶阶段段段段 以往以往以往以往资资料多提出料多提出料多提出料多提出6-86-8周或周或周或周或1-21-2月月月月 APA (1997) APA (1997) 至少至少至少至少6 6个月个月个月个月 建建建建议议至少至少至少至少4-64-6个月个月个月个月54药物维持治疗时间药物维持治疗时间BenBen等（等

35、（等（等（19811981）提出，）提出，）提出，）提出，维维持治持治持治持治疗疗的的的的时间时间因人而异因人而异因人而异因人而异 急性急性急性急性发发病、症状持病、症状持病、症状持病、症状持续时间续时间短短短短暂暂( (不足三个月不足三个月不足三个月不足三个月) )、经经及及及及时时系系系系统统治治治治疗疗后症状迅速后症状迅速后症状迅速后症状迅速缓缓解无波解无波解无波解无波动动者，者，者，者，6 126 12个月左右个月左右个月左右个月左右 首次首次首次首次发发病后病后病后病后应维应维持持持持2 3 2 3 年年年年 第二次第二次第二次第二次发发病者病者病者病者应维应维持持持持 5 5 年年

36、年年 3 3 次或次或次或次或 3 3 次以上者或次以上者或次以上者或次以上者或经经各种治各种治各种治各种治疗疗症状始症状始症状始症状始终终不能完全消除不能完全消除不能完全消除不能完全消除者者者者应应考考考考虑虑终终身身身身维维持治持治持治持治疗疗55药物维持治疗时间药物维持治疗时间 美国美国美国美国综综合精神病学教科合精神病学教科合精神病学教科合精神病学教科书书第第第第7 7版版版版的提法的提法的提法的提法 首次首次首次首次发发作者作者作者作者药药物物物物维维持持持持1-21-2年年年年 多次多次多次多次发发作者作者作者作者药药物物物物维维持持持持至少至少至少至少5 5年年年年 具有自具有自

37、具有自具有自杀杀、暴力或攻、暴力或攻、暴力或攻、暴力或攻击击行行行行为为者者者者药药物物物物维维持更持更持更持更长长 急性期后的急性期后的急性期后的急性期后的头头3-63-6月更易于复月更易于复月更易于复月更易于复发发，应应充分巩固治充分巩固治充分巩固治充分巩固治疗疗 巩固治巩固治巩固治巩固治疗疗完成后的减量，完成后的减量，完成后的减量，完成后的减量，应应采用采用采用采用每每每每6 6个月减低大个月减低大个月减低大个月减低大约约20%20%剂剂量量量量的方式，直到达到最低有效的方式，直到达到最低有效的方式，直到达到最低有效的方式，直到达到最低有效维维持持持持剂剂量量量量56药物维持治疗需要关注

38、的问题药物维持治疗需要关注的问题 预防复发的疗效预防复发的疗效 长期症状的控制长期症状的控制 对认知损害的疗效对认知损害的疗效 生活质量的改善生活质量的改善 药物治疗的依从性药物治疗的依从性 长期的耐受性长期的耐受性57新一代药物与复发新一代药物与复发 比比比比传统药传统药物及其物及其物及其物及其长长效制效制效制效制剂剂有更好的有更好的有更好的有更好的预预防复防复防复防复发发作用作用作用作用 副作用少、服副作用少、服副作用少、服副作用少、服药药方便、依从性好方便、依从性好方便、依从性好方便、依从性好 氯氯氮平、奥氮平有氮平、奥氮平有氮平、奥氮平有氮平、奥氮平有过过度度度度镇镇静、体重增加、糖尿

39、病静、体重增加、糖尿病静、体重增加、糖尿病静、体重增加、糖尿病 利培利培利培利培酮酮有有有有EPSEPS和催乳素升高和催乳素升高和催乳素升高和催乳素升高 新一代新一代新一代新一代药药物目前无物目前无物目前无物目前无长长效制效制效制效制剂剂 利培利培利培利培酮长酮长效制效制效制效制剂剂将在将在将在将在20042004年上市年上市年上市年上市58维持治疗展望维持治疗展望新一代抗精神病新一代抗精神病新一代抗精神病新一代抗精神病药药是是是是维维持治持治持治持治疗疗的的的的较较好好好好选择选择副作用少，尤其副作用少，尤其副作用少，尤其副作用少，尤其EPSEPS少少少少对对阴性症状更有效，生活阴性症状更有

40、效，生活阴性症状更有效，生活阴性症状更有效，生活质质量提高量提高量提高量提高复复复复发发率低率低率低率低巩固和巩固和巩固和巩固和维维持治持治持治持治疗应疗应做到做到做到做到时间时间延延延延长长、剂剂量充分量充分量充分量充分需探索需探索需探索需探索预预防复防复防复防复发发的的的的药药物物物物最佳最佳最佳最佳剂剂量量量量需建立需建立需建立需建立药药物和心理社会干物和心理社会干物和心理社会干物和心理社会干预预的的的的最佳最佳最佳最佳结结合方式合方式合方式合方式59抑郁症药物治疗的现状抑郁症药物治疗的现状60一、概述一、概述 自自2020世世纪5050年年代代，单胺胺氧氧化化酶抑抑制制剂（MAOIMA

41、OI）和和三三环类抗抗抑抑郁郁剂（TCATCA）用用于于治治疗抑抑郁郁症症取取得得疗效效，开辟了抑郁症开辟了抑郁症药物治物治疗新新时代。代。 此此后后，因因MAOIMAOI类药物物严重重毒毒副副反反应，逐逐渐被被TCATCA取取代代。从从5050年年代代到到8080年年代代，TCATCA在在世世界界范范围内内已已成成为治治疗抑抑郁郁症症的的首首选药物物，被被称称为第第一一代代抗抗抑抑郁郁药物物，（又又称称为经典、典型、典、典型、传统药物）。物）。61 80 80年代以来，年代以来，5-5-羟色胺再色胺再摄取抑制取抑制剂（SSRISSRIS S）及其它新型）及其它新型药物用于物用于临床，其床，其

42、疗效与效与TCATCA相似，副反相似，副反应明明显减少，安全性高，减少，安全性高，应用方便，形成第二代抗抑郁用方便，形成第二代抗抑郁药物（又称物（又称为非典型、新型非典型、新型药物）。目前物）。目前TCATCA、SSRISSRI及其它及其它新型新型药物已成物已成为当今治当今治疗抑郁症的主要抑郁症的主要药物。物。62二、抑郁症药物治疗二、抑郁症药物治疗（一一）急急性性期期治治疗：抑抑郁郁症症急急性性期期治治疗的的目目的的是是通通过治治疗缓解症状，促解症状，促进心理社会功能恢复。心理社会功能恢复。1 1、初治：、初治：（1 1）治治疗方方法法选择：抑抑郁郁症症治治疗包包括括药物物治治疗、心心理理治

43、治疗、药物物治治疗合合并并心心理理治治疗、电休休克克治治疗、光光疗等等。通通常常药物物作作为首首选治治疗方方法法，初初治治病病人人应用用抗抗抑抑郁郁药物物治治疗大大约45%45%60%60%有效。有效。63（2 2）药物物选择：以下几：以下几项内容，可供内容，可供选择药物物时考考虑。A A、抗抑郁、抗抑郁药物分物分类：按：按药物作用机制可分物作用机制可分为：混混合合作作用用（TCATCA）：包包括括丙丙咪咪嗪、阿阿米米替替林林、多多虑平平、去去甲甲丙丙咪咪嗪、去去甲甲替替林、麦普替林等。林、麦普替林等。SSRISSRIS S：氟西汀、氟伏沙明、帕：氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西西汀、舍

44、曲林、西酞普普兰。选择性可逆性性可逆性单胺氧化胺氧化酶抑制抑制剂（RIMARIMA）：）：吗氯贝胺、溴法胺、溴法罗胺。胺。5-HT/NE5-HT/NE再再摄取抑制取抑制剂（SNRISNRI）：万拉法新、普）：万拉法新、普罗替林。替林。NENE再再摄取抑制取抑制剂（NRINRI）：瑞伯西汀。）：瑞伯西汀。NE/5-HTNE/5-HT选择性拮抗性拮抗剂（NaSSANaSSA）：米安舍林、米它扎平。）：米安舍林、米它扎平。5-HT5-HT拮抗再拮抗再摄取抑制取抑制剂（SARISARI）：曲）：曲唑酮、尼法、尼法唑酮。NE/DANE/DA再再摄取抑制取抑制剂（NDRINDRI）：丁氨苯丙）：丁氨苯丙酮

45、。646566抗抑郁抗抑郁药物受体作用的物受体作用的临床效床效应：摄取抑制作用取抑制作用NENE：缓解抑郁症状、震解抑郁症状、震颤、心、心动过速、失眠、焦速、失眠、焦虑、 体低性低血、勃起和射精障碍，体低性低血、勃起和射精障碍，记忆障碍。障碍。5-HT5-HT：缓解抑郁症状、胃解抑郁症状、胃肠道功能紊乱道功能紊乱( (厌食、食、恶心、心、 呕吐、腹泻呕吐、腹泻) )、焦、焦虑、紧张不安、失眠、惊恐不安、失眠、惊恐发 作、易激作、易激动、静坐不能、偏、静坐不能、偏头痛、性功能障碍痛、性功能障碍( (性性 欲减低、射精延欲减低、射精延迟) )、锥体外系副作用。体外系副作用。DADA：加：加剧精神病

46、、精神运精神病、精神运动性激越、性激越、缓解帕金森病。解帕金森病。67受体阻滞作用受体阻滞作用5-HT5-HT1 1：射精障碍：射精障碍5-TH5-TH2 2：低血：低血压、缓解偏解偏头痛。痛。AchAch： 口干、便秘、口干、便秘、视力模糊、心力模糊、心动过速、尿潴留、瞌睡、速、尿潴留、瞌睡、 认知知损害、害、记忆障碍、障碍、恶化化TDTD、青光眼、青光眼、严重者重者谵妄。妄。H H1 1： 镇静、瞌睡、体重增加、体位性低血静、瞌睡、体重增加、体位性低血压、认知知损害、害、 精神活精神活动协调损害、有害、有坠落危落危险。1 1： 瞌睡、体位性低血瞌睡、体位性低血压、心、心动过速。速。2 2：

47、 阴茎异常勃起。阴茎异常勃起。D D 2 2： 锥体外系运体外系运动障碍、内分泌改障碍、内分泌改变、性功能障碍。、性功能障碍。68C、药代代动力学特点：力学特点：药代代动力学主要研究力学主要研究药物物进入机入机体后的吸收、分布、代体后的吸收、分布、代谢与排泄。各种抗抑郁与排泄。各种抗抑郁药物的物的药代代动力学有力学有显著差异，著差异，这种差异具有重要种差异具有重要临床意床意义。尤其尤其药酶在在药物代物代谢与与药物相互作用有重要影响，可物相互作用有重要影响，可直接影响直接影响药物的物的疗效和副作用，效和副作用，选择药物物时需要了解需要了解药物的物的药代代动力学特点和力学特点和药酶的影响。的影响。

48、69 Preskorn等（等（1994）报告，告，18例健康正常人例健康正常人服去甲丙咪服去甲丙咪嗪7天后达到天后达到稳态血血浓度。第度。第8天起并用天起并用氟西汀氟西汀20mg/日或舍曲林日或舍曲林50mg/日。日。结果果发现并用氟并用氟西汀的受西汀的受试者去甲丙咪者去甲丙咪嗪血血浓度明度明显增高，而并用增高，而并用舍曲林舍曲林则无明无明显影响。影响。这是由于是由于药酶2D6被氟西汀被氟西汀抑制，而舍曲林抑制，而舍曲林对2D6无明无明显抑制作用。抑制作用。这一作用一作用也明也明显影响影响药物清除，并用氟西汀物清除，并用氟西汀时，去甲丙咪，去甲丙咪嗪清除清除时间延延长300%，而并用舍曲林，而

49、并用舍曲林仅延延长23%。70 药物与物与药酶的相互作用，可分的相互作用，可分为药物影响物影响药酶，引起，引起酶诱导作用和作用和酶抑制作用；抑制作用；药物被物被药酶代代谢。由此可确定合并用。由此可确定合并用药时，一种，一种药物物对另一种另一种药物生物物生物转化与清除的影响，从而确化与清除的影响，从而确定定药物在常物在常规剂量量时，有无蓄，有无蓄积，以及通，以及通过诱导或抑制或抑制对药物生物物生物转化的影响，常用抗抑郁化的影响，常用抗抑郁药物物对药酶影响，影响，见表表2、表、表3。717273D D、病病人人状状态 ：选择药物物时，应注注意意精精神神症症状状特特点点，躯躯体体状状况况及目前用及目

50、前用药情况。情况。精精神神运运动性性激激越越或或失失眠眠的的病病人人，选择镇静静作作用用较强的的药物物，如如曲曲唑酮、米米它它扎扎平平，在在治治疗初初期期受受益益，而而长期期治治疗中中易易引引起起过度度镇静。静。精精神神运运动迟缓的的病病人人，适适宜宜选用用SSRISSRI，万万拉拉法法新新、丁丁氨氨苯苯丙丙酮、去甲丙咪、去甲丙咪嗪等等镇静作用静作用较轻的的药物。物。患患心心血血管管疾疾病病或或对抗抗胆胆碱碱能能副副作作用用敏敏感感的的病病人人（如如老老年年人人、糖糖尿尿病病病病人人），选择药物物最最好好在在心心血血管管系系统或或抗抗胆胆碱碱能能反反应较少的少的药物，如物，如SSRISSRI、

51、万拉法新、丁氨苯丙、万拉法新、丁氨苯丙酮。74伴伴有有进食食障障碍碍（如如厌食食、贪食食）的的抑抑郁郁症症病病人人或或有有癫痫者者，不不宜宜应用用丁丁胺胺苯苯丙丙酮或或麦麦普普替替林林，因因其其可可增增加加癫痫发作。作。严重重自自杀抑抑郁郁症症病病人人，不不宜宜应用用安安全全性性低低的的药物物，如如阿阿米米替替林林1010倍倍于于治治疗剂量量可可致致死死。而而舍舍曲曲林林、西西酞普普兰、万拉法新、万拉法新较安全。安全。 E E、其其它它：要要注注意意药物物的的安安全全性性和和耐耐受受性性；使使用用方方法法简单，便便于于病病人人依依从从；初初治治尽尽量量采采用用单一一用用药；费用用与与成本效益。

52、成本效益。75（3 3）疗程程：各各种种抗抗抑抑郁郁药物物起起效效缓慢慢，一一般般需需要要2 2周周左左右右时间，注意避免，注意避免过频更更换药物。急性期治物。急性期治疗需需6 68 8周。周。（4 4）剂量量：TCATCA首首次次剂量量从从低低剂量量开开始始，采采取取递增增剂量量，达达治治疗剂量量。递增增给药可可依依病病人人耐耐受受情情况况，确确定定治治疗剂量量，可可避避免免严重重不不良良反反应。一一些些新新型型药物物如如SSRISSRI，丁丁氨氨苯苯丙丙酮较少少需需要要调整整剂量量。有有些些药物物如如万万拉拉法法新新，尼尼发唑酮，分次，分次调整整剂量是有益的。量是有益的。76（5 5）疗效

53、效评价：价：症状评定：抑郁症药物治疗Frank提出5项标准。有效（response）：对抗抑郁药物有效是急性期治疗的最初改善，病人症状评分有50%减分率。缓解（remission）药物治疗有效，继续改善达到缓解。HAM-D评分降到7分以下，并维持至少三周，这个阶段是急性期治疗的终点。维持缓解是延续治疗的目的。反复（relapes）：急性期治疗后症状缓解或在延续治疗中，HAM-D评分明显增加称为反复。治愈（recovery）：抑郁发作在症状缓解46个月后称为治愈。复发（recurrence）：症状缓解6个月后，再次发病称复发。77慢性化：导致慢性化常见高危因素是：a.a.首次首次发作治作治疗前症

54、状持前症状持续2 2年以上；年以上；b.b.急性期治急性期治疗后有残留症状；后有残留症状；c.c.高高龄首次首次发病；病；d.d.本次本次发病前有多次病前有多次发病；病；e.e.有胸腺功能障碍。有胸腺功能障碍。78 心理社会功能心理社会功能评定：抑郁症可致社会功能定：抑郁症可致社会功能损害，害，对抑郁症治抑郁症治疗疗效效评价价应包含社会功能的包含社会功能的评价。用于抑郁症社会功能价。用于抑郁症社会功能评定量定量表常用的有三种，即表常用的有三种，即社会调节自我报告量表（Social Adjustment Seale-Self Report,SAR-SR）主要用于评定角色作用（工作、家庭等）。社会

55、适应自我评价量表（Social Adaptation Self-Evaluation Scale,SASS）主要用于评定自我感觉、动机和行为。简式健康检查（Short Form Health Survey,SF-36）主要用于每天生活活动评价。79 (6)残留症状：重性抑郁症经抗抑郁药物治疗约有1/3存在残留症状。残留症状存在是治疗的一种重要结果，它强力预示抑郁症的反复与复发。Paykel等报告，抑郁症经治疗后，存在残留症状其反复率为76%，比无残留症状的反复率25%明显高。 残留症状主要是早醒，厌食、焦虑，负性思维内容（如自罪、无望）、活动受损，以HAM-D评分8分。对残留症状首要是预防，强

56、调初治采用充分的剂量和疗程，必要时应用延续治疗和维持治疗。80（二）复治：（二）复治： 大约50%病人经过初治无效或不能耐受需要复治。初治失败，应在鉴别诊断后再确定复治方案。复治有以下几种方案供选择。 1、调整剂量：经充分治疗时间和剂量，一线抗抑郁药物治疗无效或部分有效的病人，增加剂量是最常用的方法之一。初治药物推荐常规剂量如果无不良反应；有快速药物代谢史；血药浓度低者，适合增加药物剂量。如氟西汀常规用药每日20mg，可加至每日6080mg。舍曲林每日50mg,复治时剂量可增至150200mg/日。812、更换药物：目的是为了提高初治部分有效或无效的病人疗效，改善因药物不良反应病人的依从性。更

57、换药物较联合用药更易于接受，单药可增加依从性；单药比多药费用较少；换药可改变病人不能耐受的副作用。更换药物可由选择性作用药物，换为双重作用药物，或是减少特异性副反应Fredman等最近调查402名精神科医师，对SSRI治疗无效的病人（充分剂量，治疗8周或以上），最常选择的药物是双重作用药物，另一选择药物为丁氨苯丙酮，其有效率为44%。 SSRI治疗无效，更换另一种SSRI药物不是首选方案，换药时常有急性停药反应，出现躯体和心理症状，尤其是短效作用的SSRI如帕罗西汀停药时应予注意。823 3、增加增效剂：以下几种药物供选择应用：、增加增效剂：以下几种药物供选择应用：碳酸锂，血锂浓度达0.40.

58、8mEq /l，治疗23周后，使50%无效的病人有效；甲状腺素，T32550ug；曲唑酮，50150mg/日；丁螺环酮，刺激5-HT1A受体，1545mg/日；中枢兴奋药，利他林1060mg/日；受体阻断药，吲哚洛尔（Pindolol）2.515mg/日；抗癫痫药物，卡巴喷丁6003000mg/日；雌激素；抗精神病药物。83（三）规范性应用程序与治疗方案（三）规范性应用程序与治疗方案1 1、国、国际精神精神药理学理学规范范应用程序（用程序（IPAPIPAP）2 2、药物治物治疗方案：方案：一一线：首先：首先SSRISSRI或其它新型抗抑郁或其它新型抗抑郁药物。二物。二选在上述治在上述治疗无效无

59、效 者，者，选用其它种用其它种类一种一种药物。物。对无效或部分有效病人增无效或部分有效病人增 加增效加增效剂。二二线：选用双重作用机制的抗抑郁用双重作用机制的抗抑郁药物，如万拉法新，丁胺苯物，如万拉法新，丁胺苯 丙丙酮；对于于难治性抑郁症采用治性抑郁症采用联合合药物治物治疗。三三线：ECTECT、MAOIMAOI、TCATCA治治疗。84三、维持治疗：包括延续期治疗和预防性治疗三、维持治疗：包括延续期治疗和预防性治疗（一一）延延续期期治治疗：延延续期期治治疗是是抑抑郁郁症症状状控控制制后后，其其潜潜在在病病理理过程程并并未未终止止，症症状状恶化化称称为反反复复。延延续期期治治疗目目的的是是预防

60、防症症状反复，状反复，继续改善心理社会功能。改善心理社会功能。 抑抑郁郁症症是是一一种种复复发率率很很高高的的疾疾病病。Lehman(1988)Lehman(1988)随随访抑抑郁郁症症1111年年，复复发率率为78%78%。KlermanKlerman报告告，抑抑郁郁症症完完全全缓解解后后停停止止用用药，1 1年年内内有有65%65%出出现反反复复。继续治治疗半半年年反反复复率率为15%15%，1 1年年后有后有22%22%。延。延续期治期治疗可使可使20%20%50%50%的病人减少反复。的病人减少反复。85 延续期治疗通常采用急性期治疗有效的药物，相同的剂量。延续治疗时间，取决于病人发作

61、的自然病程。自然病程终结，则延续期治疗终止。一般为69个月，WHO最近推荐6个月是延续治疗的最低期限。Koran等报告，抑郁症病人经急性期治疗有效，但并没完全缓解，随延续治疗有46%最终缓解。与此相反，仍有19%病人症状没有缓解，应更换药物或增加药物治疗。延续治疗时，亦可见到短暂的症状恶化。86（二）预防性治疗：（二）预防性治疗： 急性抑郁症完全恢复68个月后，又出现新的发作称为复发（recurrence）。维持治疗是用于预防疾病复发为目的的治疗，治疗时间可持续数年。抑郁症经急性期治疗8周后有4560%病人有效，完全缓解约30%，有15%可慢性化。有研究报告，首次抑郁发作恢复后，约有50%的病

62、人可能再次出现抑郁发作。Keller等报告，抑郁症复发概率既往发作1次，复率60%；发作2次，69%90%复发。3次发作，则95%复发。由此可见，抑郁症是一种易复发、慢性疾病，需要长期维持治疗。87 适应症：主要用于高复发的慢性抑郁病人。Basstrap指出，病人有躁抑症家庭史，近二年有二次发作，应进行维持治疗。单相抑郁症有以下高危因素，如高龄首次发病，伴有慢性躯体疾病，有严重自杀企图，近期发病有严重功能障碍，既往治疗效果不佳者亦考虑维持治疗。Altamura复习文献指出，50岁以上首次发病，40岁以上有2次发作，3次抑郁发作者应考虑长期维持治疗。Ady认为,维持治疗的对象主要是慢性抑郁症，它

63、包括有反复频繁急性发作；每次急性发作经治疗效果良好，停药后很快复发；有明显慢性化征象，尽管治疗仍有严重抑郁发作，或是经过治疗未完全恢复，抑郁症状持续存在，慢性抑郁症伴有强迫症、多发性硬化，类风湿性关节炎者。88 药物选择：维持治疗应包括药物治疗，健康教育，症状观察和提供社会支持系统。其中药物维持治疗多继续采用急性期治疗有效的药物，相同的剂量。SSRI预防作用得到肯定证实，尤其对单相抑郁症预防具有特殊的作用，长期应用耐受良好，脱落率低。其中氟西汀、舍曲林安全、有效，一天一次服用，优点较突出，有人推荐为维持治疗首选药物。长期应用可产生性功能障碍。尼法唑酮已被证实在抑郁症维持治疗，有肯定疗效。WHO

64、专家组建议，在首次抑郁发作治愈后，应预防用药至少6个月；在第二次发作治愈后应预防用药23年；在出现第3次发作时，应考虑终身服药预防复发。89四、难治性抑郁症四、难治性抑郁症 难治治性性抑抑郁郁症症的的概概念念目目前前尚尚有有争争论，大大多多数数指指治治疗困困难，症症状状不不典典型型，部部分分精精神神病病性性抑抑郁郁和和老老年年抑抑郁郁症症。在在确确定定难治治性性抑抑郁郁症症之之前前，应注注意意排排除除因因药物物剂量量不不足足，治治疗时间不不充充分分，严重重副副反反应导致致病病人人不不依依从从，而而影影响响药物物治治疗的效果。的效果。90 处理方案理方案选择：FrancesFrances提出，提

65、出，难治性抑郁症的治性抑郁症的处理理方案方案为：调整治整治疗剂量和量和时间；更更换抗抑郁抗抑郁药物，若物，若SSRISSRI治治疗无效，可无效，可换用用NENE再再摄取取抑制抑制剂，如麦普替林、去甲替林，或，如麦普替林、去甲替林，或换用双重作用用双重作用药物，如万拉法新；物，如万拉法新；联合用合用药，加，加锂盐或或MAOIMAOI；锂引起甲状腺功能低下或提高引起甲状腺功能低下或提高TSHTSH（促甲状腺素）；（促甲状腺素）；电休克治休克治疗：对于于难治性抑郁症仍是最佳治性抑郁症仍是最佳选择之一。之一。尤其适用于自尤其适用于自杀病人，其病人，其疗效高、起效快。效高、起效快。91难治性抑症联合治疗

66、：难治性抑症联合治疗：TCATCA加加锂盐，AustinAustin等（等（19911991）认为，TCATCA加加锂盐对难治性抑治性抑郁症是最好的方法；郁症是最好的方法；SSRISSRI加加锂盐，DinanDinan等（等（19931993）对舍曲林治舍曲林治疗无效病人，无效病人，应用用舍曲林加舍曲林加锂盐，有，有63%63%显示肯定示肯定疗效。效。BaumannBaumann等（等（19961996）对西西酞普普兰治治疗无效，采用西无效，采用西酞普普兰加加锂盐60%60%有效，而西有效，而西酞普普兰加安慰加安慰剂14%14%有效；有效；丙咪丙咪嗪加米塞林加米塞林联合治合治疗疗效明效明显优于

67、于单用丙咪用丙咪嗪。92抗郁症抗郁症药加抗精神病加抗精神病药物，物，SpikerSpiker等等报告，告，对精神病性抑郁精神病性抑郁单用阿米替林好用阿米替林好转率率41%41%，单用用奋乃静乃静19%19%，两，两药联合合应用用78%78%有有效。效。对于伴有精神病性症状的抑郁症，合并舒必利、于伴有精神病性症状的抑郁症，合并舒必利、奋乃静、乃静、甲硫达甲硫达嗪可提高可提高疗效。最近有效。最近有报告氟西汀与奥氮平合并治告氟西汀与奥氮平合并治疗难治性抑郁症，有效率可达治性抑郁症，有效率可达60%60%以上。而以上。而单用氟西汀或奥氮平的用氟西汀或奥氮平的疗效效仅有有20%20%。两种抗抑郁两种抗抑

68、郁药联合合应用，用，应选取两种取两种药物作用机制相差物作用机制相差较大的大的药物，如物，如TCA+SSRITCA+SSRI，TCA+TCA+其它新型其它新型药物。而物。而SSRISSRI与与经典的典的MAOIMAOI的使用的使用则属于禁忌。属于禁忌。93五、副反应与停药反应五、副反应与停药反应（一一）抗抗胆胆碱碱能能副副反反应：以以TCATCA明明显，表表现口口干干、便便秘秘、视力力模模糊糊、心心动过速速、尿尿潴潴留留、恶化化青青光光眼眼、麻麻痹痹性性肠梗阻。新型如梗阻。新型如SSRISSRI等等较轻。（二二）心心血血管管系系统副副反反应：体体位位性性低低血血压、心心电图改改变（如如ST-TS

69、T-T、Q-TQ-T、PRPR间期期延延长）、心心律律失失常常、房房室室传导阻滞，阻滞，恶化心化心脏病，尤其病，尤其TCATCA影响影响较大。大。（三）（三）癫痫：以麦普替林常：以麦普替林常见94（四）性功能障碍：（四）性功能障碍：SSRISSRI治治疗中可有阳萎、射精延中可有阳萎、射精延迟、性快感缺失、性功能低下。、性快感缺失、性功能低下。（五）精神方面改（五）精神方面改变：TCATCA有有诱发躁狂；多躁狂；多虑平、平、阿米替林引起阿米替林引起过度度镇静，此外静，此外TCATCA由于中枢抗胆碱由于中枢抗胆碱能效能效应可致可致兴奋、激越、激越、认知功能知功能损害，害，记忆损害，害，记忆损害，害

70、，严重者可致重者可致谵妄。妄。95（六）停药反应：应用TCA与MAOI治疗中,在突然停用药物时，出现躯体和心理症状，已早有报告。随着SSRI的广泛使用，同样发现因停药而出现一系列症状，被称为停综合征。常见症状躯体症状： 平衡失调（头昏、眩晕、共济失调）； 胃肠道症状（恶心、呕吐）； 流感样症状（倦怠、疲乏、寒战、肌痛）； 感觉障碍（感觉异常、电击感、烧灼感、紧绑感）； 睡眠障碍（失眠、多梦）； 其它（头痛、出汗、面潮红）等。96心理症状：焦虑易激惹；阵发性哭泣；烦躁不安；思维迟钝、心境低落；攻击性、冲动性行为；意识障碍等。症状多在停药13天内出现，持续12周，最长不超过3周。大多数病人的症状轻

71、微、短暂。若恢复原用药物，症状可以缓解。97 有有关关SSRISSRI停停药反反应的的发病病机机制制尚尚不不清清楚楚，大大量量临床床资料料表表明明，药物物半半衰衰期期越越短短，停停药反反应发生生率率越越高高。氟氟西西汀汀及及其其活活性性代代谢物物的的半半衰衰期期最最长，很很少少引引起起停停药反反应。98处理措施：医师对停药反应应有充分认识，并向病人与家属说明停药反应，出现反应及时报告医师；注意停药反应与抑郁症的复发和药物副作用的区别；对于急性症状，可恢复原有抗抑郁药剂量和减药或停药的速度；除氟西汀外，其它SSRI类药物均应逐步减药，不可骤然停药；可换半衰期长的抗抑郁药物如氟西汀。99 Henr

72、y Henry调查调查1985-19891985-1989年英国每百万年英国每百万张处张处方的死亡人数，以此表示方的死亡人数，以此表示致死中毒指数。致死中毒指数。 致死中毒指数100停停药反反应 戒断症状戒断症状产生于大多数抗抑郁生于大多数抗抑郁药突然停突然停药后，主要表后，主要表现为睡眠障碍、激睡眠障碍、激惹、焦惹、焦虑、恶心、出汗和意心、出汗和意识模糊等。模糊等。 在在SSRISSRI中戒断症状中戒断症状发生情况有明生情况有明显差异，其中帕差异，其中帕罗西汀最高，百西汀最高，百忧解解最低。最低。英国每一百万英国每一百万张处方中方中SSRISSRI戒断戒断报道例数道例数101停药后各种症状的发生率（）