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1、制药工艺用水的设计、验证、运行和维护 洛阳伊龙药业有限公司2培训内容一 伊龙药业生产用水简介二 生产工艺用水基本常识三 纯化水制备与操作 1 .纯化水质量标准 2 .纯化水制备工艺流程及示意图 3 .对于新安装的制水（纯化水）系统操作程序 4 .纯化水操作过程中的注意事项 5 .异常情况处理 6 .日常运行及检验四 纯化水系统验证五 纯化水系统的设备、设施维护和保养3一、伊龙药业生产用水简介目前我们公司生产用水主要有：1，自备水井三口：一口是生活区，并备有一台无塔供水器，与生产区上水管连接，当夜间用水量减少时，全厂只启动这一口井。另一口是餐厅自备单独使用。第三口井是水泵房深水井，备有一台型号Q
2、S15-52/22.4深水泵一台，单级双吸离心泵四台，立式消防泵三台，二次水泵一台（备用）。2，五个车间各自配备一套纯化水制备系统；锅炉房使用经过除垢剂处理的软化水。4 各车间纯化水设备型号规格如下： 安装位置安装位置型号型号产能产能产地产地口服制剂车间MD-1.5T1.5T/H温州原料车间SR042-0.5B0.5T/H湖北长沙提取车间MD-0.5T0.5T/H温州口服固体车间SR042-1B1T/H湖北长沙麦白车间SR042-1B1T/H湖北长沙5二，生产用水基本常识如其它原料一样，水必须符合GMP的相关要求6为什么要纯化源水为什么要纯化源水1.水虽然看起来很纯净，它依然存在着很多可变因素
3、2.季节的变化会对水产生影响3.一些地区的水质非常差4.必须除去水中的杂质以防止产品污染5.控制微生物以避免污染产品7自然界中没有纯净水，它含有高达自然界中没有纯净水，它含有高达9090种有种有害污染物害污染物 污染物类型污染物类型： 1.无机物 2.有机物 3.固体颗粒物 4.气体 5.微生物8 水中的杂质包括： 1）电解质 2）溶解气体水中的溶解气体包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等 3）有机物 如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大；通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量度（COD）来反映这类物质在水中的相对含量。 4）悬浮颗粒物
4、如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物 5）微生物 包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原91.制药用水分类：饮用水：符合生活饮用水标准国家GB5749-85。纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的 方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。注射用水： 为纯化水经蒸馏所得的水。无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。10注射用水与纯化水的主要区别 /注射用水纯化水制备途径不同上述上述内毒数要求不同0.25Eu./ml/微生物限度10个/100ml100个/ml使用范围见验证指南112.工艺用水的用途饮用水:可用于中药材、中药饮片的清洗、浸润和提取工艺药材净制时的漂洗，制药用具的
5、粗洗用水。也可作为药材的提取溶剂12工艺用水的用途纯化水：非无菌制剂：配料直接接触非无菌产品的设备、器具、包装材料的最后一次洗涤。非无菌原料药的精制工艺用水纯化水：配置普通药物制剂的容器或试验用水可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提供溶剂口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂非灭菌制剂用器具的精洗用水也用作非灭菌制剂所用药材的提取溶剂纯化水不得用于注射剂和配制与稀释13工艺用水的用途注射用水：无菌原料药：精制工艺用水直接接触无菌原料药包装材料的最后洗涤用水无菌制剂（注射剂、洗剂）的配料直接接触无菌制剂的包装材料的最后精洗用水注射用水配制注射剂的溶剂或稀释剂注射用容器的精洗也可作为滴眼剂配置
6、的溶剂143.GMP对工艺用水系统的要求制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应避免死角、盲管；储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80oC以上保温、70oC以上保温循环或4oC以下存放。15 GMP对工艺用水系统的要求 根据产品工艺规程选用工艺用水 工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录 应根据验证结果，规定检验周期 水处理及其配套系统的设计
7、、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。 药品生产过程的验证必须包括工艺用水系统16 GMP对工艺用水系统的要求 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。 新安装的制水系统，为了保证输送管道内和储罐内是洁净的，是化学惰性的，应当对其进行钝化，清洗，消毒。 应当对其设备性能，运行，安装进行确认或验证，只有符合预定的设计技术指标和工艺用水质量标准，方可用于生产。17 三，纯化水制备与操作以下着重介绍工艺用水中的纯化水以下着重介绍工艺用水中的纯化水
8、 纯化水的制备以原水（饮用水）为原料，经逐级提纯水质，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水的要求； 目的目的：去除水中的去除水中的溶解离子，有机物，微粒，细菌，溶解离子，有机物，微粒，细菌，溶解氧（溶解气体）和二氧化硅溶解氧（溶解气体）和二氧化硅等六类杂质。等六类杂质。18GMP对制药用水制备装置的要求1、结构简单、可靠、拆装简便。采用标准化、通用化零部件。2、设备内外表面光滑平整、无死角，易清洗、灭菌。零件表面应做表面处理以耐腐蚀，防止生锈。3、采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料。设备应定期清洗，并对清洗效果验证。5、注射用水材料须是优质低碳不锈钢（如316L）或其他不产生
9、污染的材料。设备应定期清洗，并对清洗效果验证。6、纯化水储存24小时，储罐采用不锈钢或无毒，耐腐蚀，不渗出污染离子材料制作。通气口安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。内壁光滑，接管和焊缝无死角和沙眼。采用无滞水污染的传感器。储罐定期清洗、消毒灭菌，并对清洗、灭菌效果验证。19GMP对制药用水制备装置的要求7、制药用水的输送 1）采用易拆卸清洗、消毒的不锈钢泵输送。压送纯化水和注射用水的压缩空气和氮气须净化处理。 2）采用循环管路输送。管路设计简洁，避免盲管和死角。采用不锈钢管或经验证无毒、耐腐蚀、不渗出污染离子其他管材。阀门采用无死角的卫生级阀门，输送纯化水应标明流向。 3）输送管道、泵应定期清洗
10、、消毒灭菌，验证合格后方可投入使用。8、压力容器须符合钢制压力容器（GB150-80）及“压力容器安全技术监察规程”的有关规定。20纯水纯水/ /注射用水贮存及分配系统设计的注射用水贮存及分配系统设计的重要原则重要原则尽量使用新鲜制备的水尽量使用新鲜制备的水:贮罐与用水量相匹配流水不腐流水不腐：保持循环储储罐罐和运输管道无死角和盲管和运输管道无死角和盲管：无盲管无球阀无玻璃液位计管壁光滑-贮罐/管道宜用不锈钢材，最好用316L。一个输送泵进入储罐的空气经过过滤进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装0.2疏水性呼吸器设有消毒设有消毒/ /灭菌装置灭菌装置：贮罐/管道须有灭菌、消毒接口，若采用蒸汽灭菌
11、，应设置足够的疏水器212. 制 备 工 艺饮用水原水泵石英砂过滤器活性碳过滤器5um保安过滤一级RO二级RO高压泵中间水箱纯化水箱紫外杀菌除菌过滤使用点1使用点2使用点3絮凝剂阻诟剂22 预 处 理 制 备1) 原水符合饮用水标准。 2) 多介质过滤器及软水器能反冲、再生、排放。 3) 活性碳过滤器为有机物集中地，为防污染除要求能反冲外，还可用蒸汽消毒。 4) 紫外线用 316L 不锈钢材料，石英灯罩可拆卸。 5) 混合床能去除阴、阳离子，对去除热源无用。6) 预处理:混凝,沉淀和沉清,过滤,消毒和氧化,吸附等.23 反渗透（RO）1）亦称逆渗透。用足够压力使溶液中溶剂通过反渗透膜分离出来。
12、和自然渗透方向相反，故称反渗透。作用原理是扩散和筛分.2）根据各物料不同渗透压，就可使大于渗透压的反渗透法达到分离、提取、纯化和浓缩目的。 3）反渗透始于 60 年代,孔径很小，大都 10 10 10 （ 10埃 ），能去除滤液中的离子范围和分子量很小的有机物，如细菌、病毒、热源等。4）广泛用于海水或苦咸水淡化；电子、医药用纯水、蒸馏水、锅炉补给水、太空水的生产，及生物、医学工程；化工工艺的浓缩、分离、提纯及配水制备；酒类制造及降度用水；造纸、电镀、印染等行业用水及废水处理 。24消毒技术1）饮用水处理历史两项成果：过滤技术与加氯消毒（漂白粉即次氯酸钙）2）化学消毒：如氯，次氯酸钠，大蒜等。3
13、）物理消毒：紫外线消毒：紫外线光谱的能量为细菌重要组成部分核酸吸收，使核酸结构受到破坏。波长254nm紫外线杀伤力最强。波长185nm紫外线将水中微量有机物氧化分解。臭氧消毒：臭氧分解时释放出新生态氧O，具有极强氧化能力，对微生物如病毒，芽孢有很强杀伤力；臭氧渗入细胞壁破坏细菌有链状结构致细胞死亡。25 灭菌方法通常有下列灭菌方法1）热力消毒-巴氏消毒，800C保温循环，1小时以上 纯化水系统采用2）热力灭菌-1210C以上，30分钟以上， 注射用水贮存分配系统采用3）化学消毒，如双氧水，甲醛，次氯酸钠，多用于前处理阶段4） 臭氧消毒5）紫外线消毒 热力灭菌时，要求系统的各个角落均要达到蒸汽的
14、设定温度并保持一定时间，若疏水器造用不当，冷凝水不能排出，管网中出现多处冷点，该处不能有效灭菌，系统运转后，可能污染整个系统或使灭菌周期缩短。 活性炭可采用巴氏消毒26管道的清洗、钝化、消毒管道的清洗、钝化、消毒1)纯水预冲洗碱液清洗纯化水冲洗钝化8 硝酸溶液循环纯化水冲洗排放2)清洗对象:水垢,腐蚀产物,微生物粘泥.3)钝化:金属表面经化学清洗后通常没保护而处于活化状态,钝化剂在中和后金属表面形成薄薄钝化膜.此活动称之。循环预冲洗：贮罐中注入常温纯化水，循环15 min后边循环边排放。 碱洗：配制1 的NaOH （温度 70 ）溶液，循环不少于30min 后排放。 冲洗：将纯化水加入贮液罐，
15、启动水泵，打开排水阀排放，直到各出口点水的电阻率与贮罐中一致，排放至少 30mm 。 钝化：用纯化水及纯的硝酸配制 8 的酸液，在 49 52 温度下循环 60min 后排放。 初始清洗：用常温纯化水冲洗，时间不少于 5min 。 最后冲洗：再次冲洗，直到进、出口纯化水的电阻率一致。 纯蒸汽消毒：将纯蒸汽通入管道系统，每个使用点至少冲洗 15min 。 273.对于新安装的制水（纯化水）系统操作程序（1）设备安装的确认（2）系统性清洗（3）系统性管道纯化处理（4）制水 SOP08-006 （5）系统性反清洗 （6）系统性管道消毒 284. 操作注意事项操作注意事项（1）每班做好设备清洁卫生，挂
16、好已清洁状态标示卡（2）定期取样请验水质，发现异常应据情况采取相应处理措施（3）PH.氯离子随班检测，电导率超出范围时应立即查明原因及时纠正（4）按SOP要求正确操作和反清洗，每日一次，主要是RO的清洗先二级后一级。（5）发现过滤器前后比差超出范围0.1MPa，需要更换滤芯（6）如果发现细菌大于100个/ML，可用臭氧消毒，但必须将管道冲洗干净再制水，消毒前也需将管道内余水放净，保持畅通，才能消毒彻底。29操作注意事项操作注意事项（7）正确配置加药量（8）做好运行记录（9）发现设备异常应及时检修，平时做好维护，保养工作并做记录（10）RO膜短停机小于3天，应每天保持运行0.5小时，并保证组件中
17、充满水（11）RO膜停机大于3天，应用1%甲醛溶液充满膜组件，关闭所有阀门，每月检查一次 小于40夏天环境，要防霉变，大于5冬天加10-20%甘油防冻30操作注意事项操作注意事项（12）启动均应缓慢，关或开高压浓水阀门，严禁突然升或降压，以免损坏膜管（13）一般循环泵不能停止，若停止30天以上，在正式生产一周前开启水处理系统并做7天监控，进行风险评估，偏差处理。 315.5.异常情况处理异常情况处理 （1）电导率超标（要求小于50s/cm，二级小于5s/cm），处理方法有：适量加大二级氢氧化钠的用量（一般在20-30ML，40-50ML）但应注意加量也不能太大，否则适得其反，慢慢调节合适为止。
18、制水运行时间延长，最好连续运行检查电导率检测系统是否正常是否按正常顺序操作检查一，二级加药箱药液浓度配制及使用情况延长砂炭柱反清洗时间，尤其是RO膜的反清洗，一般使用纯化水反冲洗，此时可在清洗箱中加柠檬酸至PH3.0，按照先二级后一级顺序反洗，然后用纯化水反洗30-60分钟32 异常情况处理异常情况处理（2） 当微生物限度检查超标，可采用臭氧发生器对管道，储罐进行消毒，60到90分钟，用臭氧检查器检查出口臭氧含量大于5PPM。（3） 运行中，出水量小或流量计没有水，应首先检查一级或二 级 高压泵出水阀是否关闭（平时应在开启状态）。336、纯化水用水系统的日常维护部位维护项目维护周期1、原水箱罐
19、内清洗一次/季2、机械过滤器正洗 反洗P0.08MPa或每3天3、活性碳过滤器清洗 P0.08MPa 或每3天4、活性碳过滤器余氯 0.05 mg/L 5、活性炭消毒 更换消毒/3月 更换/半年 定期补充6、RO膜2柠檬酸清洗P0.4MPa 或每半年7、RO膜消毒剂浸泡 停产期8、纯化水罐、管道清洗 消毒 一次/每月9、紫外灯管 定时更换 进口7000h 国产2000h10、注射用水罐、管道 清洗 灭菌 一次/每周11、除菌过滤器在线消毒灭菌 更换 每月检测 每年更换12、呼吸器在线消毒灭菌 更换每两月检测 每年更换34纯化水用水系统的日常检查部位检查项目检查周期1、饮用水防疫站全检至少一次/
20、每年2、机械过滤器P SDI 一次/2h3、活性碳过滤器P 一次/2h4、活性碳过滤器余氯 一次/2h5、RO膜P 电导率 流量 一次/2h6、紫外灯管计时器时间 二次/每天7、纯化水电导率 酸碱度 氯化物 一次/2h8、纯化水 全检 每周9、注射用水 电导率 PH 氨 氯化物 一次/2h10、注射用水 全检 每周11、注射用水温度 储灌 回水温度 一次/2h35四、纯化水系统的验证1 、系统安装确认 1.1 文件准备-流程图、设计参数、调试记录、仪表鉴定记录、操作SOP 1.2 装置确认-对照图纸、规范检查装置及水电汽气、仪表等安装、连接情况 1.3 管道确认-焊接质量、清洗（纯化水、碱液、
21、冲洗）、钝化、消毒 1.4 仪器仪表确认-准确度、灵敏度 2、 系统运行确认 2.1 检查设备运行-按设备逐个检查 2.2 操作参数检测-按设计和操作手册检测 2.3 检查管路管件-管道、阀门、密封圈36纯化水用水系统的验证3.系统性能确认 正常运行后日常操作参数 对新装或改变后的纯化水系统这些检测应持续3周 储罐，出水口，进水口，每天取样整个水质检测分三个验证周期，每个周期7天，各使用点每个验证周期取水一次，共3次，符合药典标准要求，不合格应重新取样化验，同时查找原因，偏差分析，找出措施37纯化水用水系统的验证4、 系统验证 验证时间-一周（5天或7天）为一周期，连续3次 取样频率-储水罐、
22、总送回水口天天取，各使用点一 周期1次，连续3次 合格标准-按药典5 、系统监控 取样点水质不合格应重新取样验证 验证合格后，应持续监测1年。储罐、总管、使用点每周1次， 最远点每天1次 系统改建、长期停产后要重验证 考察在全年四季源水水质波动及全年操作条件下系统具有可靠性和一致性。38五五 纯化水系统的设备、设施维护和保养纯化水系统的设备、设施维护和保养 1.1.常规保养与维护常规保养与维护石英砂过滤器：每运行3天，清洗一次，出水浊度大于0.5NTV，用原水彻底反洗。 活性炭过滤器：每3天清洗一次，半年后更换或再生精密过滤器：每3个月检查一次，清洗时间视膜清洗时间而定，使用半年更换滤芯RO膜：当压力降至小于0.1MPa时要立即清洗高压泵应经常检修及时更换润滑油，包括检查：电导率，压力表终端过滤器：清洗时间随膜管清洗时间，累计运行半年更换滤芯。39纯化水系统的设备、设施维护和保养纯化水系统的设备、设施维护和保养2.2.反渗透装置的保养反渗透装置的保养a，短时间停机（不超过三天）每天低压冲洗一次，每次30分钟，并保证膜管内充满水b, 若长期停机（大于三天），应采取1%甲醛溶液充满RO膜件，关闭所有阀门，每月检查一次c, 当停机一周以上，则RO膜组件应以1%亚硝酸氢钠溶液进行浸泡，以防细菌在膜面繁殖40
